-16-2 腎上腺皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物AdrenocorticalHormones

AdrenocorticalHormones腎上腺皮質(zhì)：球狀帶：鹽皮質(zhì)激素

(Mineralocorticoids,MC)

束狀帶：糖皮質(zhì)激素

(Glucocorticoids,GC)

網(wǎng)狀帶：性激素(sexhormones)BasalsecretionsGroupHormoneDailysecretionsGlucocorticoidsCortisolCorticosterone5–30mg2–5mgMineralocorticoidsAldosterone

11-deoxycorticosterone5–150μgTraceSexHormonesAndrogenProgestogenOestrogenDHEAProgesteroneOestradiol15–30mg0.4–0.8mgTrace腎上腺髓質(zhì)——腎上腺素adrenaline皮質(zhì)球狀帶——鹽皮質(zhì)激素mineralocorticoids束狀帶——糖皮質(zhì)激素glucocorticoids網(wǎng)狀帶——性激素sexhormones腎上腺皮質(zhì)激素類藥物SteroidHormonesO123456A7891019B11121314C15161718DC

CHOH=

O2021OH=OAdrenocorticalHormonesC1-2為雙鍵以及C6引入-CH3那么抗炎作用增強(qiáng),水鹽代謝作用減；C9引入-F，C16引入-CH3或-OH那么抗炎作用更強(qiáng),水鹽代謝作用更弱。經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造，合成的糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：AdrenocorticalHormonesAdrenocorticalHormones腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)

MetaboliceffectsInstress,pituitary-adrenalcortexsystemandsympatho-adreno-medullarysystemareactivatedStressandTheAdrenalGlands糖皮質(zhì)激素類藥物

Glucocorticoids,GC體內(nèi)過程吸收脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化學(xué)結(jié)構(gòu)微小變化，顯著影響吸收率；氫化可的松：p.o.1～2h頂峰，維持8～12h,可從皮膚、眼、肺等局部吸收→全身作用；分布蛋白結(jié)合率90%〔80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白CBG〕，肝病時(shí)CBG↓，作用↑；腎病時(shí)，蛋白排出↑，CBG↓，游離型↑，作用↑〔人工合成品結(jié)合率降低，作用↑↑〕。消除主要肝臟轉(zhuǎn)化藥理作用及機(jī)理

1.抗炎作用

超生理劑量,強(qiáng)大。早期：改善紅、腫、熱、痛病癥；后期：抑制毛細(xì)血管、成纖維細(xì)胞增生→防止粘連、疤痕?！?〕抑制致炎物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放：PG；白三烯〔LTs〕；組胺；緩激肽；5-HT。抑制粘附分子及趨化因子的表達(dá)?！?〕調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生：細(xì)胞因子決定炎癥性質(zhì)、持續(xù)時(shí)間。抑制致炎細(xì)胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干擾素誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子：誘導(dǎo)IL-10，IL-1ra的生成?！?〕抑制一氧化氮合酶(NOS)活性→NO↓，滲出、水腫、損傷減輕。致炎因子細(xì)胞膜磷脂AA環(huán)氧酶脂氧化酶PGHPETEPGsLTsPLA2脂皮素(LipocortinLC)脂調(diào)素Lipomodulin〔中性粒細(xì)胞〕巨皮素macrocortin〔巨噬細(xì)胞〕腎皮素renocortin〔腎臟細(xì)胞〕aspirin糖皮質(zhì)激素類藥物〔-〕[作用機(jī)制]GCS與靶組織細(xì)胞內(nèi)特異性受體結(jié)合，進(jìn)而與核內(nèi)GRE或nGRE相互作用，使基因轉(zhuǎn)錄增加或減少〔阻遏〕，改變靶組織蛋白質(zhì)合成水平，從而產(chǎn)生抗炎、抗免疫等效應(yīng)?；蛐?yīng)GlucocorticoidsRegulateTranscriptionGR,glucocorticoidreceptor;HSP,heatshockprotein;IP,immunophilin;GRE,glucocorticoidreceptorSteroidhormonesynthesis/storage/half-lifeMechanismofcellularactivation?2、免疫抑制及抗過敏作用

①抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理；②抑制淋巴細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，加速淋巴細(xì)胞的破壞和解體→血中淋巴細(xì)胞減少；③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡；④干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤干擾補(bǔ)體參與的免疫反響。治療量—抑制細(xì)胞免疫；大劑量—抑制體液免疫。GlucocorticoidsArePowerfulImmuno-suppressantsTheMightyCorticosteroidsInflammation(redness,edema,warmth,pain,tissuedestruction)InflammatorymediatorsLeukocyte&endothelialcellactivationTissueinjuryAdaptiveimmunesystemInnateimmunesystemPerceivedthreatInfectionCorticosteroidsCorticosteroidsCorticosteroidsCorticosteroids改善微循環(huán)，加強(qiáng)心肌收縮力抑制某些炎性因子的產(chǎn)生提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力穩(wěn)定溶酶體酶，減少M(fèi)DF形成3.抗休克休克BP

內(nèi)臟血管代償性收縮內(nèi)臟血管灌注降低酸中毒低氧缺血溶酶體破裂蛋白水解酶組織蛋白酶D血漿蛋白〔激肽原〕心肌抑制因子〔MDF〕心肌抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)抑制內(nèi)臟血管持續(xù)收縮心輸出量降低休克時(shí)MDF形成及糖皮質(zhì)激素抗休克機(jī)制糖皮質(zhì)激素類藥物

在生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響正常物質(zhì)代謝過程，是維持其自身穩(wěn)定的重要物質(zhì)；

4.對(duì)物質(zhì)代謝的影響糖代謝：常量：對(duì)抗胰島素，使血糖升高，維持血糖的正常水平和肝臟與肌肉的糖原含量。過量：糖皮質(zhì)激素可引起血糖明顯升高，有加重或誘發(fā)糖尿病的傾向。蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，使氨基酸在肝中轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃患铀偌∪?、皮膚、骨、淋巴腺、胸腺等肝外組織的蛋白質(zhì)分解，抑制其合成。過量的糖皮質(zhì)激素可使兒童生長(zhǎng)減慢，肌肉萎縮無力、皮膚變薄，骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮與傷口愈合不良等。脂肪代謝：

糖皮質(zhì)激素能加速脂肪組織中脂肪的分解，抑制其合成。分泌過多時(shí)，可使四肢皮下脂肪減少，還使脂肪重新分布在面、頸、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。對(duì)水鹽代謝的影響：對(duì)水的排除有影響，缺乏時(shí)會(huì)出現(xiàn)排水困難。減少鈣的吸收，加速鈣的排泄。5.其它作用允許作用退熱作用對(duì)血液成分的影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)

對(duì)骨骼影響對(duì)胃腸道影響感染原或細(xì)菌的內(nèi)毒素

刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原進(jìn)入中樞影響體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱退熱作用

糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素對(duì)血液成分的影響:刺激骨髓造血

增加紅細(xì)胞和血紅蛋白增加血小板和纖維蛋白原含量

增加中性白細(xì)胞但其功能降低大劑量減少淋巴細(xì)胞，淋巴組織萎縮。減少嗜酸性白細(xì)胞和嗜堿性白細(xì)胞。中樞作用

糖皮質(zhì)激素能影響情緒、行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、沖動(dòng)，少數(shù)人可表現(xiàn)焦慮、抑郁，甚至誘發(fā)神經(jīng)失常。

對(duì)骨骼影響抑制成骨細(xì)胞活力，促膠原和骨基質(zhì)分解→骨形成障礙、骨質(zhì)疏松。

消化系統(tǒng)

：糖皮質(zhì)激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化，但大劑量應(yīng)用可誘發(fā)或加重潰瘍病。

【臨床應(yīng)用】

1、嚴(yán)重感染或炎癥〔1〕嚴(yán)重急性感染(中毒性菌痢、爆發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、重癥傷寒、急性粟粒性肺結(jié)核、猩紅熱及敗血癥等):有效的抗菌藥物+皮質(zhì)激素。病毒性感染一般不用激素。但對(duì)嚴(yán)重傳染性肝炎、麻診和乙型腦炎等，也有緩解病癥的作用?！?〕防止某些炎癥后遺癥，結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎以及燒傷后疤痕攣縮等，早期應(yīng)用皮質(zhì)激素可防止疤痕粘連等后遺癥。對(duì)虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜為和神經(jīng)炎等非特異性眼炎，應(yīng)用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混濁和疤痕粘連的發(fā)生。2、自身免疫性疾病及過敏性疾病〔1〕自身免疫性疾病〔風(fēng)濕、類風(fēng)濕、紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎病綜合征等〕應(yīng)用皮質(zhì)激素后可緩解病癥。一般采用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反響?！?〕過敏性疾病〔蕁麻疹、枯草熱、血清熱、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性休克等〕，腎上腺受體沖動(dòng)藥+抗組胺藥+皮質(zhì)激素。抑制抗原-抗體反響使所致的組織損害和炎癥過程?！?〕異體器官移植手術(shù)后所產(chǎn)生的排異反響也可應(yīng)用皮質(zhì)激素。3、抗休克治療感染中毒性休克〔有效的抗菌藥+大劑量皮質(zhì)激素〕；過敏性休克〔首選腎上腺素+皮質(zhì)激素次選〕；其它休克，須結(jié)合病因合用大劑量的皮質(zhì)激素。4、血液病可用于急性淋巴細(xì)胞性白血病、再生障礙性貧血、血小板減少癥和過敏性紫癜等的治療，但停藥后易復(fù)發(fā)。5、局部應(yīng)用對(duì)接觸性皮炎、濕疹、肛門搔癢、牛皮癬等都有療效。宜用氯化可的松、潑尼松龍或氟輕松。對(duì)天皰瘡及剝脫性皮炎等嚴(yán)重病例仍需全身用藥。但感染性〔病毒、霉菌〕皮膚不用。6、替代療法用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥〔包括腎上腺危象〕、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后作替代療法。1.長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)征：滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、皮膚變薄、低血鉀、高血壓、糖尿病。誘發(fā)、加重感染。消化系統(tǒng)并發(fā)癥：誘發(fā)加重潰瘍。心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化。骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合緩慢精神失常不良反響

Cushing'sSyndrome:

2、停藥反響〔1〕腎上腺危象：驟然停藥少數(shù)患者遇到嚴(yán)重應(yīng)激可發(fā)生：如惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時(shí)搶救?！?〕反跳現(xiàn)象因病人對(duì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。常需加大劑量再行治療，待病癥緩解后再逐漸量、停藥。長(zhǎng)期應(yīng)用可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和機(jī)能不全。停用激素后垂體分泌ACTH的功有需經(jīng)3~5個(gè)月才恢復(fù)；腎上腺皮質(zhì)對(duì)ACTH起反響機(jī)能的恢復(fù)約需6~9個(gè)月或更久。原因HumanadrenalsNormaladrenalsAtrophicadrenals(Addison’sdisease)CongenitaladrenalhyperplasiaJFKhadAddison’sdiseaseCushing’sdiseaseRhenandCidlowskiNEnglJMed353:1711,2005癲癇活動(dòng)性潰瘍病骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期角膜潰瘍腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)糖尿病孕婦嚴(yán)重高血壓抗菌藥不能控制的感染Contraindication[禁忌癥][用法及療程]根據(jù)病人、病情、藥物的作用和不良反響特點(diǎn)確定制劑、劑量、用藥方法及療程：

[用法及療程]

大劑量突擊療法

用于嚴(yán)重中毒性感染及各種休克。氫化可的松首次劑量可靜脈滴注200～300mg，一日量可達(dá)1g以上，療程不超過3天。對(duì)于休克有人主張用超大劑量，每次靜脈注射1g，一日4～6次。[用法及療程]一般劑量長(zhǎng)期療法

用于結(jié)締組織病、腎病綜合證、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤、淋巴細(xì)胞性白血病等。一般開始時(shí)用潑尼松口服10～20mg或相應(yīng)劑量的其他皮質(zhì)激素制劑，產(chǎn)生臨床療效后，逐漸減量至最小維持量，持續(xù)數(shù)月。

隔日療