原料藥國(guó)際注冊(cè)程序-2012.12北京00001

原料藥國(guó)際注冊(cè)程序及現(xiàn)場(chǎng)檢查要求2012年原料藥注冊(cè)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查培訓(xùn)班12.19北京2012年12月26日

1.國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)...................03

2.藥品注冊(cè)相關(guān)概念..................................06

3.藥品國(guó)際注冊(cè)程序..................................10

4.原料藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要求.........................19

5.DMF及EDMF文件的區(qū)別.........................25

目錄返回目錄1.國(guó)內(nèi)外原料藥發(fā)展趨勢(shì)1.國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)1.1藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)預(yù)測(cè)

■七個(gè)藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)國(guó)為：巴西、俄羅斯、中國(guó)、印度、墨西哥、韓國(guó)和土耳其。藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)七國(guó)2010年整體增長(zhǎng)率為12-14%，今后5年為13-16%。

■中國(guó)市場(chǎng)繼續(xù)保持每年20%以上的市場(chǎng)增長(zhǎng)，現(xiàn)在起到2013年，中國(guó)藥品市場(chǎng)將為世界藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)貢獻(xiàn)21%。

1.2

向美歐市場(chǎng)供貨的競(jìng)爭(zhēng)

■印度公司瞄準(zhǔn)美歐市場(chǎng)

■中國(guó)經(jīng)常是印度供應(yīng)鏈的一部分

■為數(shù)不多的私營(yíng)中國(guó)公司-落后于印度3-5年

■越來(lái)越多的新印度公司嘗試向美國(guó)客戶銷售更低成本的原料藥和制劑產(chǎn)品

美國(guó)客戶利用印度的供貨來(lái)從他們主要的制劑供應(yīng)商那里獲取更好價(jià)格，而且必須尋找更低成本的原料藥以保持競(jìng)爭(zhēng)力。

■競(jìng)爭(zhēng)結(jié)果導(dǎo)致：盈利受制于整個(gè)供應(yīng)鏈，新進(jìn)者占有很小的制劑市場(chǎng)份額，促進(jìn)制劑外包返回目錄1.國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)1.3中國(guó)企業(yè)的應(yīng)對(duì)策略

■保持內(nèi)供原料藥或健全的采購(gòu)合作關(guān)系

■避免對(duì)原創(chuàng)藥廠和帶知識(shí)產(chǎn)權(quán)的仿制藥廠的侵權(quán)

■早做準(zhǔn)備，在獨(dú)家保護(hù)到期前7-10年

■完善注冊(cè)申報(bào)所需的技術(shù)包和支持?jǐn)?shù)據(jù)，并回復(fù)來(lái)自不同市場(chǎng)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的缺陷信

■高效運(yùn)行，內(nèi)供原料藥是克服或挑戰(zhàn)專利的一個(gè)具備競(jìng)爭(zhēng)力的選擇，有利于首個(gè)申報(bào)/首個(gè)上市和解決復(fù)雜的技術(shù)問(wèn)題，內(nèi)供原料藥可以降低成本

■速度和低成本：低成本是仿制藥業(yè)務(wù)模式的一個(gè)既定部分，高成本公司不具備競(jìng)爭(zhēng)力，但是低成本公司不能僅依靠低成本參與競(jìng)爭(zhēng)，仿制速度對(duì)仿制藥市場(chǎng)是至關(guān)重要的返回目錄返回目錄2.藥品注冊(cè)相關(guān)概念2.藥品注冊(cè)相關(guān)概念2.1機(jī)構(gòu)縮寫及介紹

1.EC：歐盟理事會(huì)（TheEuropeanCouncil）的縮寫，即“部長(zhǎng)會(huì)議”，由來(lái)自歐盟27個(gè)成員國(guó)的各國(guó)政府部長(zhǎng)所組成的理事會(huì)，是歐盟的主要決策機(jī)構(gòu)之一

2.EU：歐洲理事會(huì)（CounciloftheEuropeanUnion）的縮寫，即“首腦會(huì)議”，由歐盟27個(gè)成員國(guó)的國(guó)家元首或政府首腦與歐盟委員會(huì)主席共同參加的首腦會(huì)議，是歐盟事實(shí)上的最高決策機(jī)構(gòu)、但不列入歐盟機(jī)構(gòu)序列中

3.EMA：歐洲藥品局（EuropeanMedicinesAgency）的縮寫，前身是歐洲藥品評(píng)價(jià)署（EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts簡(jiǎn)稱EMEA）;是歐盟理事會(huì)下屬的一個(gè)機(jī)構(gòu)

4.EDQM：歐洲藥品質(zhì)量指導(dǎo)委員會(huì)（EuropeanDirectorateforthequalityofmedicines）的縮寫，是歐洲理事會(huì)的下屬機(jī)構(gòu)

5.FDA：食品和藥物管理局（FoodandDrugAdministration）的簡(jiǎn)稱。有時(shí)也代表美國(guó)FDA，美國(guó)FDA是國(guó)際醫(yī)療審核權(quán)威機(jī)構(gòu)，由美國(guó)國(guó)會(huì)即聯(lián)邦政府授權(quán)，專門從事食品與藥品管理的最高執(zhí)法機(jī)關(guān)

6.SFDA：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（Statefoodanddrugadministration）的縮寫,是國(guó)務(wù)院綜合監(jiān)督食品、保健品、化妝品安全管理和主管藥品監(jiān)管的直屬機(jī)構(gòu)返回目錄2.藥品注冊(cè)相關(guān)概念2.2

文件或證書縮寫及釋義

1.DMF：藥物主文件（drugmasterfile）的縮寫，它是反映藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理方面的一套完整的文件資料；根據(jù)不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)注冊(cè)程序的規(guī)定和DMF的編寫要求不同，DMF大致分為兩種，一種是歐洲共同體國(guó)家所要求的DMF（簡(jiǎn)寫為EDMF或ASMF），一種是美國(guó)FDA所要求的。EDMF要求重點(diǎn)介紹產(chǎn)品的工藝質(zhì)量控制、雜質(zhì)和穩(wěn)定性研究等方面的資料和數(shù)據(jù)；美國(guó)DMF被細(xì)分為五類，在EDMF基礎(chǔ)上，尚需介紹生產(chǎn)廠的廠房、設(shè)施、人員、GMP管理、機(jī)構(gòu)和職責(zé)等方面的內(nèi)容

2.MAA：藥品上市許可申請(qǐng)，向歐洲藥管局提交的藥品上市許可申請(qǐng)，只針對(duì)制劑，不針對(duì)原料藥

3.MAH：藥品上市許可證，由歐盟理事會(huì)（EC）發(fā)放，在歐盟各成員國(guó)均有效

4.CEP：歐洲藥典適用性證書（CertificationofSuitabilitytoMonographofEuropeanPharmacopoeia）的縮寫，早期稱COS；由歐洲理事會(huì)（EU）發(fā)放，CEP認(rèn)證不僅被所有歐盟成員國(guó)所承認(rèn)，而且被很多承認(rèn)歐洲藥典地位的國(guó)家所認(rèn)可，如很多歐盟以外的歐洲國(guó)家、澳大利亞和中國(guó)。CEP證書能夠替代EDMF文件用于藥品上市申請(qǐng)和原料藥來(lái)源的變更申請(qǐng)返回目錄2.藥品注冊(cè)相關(guān)概念2.2

文件或概念縮寫及釋義

5.GMP認(rèn)證：GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GoodManufacturingPractice）的縮寫；GMP認(rèn)證是指由省食品藥品監(jiān)督管理局組織GMP評(píng)審專家對(duì)企業(yè)人員、培訓(xùn)、廠房設(shè)施、生產(chǎn)環(huán)境、衛(wèi)生狀況、物料管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、銷售管理等企業(yè)涉及的所有環(huán)節(jié)進(jìn)行檢查，評(píng)定是否達(dá)到規(guī)范要求的過(guò)程。

6.CGMP認(rèn)證：CGMP是國(guó)際GMP規(guī)范（CurrentGoodManufacturingPractice）的縮寫，是目前美歐日等國(guó)執(zhí)行的GMP規(guī)范；CGMP規(guī)范并不等同于我國(guó)目前正在實(shí)行的GMP規(guī)范；目前我國(guó)正在實(shí)行的GMP更注重的是硬件設(shè)施的改造，而CGMP認(rèn)證更注重的是軟件建設(shè)；按照習(xí)慣，我們通常將歐盟對(duì)我國(guó)內(nèi)企業(yè)的認(rèn)證稱為COS認(rèn)證（現(xiàn)在稱CEP認(rèn)證），將美國(guó)對(duì)我國(guó)內(nèi)企業(yè)的認(rèn)證稱為FDA認(rèn)證。

返回目錄返回目錄3.藥品國(guó)際注冊(cè)程序3.藥品國(guó)際注冊(cè)程序3.1國(guó)內(nèi)外藥品注冊(cè)方式

■中國(guó)：由藥品生產(chǎn)企業(yè)提出申請(qǐng)，原料藥和制劑獨(dú)立申報(bào)，分別獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)；通過(guò)認(rèn)證將獲得GMP證書。

■歐盟：

EDMF文件遞交程序：原料藥從屬于制劑申報(bào)，原料藥和制劑可以是不同的企業(yè)，通過(guò)批準(zhǔn)后獲取一個(gè)注冊(cè)登記號(hào)，沒(méi)有證書。

CEP認(rèn)證程序：原料藥的另一種申報(bào)方式，目的是為了方便和簡(jiǎn)化異國(guó)之間的交流，保證原料藥質(zhì)量符合最新的歐洲藥典要求，申請(qǐng)通過(guò)認(rèn)證后發(fā)給CEP證書。

■美國(guó)：原料藥從屬于制劑申報(bào)，國(guó)外原料藥要進(jìn)入美國(guó)需通過(guò)美國(guó)代理機(jī)構(gòu)向FDA申請(qǐng)，通過(guò)FDA認(rèn)證后廠家會(huì)獲得一份檢查報(bào)告，在此報(bào)告中會(huì)提及該企業(yè)申請(qǐng)注冊(cè)的品種符合GMP標(biāo)題21聯(lián)邦法規(guī)。

3.2藥品國(guó)際注冊(cè)的定義：

藥品國(guó)際注冊(cè)是指藥品出口到國(guó)外時(shí)必須獲得進(jìn)口國(guó)的許可，即獲得許可證，按照進(jìn)口國(guó)對(duì)進(jìn)口藥品注冊(cè)等級(jí)管理辦法編制相關(guān)文件，提出申請(qǐng)，遞交資料，獲得許可證的過(guò)程。返回目錄返回目錄3.3藥品國(guó)際注冊(cè)的分類：

1.按區(qū)域分：

■美國(guó)注冊(cè)（簡(jiǎn)稱FDA注冊(cè)）；

■歐洲藥典委員會(huì)注冊(cè)（即CEP）；

■出口到歐洲的某個(gè)國(guó)家（即EDMF）；

■世界上其它國(guó)家的注冊(cè)（如在印度，日本，南非，俄羅斯等國(guó)的注冊(cè)）。

2.按類別分：

■申請(qǐng)F(tuán)DA注冊(cè)；

■申請(qǐng)CEP認(rèn)證；

■申請(qǐng)EDMF號(hào).

3)按注冊(cè)藥品的使用對(duì)象分：

■人用藥注冊(cè)，即DMF注冊(cè);

■獸用藥注冊(cè)，即VMF注冊(cè).3.藥品國(guó)際注冊(cè)程序返回目錄3.4藥品進(jìn)入歐美的注冊(cè)流程：

1.原料藥申請(qǐng)F(tuán)DA注冊(cè)的基本流程

■編寫CTD(CommonTechnicalDocument，即通用技術(shù)文件)格式DMF文件；

通過(guò)一個(gè)美國(guó)代理(商)，明確其責(zé)任，并在藥品注冊(cè)事務(wù)上與FDA聯(lián)系，向FDA遞交DMF文件，遞交DMF無(wú)需任何費(fèi)用；

■FDA收到DMF后，立即進(jìn)行格式審查，如果沒(méi)有問(wèn)題，會(huì)馬上給出一個(gè)DMF號(hào)；

■制劑用戶上市申請(qǐng)引用原料藥的DMF；

■原料藥廠家提供3批符合客戶標(biāo)準(zhǔn)，商業(yè)生產(chǎn)的樣品；

■制劑用戶進(jìn)行制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，6個(gè)月證明符合要求；

■制劑用戶向FDA申請(qǐng)對(duì)原料藥廠家進(jìn)行檢查；

■FDA檢查前DMF缺陷信的整改;

■DMF文件遞交后，原料藥廠家按ICHQ7A原料藥的GMP指導(dǎo)原則的要求對(duì)工廠進(jìn)行整改和培訓(xùn)；

3.藥品國(guó)際注冊(cè)程序3.藥品國(guó)際注冊(cè)程序3.4藥品進(jìn)入歐美的注冊(cè)流程：

1.原料藥申請(qǐng)F(tuán)DA注冊(cè)的基本流程（續(xù)）

■FDA派官員到原料藥生產(chǎn)廠家，按Q7A指南對(duì)照已上報(bào)的DMF文件，對(duì)申請(qǐng)產(chǎn)品進(jìn)行檢查。FDA官員在現(xiàn)場(chǎng)檢查的基礎(chǔ)上出具書面意見(jiàn)給生產(chǎn)廠家，并向FDA報(bào)告檢查結(jié)果；

■FDA審核批準(zhǔn)后將審核結(jié)果通知生產(chǎn)廠家，并輸入美國(guó)海關(guān)的管理系統(tǒng)，該原料藥即獲準(zhǔn)可以進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)；

■根據(jù)用戶訂單，可能需要用戶審計(jì)，該產(chǎn)品銷往美國(guó)市場(chǎng)；

■原料藥生產(chǎn)廠家每年向FDA遞交一份DMF年度修訂報(bào)告；一般每2-3年可能要接受一次復(fù)查。

★FDA管制要求

FDA要求所有的外國(guó)廠商（化妝品除外）在進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)以前進(jìn)行生產(chǎn)設(shè)施及產(chǎn)品注冊(cè)，以便于FDA對(duì)產(chǎn)品的全稱跟蹤與監(jiān)控。FDA是一執(zhí)法機(jī)構(gòu)而非服務(wù)機(jī)構(gòu)。返回目錄3.藥品國(guó)際注冊(cè)程序3.4藥品進(jìn)入歐美的注冊(cè)流程：

2.原料藥申請(qǐng)CEP注冊(cè)的基本流程

■按CTD格式編寫EDMF文件；

■將申請(qǐng)表和申請(qǐng)文件遞交給歐洲藥品質(zhì)量指導(dǎo)委員會(huì)(EDQM)，并繳納審查費(fèi)3000歐元；

■按指定方式向EDQM認(rèn)證秘書處寄送2批足夠量的(一般為10克左右)具有商業(yè)代表性的樣品進(jìn)行全檢；

■認(rèn)證秘書處核實(shí)收到的申報(bào)文件的完整性后，于八天內(nèi)寄出收函通知。并在4個(gè)月內(nèi)指定主評(píng)審專家和助理對(duì)文件進(jìn)行審閱；

■若通過(guò)審核的話，秘書處于第5個(gè)月內(nèi)作出結(jié)論并頒發(fā)CEP證書；

■CEP證書有效期為5年，有效期滿前6個(gè)月應(yīng)進(jìn)行更新；

■若EDQM認(rèn)為必要時(shí)，將會(huì)通知廠家接受GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查，廠家需支付檢查費(fèi)用5000歐元。

■完成一個(gè)CEP認(rèn)證過(guò)程大約需要兩年時(shí)間，最快也要一年半，其中編寫CEP文件大約需6~9個(gè)月的時(shí)間。返回目錄3.藥品國(guó)際注冊(cè)程序3.4藥品進(jìn)入歐美的注冊(cè)流程：

2.原料藥申請(qǐng)CEP注冊(cè)的基本流程

★CEP證書的效力

CEP的目的是為了方便和簡(jiǎn)化異國(guó)之間的交流，保證原料藥的質(zhì)量符合最新的歐洲藥典要求。申請(qǐng)人只要獲得了CEP證書，就只需向歐洲客戶出示并提供證書復(fù)印件，歐洲客戶即可憑此證書復(fù)印件向歐洲藥管當(dāng)局申請(qǐng)上市，并可在35個(gè)歐洲藥典委員會(huì)成員國(guó)中的任一國(guó)上市。

★CEP證書的適用范圍

■本程序使用于已被歐洲藥典委員會(huì)采納了其專論（總論和/或指定的個(gè)論）的原料藥：

■制造或萃取的有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)（活性物質(zhì)的或賦形劑）；

■發(fā)酵制造的間接基因產(chǎn)品，是微生物的代謝物；

■有動(dòng)物瘋牛?。═SE）因子傳播風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品；

■此程序不適用于直接基因產(chǎn)品（蛋白質(zhì)），從人體組織，疫苗獲得的產(chǎn)品及血液產(chǎn)品和預(yù)備品。返回目錄3.藥品國(guó)際注冊(cè)程序3.4藥品進(jìn)入歐美的注冊(cè)流程：

3.原料藥申請(qǐng)EDMF號(hào)的基本流程

■根據(jù)歐洲藥物管理檔案程序的要求，EDMF只能在遞交制劑藥品上市許可申請(qǐng)時(shí)遞交。

■遞交的EDMF包括兩個(gè)部分：申請(qǐng)者部分(AP，即公開(kāi)部分)和限制部分(RP，即保密部分)，2003年7月1日之前稱為OpenPart(OP,