攝食中樞的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制

攝食中樞的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制

20世紀(jì)60年代以來，由于神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)藥理學(xué)的發(fā)展，人們開始研究喂食的化學(xué)控制的原理，提出食物間化學(xué)控制的理論。本文在以往綜述的基礎(chǔ)上,對(duì)這方面的工作做一回顧。一、攝食中樞vmh十九世紀(jì)末期,Mohr最早報(bào)告,腦底部某些區(qū)域的損害,可引起過食和肥胖。幾年以后,Erdhein報(bào)告,下丘腦損害但不伴隨垂體機(jī)能不全,也可引起肥胖癥。1927年,Smith等將鉻酸注射到動(dòng)物的下丘腦而不損傷垂體,也引起肥胖。Keller用外科手術(shù)的方法毀損狗的下丘腦,動(dòng)物攝食增加,繼而發(fā)生肥胖。至此,對(duì)下丘腦在攝食控制中的作用,有了較明確的認(rèn)識(shí)。由于Horsley-clarke立體定位儀的出現(xiàn),使學(xué)者們有可能選擇性地毀損和刺激腦內(nèi)深部的一些細(xì)小結(jié)構(gòu),這種技術(shù)很快就被運(yùn)用到攝食中樞的定位研究。Hetherington和Ranson報(bào)告,毀損下丘腦腹內(nèi)側(cè)核(VMH),大鼠攝食量大增,不知飽足。Anand和Brobeck觀察到,毀損大鼠下丘腦外側(cè)區(qū)(LHA),動(dòng)物拒飲拒食。此時(shí),提出下丘腦攝食中樞的概念。如果將電極埋藏在下丘腦VMH時(shí),動(dòng)物在缺食狀態(tài)下傾向于較多地發(fā)生自我刺激行為。埋藏電極刺激LHA可引起飽足的動(dòng)物進(jìn)一步攝食。因此,人們稱VMH為“飽中樞”(satietycenter);稱LHA為“攝食中樞”(feedingcenter)。Ahlskog用6-羥多巴胺(6-OHDA)特異性地毀損從低位腦干、向上投射到下丘腦和邊緣前腦的去甲腎上腺素能腹束(VNAB),發(fā)現(xiàn)鼠過食而肥胖。但是進(jìn)一步的研究指出,毀損VNAB動(dòng)物出現(xiàn)的過食不同于毀損VMH性過食。垂體切除可阻止毀VNAB引起的肥胖;但不能阻止VMH毀損性肥胖。Grossman等用海人酸(kainicacid)注射到鼠的LHA,選擇性地毀損LHA中的神經(jīng)細(xì)胞,但不損害LHA中的路過纖維,結(jié)果動(dòng)物出現(xiàn)不飲不食,而運(yùn)動(dòng)和覺醒行為不受影響。因此,目前多數(shù)人仍認(rèn)為,下丘腦VMH和LHA是調(diào)節(jié)攝食的基本中樞。Mayer等用金硫葡萄糖(GTG)注入小白鼠體內(nèi),可使鼠逐漸發(fā)生多食而肥胖;而同樣毒性的非葡萄糖金硫化合物如金硫半乳糖及金硫蘋果酸卻無此作用。用放射自顯影術(shù)檢查證實(shí),GTG在腦內(nèi)的主要作用部位是VMH。電生理的工作表明,下丘腦VMH和LHA中都含有葡萄糖敏感神經(jīng)元,其數(shù)量各占VMH和LHA中記錄細(xì)胞的30%。用微電泳的方法將葡萄糖導(dǎo)入VMH和LHA,前者細(xì)胞放電增加,后者細(xì)胞放電減少。電泳胰島素和脫氧葡萄糖2-DG,則LHA葡萄糖敏感神經(jīng)元興奮,VMH葡萄糖敏感神經(jīng)元抑制。以上所引的資料表明,VMH和LHA都具有識(shí)別葡萄糖的神經(jīng)元或稱葡萄糖感受器(glucoreceptor)。因此設(shè)想,將葡萄糖直接注射到下丘腦攝食中樞,理論上應(yīng)能改變動(dòng)物的攝食活動(dòng),但實(shí)驗(yàn)結(jié)果不支持這一假設(shè)。例如,通過埋藏導(dǎo)管將葡萄糖直接注入下丘腦VMH,不能中斷鼠、猴攝食。將2-DG晶粒直接放置于鼠的攝食中樞(LHA),該鼠進(jìn)食量增加;而同一部位放置葡萄糖晶粒不能抑制其吃食。1978年Oomura為VMH存在著葡萄糖感受器又提供了新的證據(jù)。他將用VMH粗提物注入兔體內(nèi)所獲得的抗-VMH抗體電泳入VMH,使其特異性地與VMH神經(jīng)元上的葡萄糖受體相結(jié)合,發(fā)現(xiàn)原先對(duì)葡萄糖發(fā)生反應(yīng)的細(xì)胞在一陣損傷性放電以后,電位突然消失,其作用是不可逆的。二、藥代動(dòng)力學(xué)研究和模型探索1967年,Davis把飽鼠的血輸給餓鼠,觀察到餓鼠攝食量顯著減少。這一事實(shí),引起神經(jīng)生理學(xué)家們極大的興趣,便設(shè)想在飽餓動(dòng)物之間進(jìn)行腦室和腦組織灌流,以尋找中樞內(nèi)是否有飽餓因子。Myers等在餓猴的第三腦室抽取腦室液或在LHA進(jìn)行推挽灌流,將流出液注入飽猴的LHA,引起后者出現(xiàn)攝食反應(yīng),潛伏期約5～30min,灌流開始后的60min內(nèi)平均進(jìn)食量達(dá)27g。相反,從飽猴VMH灌流出的液體注入饑餓猴的VMH,則可抑制后者的攝食活動(dòng)。Beleslin等在清醒飽貓和飽猴下丘腦推挽灌流,發(fā)現(xiàn)流出液中另一種未知物質(zhì),能使鼠胃肌收縮,其效應(yīng)類似5-羥色胺(5-HT),但不能被5-HT受體阻斷劑methysergide阻斷。他們猜測(cè)這種未知物質(zhì)可能是前列腺素(PGE)。前列腺素注入下丘腦可抑制鼠攝食和飲水。Hervey用連體動(dòng)物(paradioticanimals)進(jìn)行實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)毀損連體鼠其中一只鼠的VMH,結(jié)果該鼠多食而肥胖;但另一鼠則攝食量減少,體重減輕。這提示,VMH毀損后,動(dòng)物仍能產(chǎn)生飽因子,經(jīng)血流影響VMH完整的鼠,使后者食欲下降,但前者本身對(duì)飽因子無反應(yīng)。無機(jī)離子濃度也可能參與飽餓調(diào)節(jié)。早在1911年,Freund就報(bào)告,血液中鈣離子濃度的變化可以引起體溫的變化。1934年,Kym觀察到,下丘腦注射鈣離子可以阻止靜脈注射麥角新堿(ergotoxin)引起的發(fā)熱反應(yīng)。環(huán)境溫度可以影響人和動(dòng)物的攝食,也是人們?cè)缫阎赖氖聦?shí)。因此,有人用高濃度的鈣離子或鈉離子溶液在清醒貓、鼠下丘腦進(jìn)行推挽灌流,發(fā)現(xiàn)在一段較長(zhǎng)的潛伏期后,動(dòng)物進(jìn)食量大增,而換用鉀或鎂離子溶液灌流同一部位則無效。將含高濃度鈣的人工腦脊液注入飽鼠的腦室,該鼠進(jìn)一步攝食,而且這種效應(yīng)不被腎上腺素α或β受體阻斷劑酚妥拉明和心得安所阻斷。表明鈣離子引起動(dòng)物攝食增加,并不是通過促進(jìn)單胺能神經(jīng)元軸突末梢釋放遞質(zhì)NE引起的;但是饑餓動(dòng)物下丘腦中是否鈣離子濃度增高,尚未見報(bào)道。三、對(duì)大鼠攝食的影響Grossman報(bào)告,將1～5μgNE晶粒通過導(dǎo)管置于大鼠的LHA,經(jīng)5～10min,動(dòng)物開始攝食,作用持續(xù)20～40min。給藥后1h內(nèi)大鼠平均吃4.3g食物。LHA放置士的寧、氯化鈉、血管舒張或收縮藥以及改變局部pH,對(duì)攝食活動(dòng)均無明顯影響。他還進(jìn)一步觀察到,將NE放置到LHA前1h,靜脈注射腎上腺素能阻斷劑ethoxybutmoxane(5mg/kg)可以完全阻斷NE引起的吃食效應(yīng)。Myers等也觀察到,去甲腎上腺素注射入飽猴L(fēng)HA,進(jìn)一步攝食和飲水,攝食量增加的程度與藥物的劑量有關(guān)。內(nèi)源性遞質(zhì)NE是否具有外源性NE的作用?藥理實(shí)驗(yàn)證明,LHA放置去甲丙咪嗪,阻止突觸小泡對(duì)NE的重?cái)z取,飽鼠進(jìn)一步攝食。室旁核(PVN)注射強(qiáng)內(nèi)心百樂明(tranylcypromine),促進(jìn)突觸小泡釋放內(nèi)源性NE,也可使鼠攝食增加;而注射NE合成抑制劑α-MT(α-甲基酪氨酸)等藥物則可消除強(qiáng)內(nèi)心百樂明引起的吃食效應(yīng)。下丘腦推挽灌流實(shí)驗(yàn)也證明,鼠進(jìn)食時(shí)VMH流出液中同位素標(biāo)記的3H-NE含量增高。Myers等還進(jìn)一步觀察到,當(dāng)葡萄糖或流質(zhì)飲食直接注入鼠十二指腸時(shí),下丘腦LHA和VMH流出液中去甲腎上腺素釋放量具有相反的關(guān)系,即當(dāng)LHA流出液中NE的含量增高時(shí),VMH流出液中NE含量降低。Booth普查間腦內(nèi)去甲腎上腺素敏感的部位,發(fā)現(xiàn)能引起鼠攝食增加的最敏感部位不在LHA。Davis等重復(fù)了Booth的實(shí)驗(yàn),指出這個(gè)最敏感的部位是下丘腦前外側(cè)區(qū)(antrolateralhypothalamus)。另一些學(xué)者還觀察到,下丘腦穹窿區(qū)注射NE,能抑制動(dòng)物攝食。Leibowitz在500多只鼠的35個(gè)不同部位注射去甲腎上腺素,結(jié)果表明下丘腦以外的腦區(qū)對(duì)NE幾乎不起反應(yīng),內(nèi)側(cè)下丘腦區(qū)特別是室旁核對(duì)NE反應(yīng)最敏感,引起最大的攝食反應(yīng);而NE注入下丘腦穹窿周圍外側(cè)(lateralperifornicalhypothalamus)則抑制饑餓鼠攝食。去甲腎上腺素注入室旁核產(chǎn)生進(jìn)食反應(yīng)的潛伏期是0.5～2min,(而注射到室旁核以外的結(jié)構(gòu)則潛伏期長(zhǎng)達(dá)5～10min),閾值劑量為1～4.2ng。室旁核是去甲腎上腺素增強(qiáng)攝食反應(yīng)的最敏感部位這一事實(shí),與組織化學(xué)和生化分析的結(jié)果一致。下丘腦特別是室旁核分布有豐富的兒茶酚酸神經(jīng)末梢。測(cè)定下丘腦推挽灌流液中14C標(biāo)記的內(nèi)源性去甲腎上腺素含量,發(fā)現(xiàn)鼠吃食時(shí)室旁核14C-NE含量顯著增高,而下丘腦前區(qū)及腹外側(cè)區(qū)的NE含量變化不大。目前多數(shù)作者同意,去甲腎上腺素增加動(dòng)物吃食,是通過α受體起作用。例如去甲腎上腺素與β受體結(jié)合,則動(dòng)物攝食減少。腎上腺素α受體與“饑餓覺”有關(guān),β受體與“飽覺”有關(guān)。下丘腦內(nèi)注射去甲腎上腺素引起飽鼠攝食的效應(yīng)可被α受體阻斷劑酚妥拉明(phentolamine)阻斷而不能被β受體阻斷劑心得安(propranolol)阻斷。中樞α受體激動(dòng)劑氯壓定(clonidine)置于LHA可引起鼠攝食增多。腦室注射β受體阻斷劑心得安,貓攝食量增加,胃電出現(xiàn)特征性的饑餓波。穹窿附近注入β受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素,動(dòng)物吃食減少,若同時(shí)應(yīng)用β受體激動(dòng)劑和α受體阻斷劑,則對(duì)攝食抑制的作用更顯著。藥理實(shí)驗(yàn)的結(jié)果指出,室旁核以α受體分布較集中,穹窿區(qū)主要分布β受體。Leibowitz和Brown運(yùn)用組織化學(xué)、藥理和行為觀察相結(jié)合的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明腦內(nèi)特別是室旁核合成兒茶酚胺,使動(dòng)物發(fā)生攝食行為,起源于腦橋A5,6和延腦A1細(xì)胞群的被蓋中央背束(dorsalcentraltegmentaltract,DCTT)是這種功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ);而起源于腦橋A5延髓A1和中腦A8,9細(xì)胞群,軸突分布于下丘腦穹窿周圍的腹側(cè)被蓋中央束(ventralcentraltegmentaltract,VCTT)與攝食抑制有關(guān)。四、-氨基丁酸受體阻斷劑對(duì)大鼠攝食的影響(一)多巴胺(DA)大鼠LHA放置DA可以引起吃食。Ungerstedt發(fā)現(xiàn),將6-OHDA注入雙側(cè)LHA;或?qū)⒆⑸洳课恢饾u下移到黑質(zhì),都可引起大鼠不飲不食。但如果將6-OHDA注入黑質(zhì)以下的區(qū)域,則動(dòng)物不出現(xiàn)拒食現(xiàn)象。這一結(jié)果說明,黑質(zhì)紋狀體束內(nèi)的多巴胺纖維與動(dòng)物的攝食有關(guān)。為了進(jìn)一步證實(shí)DA耗竭對(duì)攝食的影響,有人用6-OHDA毀損黑質(zhì)紋狀體束之前,預(yù)先給鼠注射desmethylimipramine以阻斷NE神經(jīng)末梢攝取6-OHDA,又用pargylin加強(qiáng)6-OHDA耗竭DA神經(jīng)元,結(jié)果發(fā)現(xiàn)紋狀體DA的含量顯著下降,鼠拒食。另一個(gè)證據(jù)是注射6-OHDA毀損DA上行通路,動(dòng)物拒食的現(xiàn)象可被注射DA受體激動(dòng)劑阿撲嗎啡(apomorphine)翻轉(zhuǎn);而阿撲嗎啡不能翻轉(zhuǎn)電毀LHA的鼠出現(xiàn)的拒食。以上的工作表明,DA的作用主要是促進(jìn)動(dòng)物攝食;但另一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果與此不一致。例如,通過慢性埋藏導(dǎo)管將DA注入LHA或下丘腦穹窿周圍,都可使鼠攝食減少。將DA電泳入LHA,可抑制LHA中葡萄糖敏感神經(jīng)元放電。(二)5-羥色胺(5-HT)Kruk報(bào)告,腦室注射5-HT100μg,顯著抑制饑餓鼠攝食。這種效應(yīng)可被5-HT受體阻斷劑cyproheptadine阻斷,不能被DA受體阻斷劑pimozide阻斷。注射5-HT于室旁核,鼠攝食減少;注射5-HT到下丘腦穹窿周圍,饑餓鼠攝食增加?？梢?5-HT在不同部位,效應(yīng)不同。Karen等報(bào)告,電毀損鼠中縫核,多數(shù)鼠表現(xiàn)攝食飲水減少;少數(shù)鼠出現(xiàn)攝食、飲水增加。毀損鼠中縫背核和中縫中央核,前腦5-HT含量下降70%,在VMH毀損后不再出現(xiàn)過食肥胖。從這些結(jié)果看來,由中縫核發(fā)出的5-HT通路似乎是促進(jìn)動(dòng)物攝食。(三)乙酰膽堿(ACh)腦內(nèi)注射ACh,主要引起動(dòng)物飲水。Grossman報(bào)道,大鼠LHA放置碳酰膽堿(CARB),鼠大量飲水,而不發(fā)生攝食。另一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,ACh也可使動(dòng)物攝食增加。例如Smith等置CARB于LHA后,發(fā)現(xiàn)鼠進(jìn)食增加。注射CARB到鼠、貓、羊和兔的乳頭體、視前區(qū)、隔和海馬等結(jié)構(gòu),都可引起攝食活動(dòng);并且發(fā)現(xiàn),向同一瘺管內(nèi)放置CARB的次數(shù)愈多,攝食的反應(yīng)愈明顯。向膈區(qū)內(nèi)注射阿托品則抑制攝食。這些結(jié)果表明,ACh可以通過邊緣系統(tǒng)的許多結(jié)構(gòu),促進(jìn)動(dòng)物攝食。(四)γ-氨基丁酸(GABA)Grandison等報(bào)告,注射GABA激動(dòng)劑氨甲基羥異唑(muscimol)于飽鼠VMH,可引起進(jìn)一步攝食。這一效應(yīng)可被GABA受體阻斷劑(bicuculine)阻斷而不能被α-腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明阻斷。Kelly等將GABA直接注入下丘腦VMH,鼠攝食增加,γ-氨基丁酸受體阻斷劑印防己毒素(picrotoxin)可阻斷這一效應(yīng)。在清醒鼠下丘腦推挽灌流,發(fā)現(xiàn)餓鼠攝食時(shí)流出液中3H-GABA和14C-谷氨酸含量增高。(五)組織胺(HA)貓腦室注射HA,攝食減少。鼠LHA注射組織胺,攝食量增加。(六)肽類神經(jīng)調(diào)質(zhì)(peptideneuromodulators)Margules等報(bào)告,遺傳性肥胖鼠垂體內(nèi)β-內(nèi)啡肽含量增高。腦室注射嗎啡受體阻斷劑納洛酮后,大鼠攝食減少。將嗎啡從埋藏套管注入大鼠VMH或室旁核,動(dòng)物攝食增加。嗎啡引起動(dòng)物吃食增加的效應(yīng),可被納洛酮阻斷,提示這兩個(gè)核團(tuán)中的阿片受體均參與攝食的神經(jīng)控制。Straus等測(cè)定了純種遺傳性肥胖小鼠、同種非肥胖小鼠以及另一品系的正常小鼠腦提取物中膽囊收縮素(CCK)的免疫活性,發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠腦提取物中CCK平均含量?jī)H為同種非肥胖小鼠的1/3,為另一品系正常小鼠的1/4。以后,他又發(fā)現(xiàn),在禁食2～5天后,小鼠腦提取物中CCK含量約減少一半。早在十多年以前,就有人發(fā)現(xiàn)靜脈或皮下注射“腸抑胃素”(enterogastrone,現(xiàn)知富有CCK)可使動(dòng)物攝食減少。以后又有人以純CCK或CCK-8作靜脈或腹腔注射也可引起動(dòng)物呈飽足樣狀態(tài)。Stern等在大鼠VMH注射西洛林(caerulein,10肽,結(jié)構(gòu)似CCK,天然存在于鼠腸中)0.05μg/kg即可抑制動(dòng)物攝食,注射至LHA則無效;3H標(biāo)記的西洛林只和VMH結(jié)合,不和LHA結(jié)合。有人報(bào)告,