新藥的穩(wěn)定性研究-課件

新藥的穩(wěn)定性研究新藥的穩(wěn)定性研究1第一節(jié)穩(wěn)定性研究內(nèi)容一、影響因素試驗二、加速試驗三、長期試驗四、上市后的穩(wěn)定性研究五、穩(wěn)定性重點考察項目第一節(jié)穩(wěn)定性研究內(nèi)容2一、影響因素試驗作用:(1)了解藥物固有的穩(wěn)定性;(2)為處方工藝的篩選提供依據(jù),驗證處方組成的合理性,生產(chǎn)工藝的可行性與穩(wěn)定性;(3)選擇合理的包裝材料與容器,確定初步的貯藏條件;(4)為加速試驗與長期試驗條件的確定提供依據(jù);(5)了解藥物估計的降解途徑與降解產(chǎn)物,為分析方法的選擇提供依據(jù)。一、影響因素試驗作用:3一、影響因素試驗類別:高溫、高濕、光照;凍融試驗、配伍試驗、低溫、低濕試驗;

PH值、氧、等。從不同的角度、不同的層面考察藥物的穩(wěn)定性。一、影響因素試驗類別:4一、影響因素試驗試驗方法

原料藥:置適宜的容器中(稱量瓶或培養(yǎng)皿),攤成≤5MM的薄層,疏松原料藥攤成≤10MM的薄層;制劑:先采納除去內(nèi)包裝的最小制劑單位,分散為單層;若試驗結果不明確應加試2個批號的產(chǎn)品;一、影響因素試驗試驗方法

5一、影響因素試驗試驗方法1、高溫試驗:60℃10天;第5、10天樣;發(fā)生顯著性變化:40℃進行試驗;若60℃無顯著變化,則不用進行40℃試驗。2、高濕試驗:恒濕密閉容器;25℃、RH90%±5%、放置10天,第5天、10天取樣;需進行吸濕增重試驗;吸濕增重5%以上:25℃、RH75%±5%;液體制劑不進行此項試驗;恒濕條件:NaCL飽與溶液\KNO３飽與溶液3、光照試驗:照度4500Lx±500Lx、放置10天,第5天、10天取樣。一、影響因素試驗試驗方法6一、影響因素試驗影響因素試驗其他方法:關于易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品(包括難溶性藥物注射劑、軟膏等)需進行低溫或凍融試驗;藥品在運輸、貯存、或使用過程中溫度變化范圍在冰點以上,進行低溫試驗,在冰點以下進行凍融試驗。一、影響因素試驗影響因素試驗其他方法:7二、加速試驗

在超常條件下進行的,目的是通過加快市售包裝中藥品的化學或物理變化速度來考察藥品的穩(wěn)定性,對藥品在運輸、保存過程中估計會遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進行模擬考察,并初步預測樣品在規(guī)定的貯存條件下長時間內(nèi)的穩(wěn)定性。二、加速試驗在超常條件下進行的,目的是通8二、加速試驗條件:40℃±2℃、RH75%±5%;時間:6個月;0、1、2、3、6個月末取樣檢測;如在6個月內(nèi)試驗不符合要求或發(fā)生顯著變化,則應在30℃±2℃、RH65%±5%同法進行6個月試驗。二、加速試驗條件:40℃±2℃、RH75%±5%;9二、加速試驗對采納不可透過性包裝的含有水性介持的制劑,如溶液劑、注射劑的穩(wěn)定性研究可不要求相對濕度;對采納半通透性的容器包裝的藥物,如塑料軟袋注射液、塑料瓶裝滴眼液等,加速試驗應在40℃±2℃、RH20%±5%的條件下進行。二、加速試驗對采納不可透過性包裝的含有水性介持的制劑,如溶液10二、加速試驗常用的塑料軟袋因自身性質(zhì)的原因,具有一定的透水透氣能力,與外界進行水氣交換,從而導致容器內(nèi)藥液體積的減少與濃度的升高,不利于臨床安全合理用藥。穩(wěn)定性研究中在低濕度條件下進行,以加大容器內(nèi)外溶劑蒸氣壓的差距,考察包裝阻止溶劑及其蒸氣外逸的能力,從而驗證包裝對藥品的保護能力。對不可透過性的包裝藥品采納外界高濕度以加大包材內(nèi)外的蒸氣壓差距從而驗證其對水氣等的隔絕能力。二、加速試驗常用的塑料軟袋因自身性質(zhì)的原因,具有一定的透水透11二、加速試驗乳劑、軟膏劑、栓劑、泡騰片等直截了當用30℃±2℃、RH65%±5%的條件進行試驗;對溫度敏感的藥物(需在冰箱4-8℃冷藏保存)的加速試驗可在25℃±2℃、RH60%±5%的條件進行試驗;需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。二、加速試驗乳劑、軟膏劑、栓劑、泡騰片等直截了當用30℃±212三、長期試驗長期試驗是在接近上市藥品規(guī)定實際貯存條件下進行,目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性,更能直截了當?shù)胤从乘幤贩€(wěn)定性特征,是確定有效期與貯存條件的最終依據(jù)。三、長期試驗長期試驗是在接近上市藥品規(guī)定實際貯存條件下進行,13三、長期試驗條件:25℃±2℃、RH60%±10%(也可在常溫條件下);取樣時間:0、3、6、9、12、18第一年每3個月末一次,第二年6個月末一次,以后每年末一次;對溫度敏感藥物在6℃±2℃;對采納半通透性的容器包裝的藥物制劑25℃±2℃、RH40%±10%。三、長期試驗條件:25℃±2℃、RH60%±10%(也可在14四、上市后的穩(wěn)定性研究在藥品獲準生產(chǎn)上市后,應采納實際生產(chǎn)規(guī)模的藥品接著進行長期試驗。依照接著進行的穩(wěn)定性研究的結果,對包裝、貯存條件與有效期進行進一步的確認。藥品在獲得上市批準后,估計會因各種原因而申請對制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等進行變更,一般應進行相應的穩(wěn)定性研究,以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢,并與變更前的穩(wěn)定性研究資料進行對比,以評價變更的合理性。四、上市后的穩(wěn)定性研究在藥品獲準生產(chǎn)上市后,應采納實際生產(chǎn)規(guī)15五、穩(wěn)定性重點考察項目穩(wěn)定性研究的考察項目應選擇在藥品保存期間易于變化,并估計會影響到藥品的質(zhì)量、安全性與有效性的項目,以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。依照藥品特點與質(zhì)量控制的要求,盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標。一般地,考察項目可分為物理、化學、生物學與微生物學等幾個方面。具體品種的考察項目設置應參考《中國藥典》現(xiàn)行版有關規(guī)定。五、穩(wěn)定性重點考察項目穩(wěn)定性研究的考察項目應選擇在藥品保存期16五、穩(wěn)定性重點考察項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有關物質(zhì)、吸濕性以及依照藥品性質(zhì)選定的考察項目片劑性狀、含量、有關物質(zhì)、崩解時限或溶出度膠囊劑外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分。軟膠囊要檢查內(nèi)容物注射劑外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關物質(zhì)栓劑性狀、含量、融變時限、有關物質(zhì)軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質(zhì)(乳膏還應檢查有無分層現(xiàn)象)眼膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質(zhì)滴眼劑如為溶液,應考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關物質(zhì)如為混懸型,還應考察粒度、再分散性丸劑性狀、含量、色澤、有關物質(zhì),溶散時限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質(zhì)、pH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關物質(zhì)口服乳劑性狀、檢查有無分層、含量、有關物質(zhì)口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關物質(zhì)、再分散性散劑性狀、含量、粒度、有關物質(zhì)、外觀均勻度五、穩(wěn)定性重點考察項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔17第二節(jié)穩(wěn)定性研究的結果評價一、貯存條件的確定二、包裝材料／容器的確定三、有效期的確定第二節(jié)穩(wěn)定性研究的結果評價18一、貯存條件的確定一般先依照影響因素試驗結果,初步確定包裝材料與容器,結合加速試驗與長期試驗的穩(wěn)定性研究的結果,進一步驗證采納的包裝材料與容器的合理性。一、貯存條件的確定一般先依照影響因素試驗結果,初步確定包裝材19二、包裝材料／容器的確定一般先依照影響因素試驗結果,初步確定包裝材料與容器,結合加速試驗與長期試驗的穩(wěn)定性研究的結果,進一步驗證采納的包裝材料與容器的合理性。二、包裝材料／容器的確定一般先依照影響因素試驗結果,初步確定20二、包裝材料／容器的確定對樣品包裝的要求1、藥物制劑應在影響因素試驗結果的基礎上選擇合適的包裝;影響因素試驗時是否帶包裝應基于試驗的目的,一般先采納不帶包裝進行試驗。2、加速試驗與長期試驗中的包裝應與擬上市包裝一致;3、原料藥采納模擬小包裝,所用材料應與大包裝一致;4、已有國家標準藥品的包裝材料可在分析已上市產(chǎn)品包裝材料的特點、與主要成分的相容性等基礎選擇與擬上市產(chǎn)品相同的包裝材料。二、包裝材料／容器的確定對樣品包裝的要求21藥品的有效期應綜合加速試驗與長期試驗的結果,進行適當?shù)慕y(tǒng)計分析得到,最終有效期的確定一般以長期試驗