藥品生命周期管理

...wd......wd......wd...藥品生命周期6.1藥品生命周期的介紹6.1.1藥品生命周期的概念產(chǎn)品生命周期理論〔ProductLifeCycle，簡稱PLC〕是美國哈佛大學(xué)教授雷蒙德·弗農(nóng)(RaymondVernon)1966年在其《產(chǎn)品周期中的國際投資與國際貿(mào)易》一文中首次提出的。PLC是產(chǎn)品的市場壽命，即一種新產(chǎn)品從開場進(jìn)入市場到被市場淘汰的整個過程，經(jīng)歷一個開發(fā)、引進(jìn)、成長、成熟、衰退的階段。醫(yī)藥產(chǎn)品也不例外，所謂“藥品的生命周期〞從廣義上講是指從藥品的研發(fā)開場，到注冊評價、上市使用，再評價，直至由于市場等原因退市的整個過程，也是分為開發(fā)期、引進(jìn)期、成長期、成熟期和衰退期五個階段，而狹義上講就是該藥品在第一個劑型和適應(yīng)癥的開發(fā)、上市銷售之后，為了維持和增長該藥品的銷售額和利潤，以及防御該藥品的銷售額和利潤免受競爭藥品的沖擊所采取的所有措施。圖6-1描述了一個藥品通用的生命周期管理過程和各個階段的主要活動。圖6-1藥品通用生命周期管理過程6.1.2藥品生命周期的各個階段開發(fā)期：即新藥研發(fā)及核準(zhǔn)上市的整個過程。開發(fā)期始于概念驗(yàn)證試驗(yàn)并獲得阻性結(jié)果，概念驗(yàn)證試驗(yàn)是一種證明一個分子對于某種生物分子標(biāo)靶有活性，或者對某種疾病有效的試驗(yàn)。此期間藥品銷售額為零，醫(yī)藥企業(yè)投資不斷增加。圖6-2描述了一個通用的新藥開發(fā)過程：圖6-2新藥開發(fā)過程引進(jìn)期：指藥品引入市場，銷售緩慢成長的時期。在這一階段因?yàn)樗幤芬胧袌鏊Ц兜木揞~費(fèi)用，致使利潤幾乎不存在。成長期：指藥品轉(zhuǎn)入批量生產(chǎn)和擴(kuò)大市場銷售額的時期，產(chǎn)品被市場迅速承受和利潤大量增加的時期。成熟期：指藥品進(jìn)入大批量生產(chǎn)，市場已到達(dá)飽和，處于競爭最劇烈的時期。為了對抗競爭，維持藥品的地位，營銷費(fèi)用日益增加，利潤穩(wěn)定或下降。衰退期：指藥品已經(jīng)老化，銷售下降的趨勢增強(qiáng)和利潤不斷下降的時期，進(jìn)入到逐漸被市場淘汰的時期，直至藥品退市。6.2藥品生命周期管理的商業(yè)背景全球以研究開發(fā)為業(yè)務(wù)模式的制藥公司正日益受到前后夾擊，一方面是自身后續(xù)產(chǎn)品線的空虛，另一方面是政府藥品價格管控和仿制藥的凌厲攻勢。在這樣的商業(yè)環(huán)境中，制藥公司有巨大的動力采用各種策略提高藥品整個生命階段的價值總和，將有限的資源用在刀刃上，繼而使產(chǎn)品在其生命周期中銷售額和利潤到達(dá)最大化。因此，制藥公司需要關(guān)注藥品的生命周期管理。圖6-3描述了一個典型的藥品的生命周期曲線中各個階段的銷售和利潤變化圖。圖6-3藥品典型的生命周期各階段銷售和利潤曲線圖制藥公司面臨的商業(yè)挑戰(zhàn)如下：6.2.1制藥公司研發(fā)效率降低從90年代中期開場，美國FDA和其他衛(wèi)生管理當(dāng)局每年批準(zhǔn)的新分子實(shí)體數(shù)量一直在下降，2006到2010年這五年只有1996到2000年這五年數(shù)量的一半，并且有趨勢顯示不僅數(shù)量降低，而且很多上市的新藥的療效并不顯著優(yōu)于已經(jīng)上市的產(chǎn)品。6.2.2制藥公司研發(fā)本錢居高不下新藥研發(fā)的特點(diǎn)是費(fèi)用大，投入高，時間長，制藥公司需要?dú)v經(jīng)數(shù)年的研究開發(fā)，以及數(shù)億至十億人民幣的投入，創(chuàng)新藥物才困難地呱呱墜地。因此，制藥公司會研發(fā)一個已經(jīng)上市的新藥的新劑型或新適應(yīng)癥，以便重復(fù)利用之前的臨床研究結(jié)果，更好的被行政管理機(jī)構(gòu)，支付方，醫(yī)生和病人承受，從而減少研發(fā)費(fèi)用。圖6-4描述了國外制藥公司新藥研發(fā)的需要投入的時間和資金圖6-4制藥公司新藥研發(fā)的時間和資金表6-1描述早期國外制藥公司年度研發(fā)投入：表6-1早期國外制藥公司年度研發(fā)投入資料來源：資料來源：南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所,東方證券6.2.3更為嚴(yán)峻的產(chǎn)品定價，醫(yī)保和進(jìn)院環(huán)境盡管藥費(fèi)只占所有醫(yī)療保健支出的較小一局部，但由于目前大家對于藥品價格的過多關(guān)注和制藥行業(yè)不受歡送的現(xiàn)狀，以及公眾對藥品價格的不信任，迫使各國在消減不斷攀升的醫(yī)療費(fèi)用的工作中，藥費(fèi)成為主要控制目標(biāo)。在過去，一家公司只要能證明一個藥物安全，有效并且質(zhì)量可靠就能獲批上市銷售。而如今，只有一個藥物有充分的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究成果，好的療效，質(zhì)量安全可靠和本錢效益，才有可能獲得高出市場平均價格的溢價，進(jìn)入醫(yī)保目錄和醫(yī)院進(jìn)院。因此，制藥公司面臨限定銷售價格，醫(yī)保報銷比例限制，限定昂貴新藥的處方量，限制進(jìn)入政府，醫(yī)院或保險公司的處方目錄等更為嚴(yán)峻的市場環(huán)境。6.2.4越來越早出現(xiàn)的仿制藥藥品專利在制藥公司獲得后的20年后將過期，而目前的實(shí)際情況是藥品在生命周期中失去專利保護(hù)的節(jié)點(diǎn)越來越提前。產(chǎn)生的可能原因如下：強(qiáng)勁的仿制藥對手：如今的仿制藥公司都是規(guī)模巨大，盈利豐厚，在與品牌藥公司的專利訴訟中自信滿滿又經(jīng)歷豐富的公司，當(dāng)這些公司認(rèn)為一個品牌藥專利無效時，甚至敢于冒險去上市這一產(chǎn)品。例如Ranbaxy主張輝瑞“立普妥〞專利US5273995〔995專利，保護(hù)的是阿托伐他汀鈣片的對映異構(gòu)體〕是通過不公正行為獲得的，并將在2011年到期，而Ranbaxy在2002年8月就向FDA提交了以“立普妥〞為參照藥物的ANDA，并于2003年初正式對“立普妥〞發(fā)起專利挑戰(zhàn)。制藥行業(yè)監(jiān)管法規(guī)的變化：新法規(guī)的生效也加速了仿制藥的上市，如在美國1985年通過的Hatch-Waxman法案給予第一個簡單新藥申請的公司為期180天和品牌藥共享的市場獨(dú)占權(quán)。這一條款極大地鼓勵仿制藥公司挑戰(zhàn)品牌專利。同時該法案還給仿制藥公司創(chuàng)造了一個安全港，使仿制藥公司能在品牌藥專利失效前即進(jìn)展生物等效性研究，使仿制藥公司能恰好在專利失效的同一天上市仿制藥。品牌藥公司獲得衍生專利已變得越來越困難，如制劑、晶型、復(fù)方等外圍專利。6.2.5專利到期后銷售量更快速的流失由于仿制藥的價格只是品牌藥的一個零頭，并且仿制藥是降低醫(yī)藥費(fèi)用支出的有效方法，不同國家均會采用不同的方法鼓勵仿制藥替換品牌藥來降低醫(yī)療支出，以及越來越難獲得的衍生專利的環(huán)境，加速了品牌藥專利到期后銷量的流失。例如，諾華公司的抗真菌藥物蘭美抒于2007年7月專利到期，隨后即有14個仿制藥進(jìn)入市場，僅僅6個月后，蘭美抒在美國的銷售就下降了93%。因此，討論藥品的生命周期管理策略和方法之前，需要了解制藥公司面臨的上述商業(yè)挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)既能促使制藥公司更好的開展藥品生命周期管理工作，也有可能會阻礙藥品生命周期的實(shí)施。藥品生命周期策略和方法6.3.1制藥行業(yè)本身的五個特點(diǎn)影響著藥品生命周期的管理：藥品的制造過程容易被復(fù)制大多數(shù)藥物的生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)本錢低廉，進(jìn)入的門檻較低，而創(chuàng)新一個新藥消耗巨資，而仿制藥只需要做生物等效性，并不需要大量的資本投入，這即是仿制藥商賴以生存的根基。專利制度防止仿制藥進(jìn)入市場品牌藥公司可以獲得新分子實(shí)體的專利權(quán)，從而取得在一段時間內(nèi)該產(chǎn)品的市場獨(dú)占權(quán)，因此品牌藥公司才能制定產(chǎn)品溢價，以此彌補(bǔ)開發(fā)該產(chǎn)品的高昂本錢。消費(fèi)者并不直接決定購置的藥品消費(fèi)者消費(fèi)藥品并不一定由消費(fèi)者直接決定，而是由醫(yī)生，醫(yī)療保險機(jī)構(gòu)決定消費(fèi)者能夠使用的藥品。政府通過醫(yī)保目錄等限定藥品的價格并支持仿制藥。在品牌藥專利過期后，政府會制定多種鼓勵方案引導(dǎo)醫(yī)生處方仿制藥。制藥行業(yè)面臨的特殊環(huán)境因素對生命周期造成的影響，如各國仿制藥的審批流程，美國Hatch-Waxman法案，2010年美國的醫(yī)療改革，中國2016年試行的藥品上市許可持有人制度等。6.3.2生命周期管理的策略和方法6.3.2.1生命周期不同階段的管理策略開發(fā)階段生命周期管理策略活動通常由公司的研發(fā)部門主導(dǎo)，并且產(chǎn)品研發(fā)的策略和技巧構(gòu)成了生命周期管理活動的支柱，需要通過研發(fā)工程得以實(shí)現(xiàn)。所有研發(fā)階段生命周期管理策略都是為了在最根基的層面，即其臨床根本數(shù)據(jù)和資料上提升該品牌。開發(fā)階段生命周期管理主要有四大原則：能夠?qū)υ摦a(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)和資料做有意義的改良。能夠增加該品牌在真實(shí)世界中應(yīng)用的潛在病人基數(shù)。能夠使研發(fā)階段生命周期管理工程到達(dá)較高的投資回報率。能夠通過專利保護(hù)和行政手段以進(jìn)一步保護(hù)該品牌的市場獨(dú)占權(quán)。生命周期管理實(shí)施最重要的成功要素是研發(fā)策略的選擇以及實(shí)施的方法。研發(fā)策略對于新藥物分子的盈利周期長短起著決定性作用。同時，這也是風(fēng)險極大的策略選擇，因?yàn)橥顿Y的決定在研發(fā)最早期就需要作出，此時“失之毫厘〞，結(jié)果會“差之千里〞。因此決策者對于治療領(lǐng)域、市場監(jiān)管和競爭環(huán)境的動態(tài)變化要有準(zhǔn)確的把握。商業(yè)運(yùn)作包含引進(jìn)期、成長期、成熟期和衰退期幾個階段，其生命周期管理策略傳統(tǒng)上說都是被保存到產(chǎn)品生命晚期，接近專利到期日或在專利過期后使用。然而，由于產(chǎn)品差異化的要求變得更為緊迫，商業(yè)運(yùn)作生命周期的管理策略正在越來越多地運(yùn)用到產(chǎn)品生命的多個不同階段，概括如下：更快的市場導(dǎo)入；更陡的銷售增長曲線，以期在更短的時間到達(dá)銷售峰值；更高的銷售峰值；更長的市場獨(dú)占期；市場獨(dú)占期過后更緩慢的銷售滑坡；市場獨(dú)占期過后更高的市場份額。生產(chǎn)過程的生命周期管理同樣可以為制藥公司帶來巨大價值提供額外的專利保護(hù)：開發(fā)創(chuàng)新的生產(chǎn)過程以代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝，減少成品中的雜質(zhì)，能為品牌帶來有價值的次級專利保護(hù)，并提高競爭門檻。增加差異化：品牌藥公司可以通過提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，改良產(chǎn)品參數(shù)使仿制藥無法到達(dá)更為嚴(yán)苛的質(zhì)量要求或生物等效性的標(biāo)準(zhǔn)以到達(dá)延緩仿制藥公司進(jìn)入市場的目的。提高利潤率：通過引進(jìn)精益生產(chǎn)流程，降低公司生產(chǎn)本錢而增加利潤。充分的利潤能使公司在產(chǎn)品生命周期的后半程作價風(fēng)格整有更大的空間。除此之外，公司還可以將生產(chǎn)基地遷往低本錢地區(qū)，或者完全將生產(chǎn)過程外包，這樣能進(jìn)一步降低管理本錢并提高利潤。6.3.2.2生命周期不同目的的管理策略根據(jù)藥品整個生命周期的定位目的不同，可以將藥品生命周期管理按照它們的功能分為“擴(kuò)張性〞、“防御性〞和“準(zhǔn)備性〞這三類，每個類型均有其關(guān)注的重點(diǎn)。類型定義關(guān)注的重點(diǎn)擴(kuò)張性最大化產(chǎn)品整個生命周期中的價值1、進(jìn)入更多的新市場，到達(dá)：擴(kuò)大市場份額增加銷售額2、批準(zhǔn)更多的新適應(yīng)癥增加市場份額增加銷售額3、新劑型/復(fù)方制劑擴(kuò)大市場份額擴(kuò)張市場增加銷售額防御性最大化產(chǎn)品在銷售峰值或在專利過期后的產(chǎn)品價值在一個新適應(yīng)癥中第二個進(jìn)入或稍晚進(jìn)入市場維持市場份額增加和競爭對手相近的劑型新劑型和復(fù)方制劑在仿制藥上市后為了維持市場份額將現(xiàn)有病人轉(zhuǎn)換到新劑型中新的研究數(shù)據(jù)維持市場份額維持營銷投入份額準(zhǔn)備性擴(kuò)展上市的新產(chǎn)品線并維持市場份額新的研究數(shù)據(jù)維持營銷投入份額改變定價策略為應(yīng)對仿制藥上市，維持市場份額表6-2生命周期管理的目標(biāo)-擴(kuò)張，防御和準(zhǔn)備數(shù)據(jù)來源：Datamonitor6.3.2.3藥品生命周期管理策略的方法藥品有效的生命周期管理是需要通過不同職能部門的專業(yè)人員采用不同的方法〔工程〕高效的跨部門合作才能完成，下表列出了不同類型的生命周期管理策略的方法：生命周期管理策略的方法/類型工程法律和行政審批的方法專利行政市場獨(dú)占權(quán)訴訟和和解產(chǎn)品開發(fā)策略適應(yīng)癥的擴(kuò)展和順序劑量和給藥方案改變劑型和復(fù)方制劑給藥裝置新的給藥途徑生物標(biāo)記物和診斷工具提高仿制藥進(jìn)入的技術(shù)壁壘白皮書和公民請?jiān)笗乱淮男庐a(chǎn)品商業(yè)策略銷售區(qū)域擴(kuò)張和優(yōu)化非處方藥轉(zhuǎn)換開展提升品牌忠誠度和服務(wù)質(zhì)量工程定價策略仿制藥策略〔公司自營仿制藥、特許經(jīng)營仿制藥，或者經(jīng)授權(quán)認(rèn)可的仿制藥〕產(chǎn)品撤出市場表6-3生命周期管理策略的不同方法藥品生命周期管理的成功要素公司的職能部門均有豐富的專業(yè)經(jīng)歷，如專利律師，法規(guī)事務(wù)，產(chǎn)品研發(fā)，劑型設(shè)計(jì)科學(xué)家，營銷和銷售隊(duì)伍，生產(chǎn)部門等；強(qiáng)有力的管理層支持和明確無誤的權(quán)責(zé)分配，只有委派經(jīng)歷豐富、職位較高的專人負(fù)責(zé)藥品的生命周期管理，才能統(tǒng)籌各種資源，確保該工程的在公司活動中的地位，預(yù)算的劃撥，工程的按方案執(zhí)行等；提前預(yù)判，早做準(zhǔn)備，建議生命周期管理應(yīng)該在概念驗(yàn)證研究取得陽性結(jié)果，而該分子被納入產(chǎn)品線之后正式開場，而不應(yīng)該等到20后專利到期后才開場。關(guān)注生命周期總體價值較高的品牌，普遍適用的生命周期管理措施可以對所有品牌應(yīng)用，如專利和行政市場獨(dú)占權(quán)；而更為復(fù)雜更昂貴的措施則應(yīng)該應(yīng)用到一個涉及多個疾病共同通路的機(jī)理、具有多個適應(yīng)癥的產(chǎn)品；給與公司適當(dāng)?shù)馁Y源支持，并及時進(jìn)展評估和獎勵。藥品生命周期的工程和知識管理藥品生命周期管理是跨部門的、需要各部門密切配合才能成功的活動，這些部門包括研究與開發(fā)、政府事務(wù)、法務(wù)、市場部、競爭情報、專利、定價與醫(yī)保、業(yè)務(wù)開展和生產(chǎn)部門等。生命周期管理活動根本等于一個復(fù)雜的工程，內(nèi)部有多個相互關(guān)聯(lián)的子工程，如新劑型和新適應(yīng)癥的開發(fā)，設(shè)計(jì)專利策略，適應(yīng)癥順序等，因此生命周期管理活動的組織保障也類似于工程管理的組織保障。生命周期管理策略的價值通常在工程啟動很多年前方能顯現(xiàn)，而在這段時間內(nèi)，該品牌的管理很可能已經(jīng)轉(zhuǎn)手?jǐn)?shù)位工程經(jīng)理或品牌總監(jiān)，所以判斷生命周期管理是否成功的一個關(guān)鍵點(diǎn)就是組織集體記憶的有效性。因此藥品的生命周期管理需要特別關(guān)注工程管理和知識管理，必要時可以借助計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)展工程和知識管理。6.5.1藥品生命周期的工程管理工程管理的主要內(nèi)容是選擇不同工程的組合，決定這些工程的先后順序，每個工程所需的資源，以及在資源有限的情況下，不同工程的優(yōu)先順序。這是一個動態(tài)的過程，任何工程的價值與所需資源的改變都會對這一組合中的其它工程造成影響。為了更好的了解工程管理，需要對以下概念進(jìn)展了解：概念類型內(nèi)容工程的根本參數(shù)目標(biāo)，即工程要遞交的結(jié)果；時限，即工程要在什么時間遞交結(jié)果；資源，即在指定時間內(nèi)遞交指定結(jié)果所需要的人財(cái)物等各種資源；風(fēng)險，即在限定的預(yù)算和時間內(nèi)不能完成指定結(jié)果的可能性。資源調(diào)整的形式資源增加，為了減少風(fēng)險，提高工程目標(biāo)，或縮短時間，使產(chǎn)品更早進(jìn)入市場；資源保持不變；資源減少，因此必須承受更高的風(fēng)險，工程目標(biāo)的降低或承受工程會延期；資源凍結(jié)，在重新獲取資源后可以解除凍結(jié)，必須承受時間延遲或因?yàn)闀r間延遲而使工程的競爭力減弱；資源撤除，終止工程，出售該工程或?qū)で笮碌拈_發(fā)伙伴。評定工程的優(yōu)先度預(yù)期的銷售收入，可分為最優(yōu)，一般和差三種情況；資源需求，即在當(dāng)期預(yù)算期內(nèi)，所需要的人力和財(cái)力支持；時間，整個工程以及各個分階段里程碑；風(fēng)險，技術(shù)和商業(yè)成功的可能性和潛在的影響，風(fēng)險降低方案。表6-4藥品生命周期工程管理的概念類型最正確的工程組合采用凈現(xiàn)值〔NetPresentValue,NPV〕來進(jìn)展衡量。大型公司往往要考慮其戰(zhàn)略目標(biāo)，以決定最正確工程組合，包括在其核心治療領(lǐng)域有處于不同開發(fā)階段的工程；既有高風(fēng)險收益的工程，也有低風(fēng)險低收益的工程；既要有新分子實(shí)體開發(fā)工程，也要有晚期生命周期管理，推出新劑量劑型或開發(fā)新適應(yīng)癥的工程。6.5.2藥品生命周期工程的知識管理工程的一次性特點(diǎn)造成每個工程都有自己的獨(dú)特性和唯一性，由于工程的獨(dú)特性，工程的工作過程就是知識創(chuàng)造的過程，每個工程的獨(dú)特工作經(jīng)歷會給公司帶來豐富的經(jīng)歷積累。另一方面，作為某個行業(yè)的工程的整個操作過程還是有其固有特點(diǎn)和共性的，工程在執(zhí)行過程中如能得到公司豐富經(jīng)歷〔知識〕的支持，可以使工作開展起來順風(fēng)順?biāo)Ｋ哉f這兩個方面的工作是相輔相成的。在我國推行《中國工程管理知識體系》進(jìn)展工程知識管理，中國工程管理知識體系以工程生命周期為根本線索進(jìn)展展開，主要包含三個方面，分別如下：工程與工程管理，分為概念階段，規(guī)劃階段，實(shí)施階段和收尾階段四個階段。共性知識，主要是跨階段的知識。方法和工具。共分為88個知識模塊，如下表所示：工程管理知識體系內(nèi)容/知識模塊一項(xiàng)目與項(xiàng)目管理概念階段一般時機(jī)研究

特定工程時機(jī)研究方案籌劃初步可行性研究詳細(xì)可行性研究工程評估商業(yè)方案書的編寫規(guī)劃階段工程背景描述目標(biāo)確定范圍規(guī)劃范圍定義工作分解工作排序工作延續(xù)時間估計(jì)進(jìn)度安排資源方案費(fèi)用估計(jì)費(fèi)用預(yù)算質(zhì)量方案質(zhì)量保證實(shí)施階段采購規(guī)劃招標(biāo)采購的實(shí)施合同管理根基合同履行和收尾實(shí)施方案安排方案工程進(jìn)度報告進(jìn)度控制費(fèi)用控制質(zhì)量控制安全控制范圍變更管理生產(chǎn)要素管理現(xiàn)場管理與環(huán)境保護(hù)收尾階段范圍確認(rèn)質(zhì)量驗(yàn)收費(fèi)用決算與審計(jì)工程資料與驗(yàn)收工程交接與清算工程審計(jì)工程評價二共性知識工程管理組織形式工程辦公室工程經(jīng)理多工程管理目標(biāo)管理與業(yè)務(wù)過程績效評價與人員鼓勵企業(yè)工程管理企業(yè)工程管理組織設(shè)計(jì)組織規(guī)劃團(tuán)隊(duì)建設(shè)沖突管理溝通規(guī)劃信息發(fā)布風(fēng)險管理規(guī)劃風(fēng)險識別風(fēng)險評估風(fēng)險量化風(fēng)險應(yīng)對方案風(fēng)險控制信息管理工程監(jiān)理行政監(jiān)視新經(jīng)濟(jì)工程管理法律、法規(guī)三方法和工具要素分層法方案比擬法資金的時間價值評價指標(biāo)體系工程財(cái)務(wù)評價國民經(jīng)濟(jì)評價方法不確定性分析環(huán)境影響評價工程融資模擬技術(shù)里程碑方案工作分解構(gòu)造責(zé)任矩陣網(wǎng)絡(luò)方案技術(shù)甘特圖資源費(fèi)用曲線質(zhì)量技術(shù)文件并行工程質(zhì)量控制的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法表6-5中國工程管理知識體系資料來源：張卓編.工程管理.北京：科學(xué)出版社，2005〕工程實(shí)踐的經(jīng)歷和教訓(xùn)是組織難得的知識和經(jīng)歷，對其進(jìn)展有效的知識整理和顯化可以豐富組織知識，增強(qiáng)組織競爭力；同時在工程實(shí)踐中合理有效地應(yīng)用公司的優(yōu)勢技術(shù)和知識可以快速推開工程的進(jìn)展和合理節(jié)約地解決工程難題；所以藥品生命周期工作的開展有賴于有效的知識管理。藥品生命周期的案例-立普妥史上銷量最高的藥物-立普妥〔Lipitor〕他汀類藥物是目前最為廣泛使用的降脂藥物，其上市情況是1987年洛伐他汀在美國上市，1988年辛伐他汀在瑞典上市，1991年普伐他汀在美國上市，1994年氟伐他汀在英國上市，1997年阿托伐他汀〔商品名：立普妥，Lipitor，通用名：阿托伐他汀(Atorvastatin)鈣片〕在美國上市，而立普妥完成了由同靶點(diǎn)第五個上市到后來居上并成為歷史最暢銷藥物的飛躍，并在專利期內(nèi)取得1250億美元的銷售額，累計(jì)銷售額約1500億美元的驕人業(yè)績。那么立普妥是如何進(jìn)展生命周期管理，成為全球最成功的藥物的呢6.6.1立普妥的研發(fā)-史上最成功的me-best藥物立普妥取得如此驕人的商業(yè)利潤，華納-蘭伯特公司〔2000年2月，輝瑞公司以824億美元的價格購并Warner-Lambert公司〕的研發(fā)工作功不可沒，立普妥后來在全世界的臨床使用中，以其優(yōu)異的療效說明了一切，一個療效確切的好藥等于巨大的市場成功。首先來自于Warner-Lambert公司藥物設(shè)計(jì)者天才的設(shè)計(jì)思路，在洛伐他汀聯(lián)苯的根基上設(shè)計(jì)出了以吡咯環(huán)為中心，連接三個苯環(huán)的中心構(gòu)造，使其具有極強(qiáng)的脂溶性，因此進(jìn)入肝細(xì)胞的速率大大快于其他他汀類藥物。而且其代謝產(chǎn)物具有和母體相似甚至更強(qiáng)的活性，使得其半衰期長達(dá)20-30小時，打破了起效快作用時間短的一般藥物作用特點(diǎn)。其次開發(fā)消旋體還是單一異構(gòu)體決策正確以及成功的合成工藝開發(fā)。Sandoz公司在開發(fā)氟伐他汀時最終選擇了工藝較為容易本錢較低的消旋體，而這一次華納-蘭伯特公司在面對同樣選擇時卻做出了相反的、也是制勝的決定，他們的理由有，其一是天然來源的他汀是光學(xué)純的單一異構(gòu)體，如果用消旋體，患者機(jī)體則不得不處置50%無效的劣映體，F(xiàn)DA可能會拒絕批準(zhǔn)。其二是已有同類產(chǎn)品上市，只有活性更高的單一異構(gòu)體才有后發(fā)優(yōu)勢。最終經(jīng)過艱辛努力的嘗試，耗時2年，終于開發(fā)出一條成功的工藝路線。其三是科學(xué)家的堅(jiān)持以及公司管理層對科學(xué)家直覺判斷的尊重。歷時八年，阿托伐他汀從分子設(shè)計(jì)，工藝研發(fā)，體外藥理學(xué)研究，已證明其相對于其他他汀類產(chǎn)品有更好的體外活性和組織選擇性，在高膽固醇血癥兔模型中，阿伐他汀低、中、高三個劑量組都表現(xiàn)出非常好的降膽固醇活性，在高甘油三酯大鼠模型中，阿伐他汀表現(xiàn)出降脂作用，而同劑量的洛伐他汀無此作用。然而由于公司銷售額的下降，產(chǎn)品線青黃不接，急需有潛力的專利藥挽救困局?？紤]到阿伐他汀為同靶點(diǎn)第五個上市，很難意料其在人體實(shí)驗(yàn)中顯示優(yōu)于其他他汀的療效，出于臨床本錢及上市風(fēng)險的考慮，管理層將做出終止開發(fā)的決定。工程負(fù)責(zé)人Roth和Newton無法釋懷，懇請管理層給予阿伐他汀一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的時機(jī)。Newton在公司會議上大方陳詞，甚至以單膝下跪的方式請求。出于對科學(xué)家直覺判斷的尊重，華納-蘭伯特高層允許了阿伐他汀進(jìn)入臨床試驗(yàn)。防止了這個跨世紀(jì)產(chǎn)品死于搖籃。其四極富冒險精神卻堪稱完美的臨床設(shè)計(jì)。首個HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑美伐他汀研制之初因在一項(xiàng)為期2年的犬長期毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)了高劑量組的腸道淋巴瘤，使三共藥業(yè)停頓了美伐他汀的開發(fā)工作，而默沙東也因此一度停頓了洛伐他汀的工程。拜耳開發(fā)的西立伐他汀在1997年上市后由于臨床發(fā)現(xiàn)橫紋肌溶解癥而撤市。這引起了醫(yī)生對他汀類藥物安全性的擔(dān)憂。負(fù)責(zé)阿伐他汀臨床研究的Black基于一期臨床中表現(xiàn)的良好耐受性和安全性以及阿伐他汀10mg劑量即可顯現(xiàn)出其他他汀FDA推薦的最高劑量40mg相當(dāng)?shù)乃幮В珺lack大膽的提出了一項(xiàng)策略，即在二期和三期臨床中設(shè)計(jì)10mg的初始劑量，證明低劑量的有效性與其他他汀高劑量相當(dāng)或更好，設(shè)計(jì)80mg為最高劑量以顯示更佳效果。為進(jìn)入FDA快速審評通道，縮短審評時間，開展了阿伐他汀對罕見病純合子家族性高膽固醇血癥的治療，實(shí)驗(yàn)證明了其有效的抑制了膽固醇的合成，這也促成了FDA給予其快速審評資格。最后FDA批準(zhǔn)了阿伐他汀10mg,20mg,40mg,80mg四個劑量上市，給醫(yī)生和病人一種錯覺：既然FDA批準(zhǔn)了80mg，那么10mg的劑量應(yīng)該是相當(dāng)安全的了。6.6.2立普妥周密的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)與法律策略立普妥擁有消旋體、單一異構(gòu)體專利，后續(xù)還申請了制劑、晶型、復(fù)方等外圍專利，進(jìn)一步延長保護(hù)期。同時通過強(qiáng)大的律師團(tuán)隊(duì)對那些提出專利挑戰(zhàn)的公司予以回?fù)?，對峙，周旋，盡量拖延仿制藥的上市。而立普妥的專利布局也成為業(yè)內(nèi)的典范：立普妥取得如此驕人的商業(yè)利潤除了藥物本身的藥效及安全性外，原研企業(yè)Warner-Lambert公司和輝瑞公司的專利布局和專利防御也功不可沒。阿托伐他汀的根基專利：US4681893A被其他專利引用172次，US5273995A被其他專利引用187次。從Warner-Lambert公司早期的專利申請來看，其從中間體、產(chǎn)品、組合物、制備方法、晶體等不同角度申請了一系列專利，在其他公司尚未反響過來時就已經(jīng)布下了一張既有深度又有廣度的專利網(wǎng)。在立普妥上市之前(1997年)，Warner-Lambert公司已經(jīng)完成了中間體及其制備方法(US4681893A、US5298627A)、產(chǎn)品(US5273995A)、四種晶體(WO9703958A1、WO9703959A1)、非晶型產(chǎn)品(WO9703960A1)、局部組合物(WO9416693A1、WO9716184A1)的專利申請。收購Warner-Lambert公司前，輝瑞公司其實(shí)也已經(jīng)對阿托伐他汀進(jìn)展了深入的跟蹤研發(fā)，并申請了數(shù)項(xiàng)與阿托伐他汀相關(guān)專利。截至2000年，輝瑞公司跟蹤研發(fā)的與阿托伐他汀直接相關(guān)的專利申請已到達(dá)7項(xiàng)，其中，就有后來2004年成功上市的產(chǎn)品CADUET〔氨氯地平與阿托伐他汀組合物〕?？梢姡谑召廤arner-Lambert公司之前，輝瑞公司不僅看好阿托伐他汀產(chǎn)品的市場前景，自身也已經(jīng)對其進(jìn)展了深入的研發(fā)，并將已有成果申請了專利。輝瑞公司收購Warner-Lambert公司后，以Warner-Lambert公司為申請人的后續(xù)相關(guān)專利申請至2006年已到達(dá)16項(xiàng)，且后續(xù)的申請覆蓋了更多的國家和地區(qū)，例如，進(jìn)入中國的專利申請比例大大增加了，而以輝瑞公司為申請人的后續(xù)相關(guān)專利申請則到達(dá)18項(xiàng)。原研藥企在產(chǎn)業(yè)鏈條中的各個角度均布置了障礙專利，使得其他公司難以突破阿托伐他汀相關(guān)專利布局的天羅地網(wǎng)。按照組合物、制備方法、晶型和劑型分類可以看出，輝瑞公司和Warner-Lambert公司在每個類別上均有專利申請。外圍專利向來是仿制藥企最為關(guān)注的方向，這給后來的仿制藥企造成了較大的障礙。6.6.3立普妥的市場銷售情況輝瑞強(qiáng)大的市場推廣與運(yùn)作能力是立普妥成功的關(guān)鍵。輝瑞在收購了華納-蘭伯特，擁有阿伐他汀的完全開發(fā)權(quán)后，在