骨纖維結(jié)構(gòu)不良治療進(jìn)展

cervicalvertigo骨纖維結(jié)構(gòu)不良

Fibrousdysplasia——許樹(shù)柴郭海威黃澤鑫劉巖廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V東省中醫(yī)院二沙島骨科骨纖維結(jié)構(gòu)不良：骨纖維結(jié)構(gòu)不良，又稱骨纖維異常增殖癥，是一種以異常增生的纖維骨組織或不成熟的編織骨取代正常的骨組織為特點(diǎn)的良性病變。最早由Lichtenstein和Jaffe于1942年提出，可分為單骨型、多骨型及McCune-Albright綜合征（MAS）。2McCune-Albright綜合征（MAS）：骨纖維異常增殖合并骨骼外的病變。流行病學(xué)

骨纖維結(jié)構(gòu)不良的國(guó)內(nèi)發(fā)病率為10~30/100萬(wàn)，占骨腫瘤樣病變的首位，發(fā)病人群以兒童及青少年多見(jiàn)，通常不易惡變。

Ameta-analysisof18seriesincludingatotalof487patientsdiagnosedwithcraniofacialFDreportedthat56%hadmonostoticdisease,47%hadpolyostoticdisease,and7%hadMAS[2].Itisunclearwhetherthesepatientswerescreenedforsubclinicalendocrinedisease,callingintoques_x0002_tionthegeneralizabilityofthesefndings.流行病學(xué)：國(guó)外報(bào)道發(fā)病率約為1/5000~1/10000，好發(fā)于兒童及青年，無(wú)性別差異，占所有良性骨病變的5%；單骨型最為常見(jiàn)，約占骨纖維結(jié)構(gòu)不良的75%~80%；單骨型多發(fā)生在長(zhǎng)骨,常見(jiàn)于股骨和脛骨；多骨型多發(fā)生在顱面骨、肋骨、骨盆和長(zhǎng)骨；也可發(fā)生于手及脊柱等。骨纖維結(jié)構(gòu)不良最常見(jiàn)的累及部位是股骨。4MAS骨外病變表現(xiàn)：1.咖啡斑色素沉著：鋸齒狀、邊界不規(guī)則、一般不過(guò)身體中線2.性早熟：女孩復(fù)發(fā)性卵巢囊腫、男孩睪丸病變3.甲狀腺病變或甲亢4.生長(zhǎng)激素過(guò)量5.新生兒皮質(zhì)醇增多癥6.低磷血癥56咖啡斑色素沉著：鋸齒狀邊界不規(guī)則一般不過(guò)身體中線7A：卵巢囊腫B：睪丸增大C：甲狀腺?gòu)浡越Y(jié)節(jié)D：垂體大腺瘤8發(fā)病機(jī)制：1.基因突變：與20號(hào)染色體上GNAS1基因的錯(cuò)義突變有關(guān)，突變激活后會(huì)導(dǎo)致纖維組織的異常增殖。2.染色體變異：2號(hào)染色體三體、核型異常。3.內(nèi)分泌異常：病變組織的成骨細(xì)胞內(nèi)甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白PTHrP的表達(dá)水平明顯增高。4.骨發(fā)育異常：骨祖母細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化存在著障礙。臨床特點(diǎn)：早期可無(wú)癥狀；隨著病情發(fā)展，出現(xiàn)局部疼痛及深壓痛、功能障礙、病理性骨折、畸形。病變累及骨骺時(shí),常由于骨骺端病變跨越骺板而致畸形,長(zhǎng)管狀骨畸形通常是因?yàn)楣钦刍斡匣蜃冘浀墓趋朗艿酵饬坷隆?10股骨：“牧羊拐樣“畸形頸干角變小股骨彎曲變形患肢短縮11股骨FD分型：

郭衛(wèi)等結(jié)合股骨近端解剖特點(diǎn)，將股骨近端分為四個(gè)區(qū)，I區(qū)：股骨干（小粗隆以下）；II區(qū)：粗隆間（小轉(zhuǎn)子至股骨頸基底部）；III區(qū)：股骨頸；IV區(qū)：股骨頭。I區(qū)伴或不伴II區(qū)受累病灶建議采取髓內(nèi)釘固定，II區(qū)伴或不伴III區(qū)受累病灶可采用DHS或股骨近端鋼板固定，病變累及III區(qū)及III區(qū)以上者，可考慮采用關(guān)節(jié)置換。From：海國(guó)棟,郭衛(wèi),姬濤,等.股骨近端骨纖維結(jié)構(gòu)不良的外科治療—一種分區(qū)方法[J].中國(guó)矯形骨科雜志,2010,18(1):26-29.

Tu等依據(jù)皮質(zhì)骨厚度、頸干角及髖關(guān)節(jié)畸形情況對(duì)股骨干纖維結(jié)構(gòu)不良進(jìn)行分型。I型：在軸位CT上，骨質(zhì)破壞殘留皮質(zhì)骨厚度>破壞前厚度的50%；II型：在軸位CT上，骨質(zhì)破壞殘留皮質(zhì)骨厚度<破壞前厚度的50%；III型：髖內(nèi)翻畸形伴頸干角<120°；IV型：股骨近端內(nèi)翻畸形；V型：髖內(nèi)翻伴股骨近段內(nèi)翻畸形。

I型可采取保守治療；II型病變合并病理骨折者，建議采取切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定治療；III型多采用單一平面外翻截骨內(nèi)固定；IV型在畸形頂點(diǎn)采用單一平面外翻截骨內(nèi)固定；對(duì)于V型畸形嚴(yán)重者，通常建議采用雙平面外翻截骨內(nèi)固定術(shù)。

對(duì)于股骨纖維結(jié)構(gòu)不良的分型研究，目前仍然缺乏較為公認(rèn)的分型系統(tǒng)，因此建立能夠指導(dǎo)手術(shù)方式、預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展和得到廣大學(xué)者認(rèn)可的新型分型標(biāo)準(zhǔn)，仍然是股骨纖維結(jié)構(gòu)不良較為重要的研究方向。From：ZhangX,ChenC,DuanH,etal..Radiographicclassificationandtreatmentoffibrousdysplasiaoftheproximalfemur:227femurswithameanfollow-upof6years[J].JOrthopSurgRes,2015,10(1):171-175.惡變：骨纖維結(jié)構(gòu)不良是一種良性病變，通常不易惡變。有研究顯示0.4%～4%的惡變通常與接受放射治療關(guān)系密切。據(jù)報(bào)道起源于FD病變的骨骼惡性腫瘤包括骨肉瘤、纖維肉瘤、軟骨肉瘤和惡性纖維組織細(xì)胞瘤，有研究報(bào)告了在1122例FD隊(duì)列中肉瘤患病率為2.5%。一些癌癥和癌前病變與MAS相關(guān)：患MAS的女性在36-46歲時(shí)患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加3.4-4.5倍。甲狀腺癌、睪丸癌、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤，以及罕見(jiàn)的胰腺癌和肝膽腫瘤也有零星報(bào)道。13FD的自然病程：FD的大多數(shù)病變及其伴隨的功能障礙發(fā)生在頭十年內(nèi)。到15歲時(shí)90％的病變會(huì)出現(xiàn)，此后病程進(jìn)展會(huì)逐漸停滯；在顱面骨，90％的病變?cè)?.4年內(nèi)出現(xiàn)；在四肢骨，90％的病變?cè)?3.7年內(nèi)出現(xiàn)；在中軸骨，90％的病變?cè)?5.5年內(nèi)出現(xiàn)。92%的患者在17歲時(shí)需要行走輔助?；颊叩哪挲g，性別，既往放療史以及FD的類型均不影響總生存期。1415影像學(xué)檢查磨玻璃樣改變：髓腔內(nèi)出現(xiàn)囊狀膨脹性病變,內(nèi)部可見(jiàn)鈣化影和斑點(diǎn)狀骨化現(xiàn)象,主要由編織骨構(gòu)成。囊狀膨脹性改變：分為單囊型和多囊型。骨皮質(zhì)變薄,外緣較光整,邊界清晰,多見(jiàn)硬化邊。單囊型可見(jiàn)囊內(nèi)少量斑點(diǎn)狀致密影,骨干出現(xiàn)不規(guī)則的輕度膨大變形;多囊型可見(jiàn)條狀骨紋和斑點(diǎn)狀鈣化影。蟲(chóng)蝕樣改變：?jiǎn)伟l(fā)或多發(fā)的溶骨性破壞致使骨頭邊緣銳利,如蟲(chóng)蝕狀。絲瓜瓢樣改變：見(jiàn)于長(zhǎng)骨,骨小梁粗大扭曲,與骨干平行,表現(xiàn)為沿骨干縱軸方向走行的骨紋,呈絲瓜瓢狀。X線：主要有4類表現(xiàn)16磨玻璃樣密度髓腔內(nèi)囊狀膨脹性改變皮質(zhì)變薄骨質(zhì)硬化17CT：3種典型表現(xiàn)磨玻璃樣病變均勻致密型病變多種囊性其它表現(xiàn)包括：溶解性損傷、膨脹性骨質(zhì)、硬化邊緣、皮質(zhì)破壞、身高降低和結(jié)構(gòu)畸形病變。可用于評(píng)估面部、骨盆、脊柱等骨骼結(jié)構(gòu)復(fù)雜的區(qū)域，以及檢測(cè)細(xì)微的未移位骨折。18磨玻璃樣密度膨脹性改變皮質(zhì)變薄邊緣硬化19MRI：主要成分為纖維組織的FD，T1WI上為均勻的低信號(hào),在T2WI上呈多種不同信號(hào)；若纖維組織內(nèi)血運(yùn)較豐富,則在T1WI上呈等信號(hào),T2WI上呈高信號(hào)；若病灶內(nèi)出現(xiàn)壞死組織出血,T1WI、T2WI均呈高信號(hào);若病灶內(nèi)出現(xiàn)骨化、鈣化及硬化性反應(yīng),T1WI、T2WI均呈為低信號(hào),增強(qiáng)掃描無(wú)強(qiáng)化。20T1低信號(hào)T2混雜信號(hào)21全身骨掃描、PET-CT：具有更好的分辨率、較高的靈敏度，可以判斷骨骼的受累程度但是特異性低，容易誤診為惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移組織活檢：一般是高度懷疑FD及/或惡性腫瘤時(shí)才進(jìn)行，如果活檢組織包含正常組織容易出現(xiàn)假陰性，并導(dǎo)致多次重復(fù)活檢?；驒z測(cè)：收益尚不明確。建議用于排除其它骨骼、皮膚、內(nèi)分泌病變的顱骨單骨型FD的診斷。二代測(cè)序（NGS）：假陰性結(jié)果比例低，無(wú)假陽(yáng)性表現(xiàn)，用于FD/MAS和骨肉瘤的鑒別。血液突變分析：無(wú)法排除單骨型FD，陽(yáng)性結(jié)果有意義。22其它的檢查方法：FD/MAS的全面評(píng)估：①骨骼系統(tǒng)的評(píng)估：疼痛的強(qiáng)度和范圍、畸形的區(qū)域、骨折病史、骨科手術(shù)史、骨科藥物史、旋轉(zhuǎn)應(yīng)力試驗(yàn)（Faber試驗(yàn)）等、影像學(xué)檢查、骨骼受累程度等。②骨外系統(tǒng)評(píng)估：卵巢、睪丸、甲狀腺、垂體、腎上腺相關(guān)功能評(píng)估。③生活質(zhì)量評(píng)估：EQ5D-5L量表、SF-36量表、兒童PEDS-QL量表、焦慮和抑郁量表、睡眠質(zhì)量指數(shù)、心理評(píng)估等。23FD/MAS的治療①藥物治療：確保補(bǔ)充（而非糾正）低磷血癥、補(bǔ)充維生素D；止痛藥：撲熱息痛/對(duì)乙酰氨基酚作為一線，其次是非甾體抗炎藥、阿片類；合并神經(jīng)病變特征，可考慮使用阿米替林、加巴噴丁、普瑞巴林和度洛西汀。②脊柱側(cè)凸：如果Cobb角大于30度，應(yīng)考慮手術(shù)固定。③疼痛：主要策略是緩解癥狀。如果是夜間疼痛則應(yīng)考慮骨折、出血等并發(fā)癥。可以考慮手術(shù)以穩(wěn)定骨折。④內(nèi)分泌系統(tǒng)治療。24藥物治療

目前尚不清楚雙膦酸鹽是否能減少兒童或成人FD病變的大小或進(jìn)展。

目前藥物治療骨纖維結(jié)構(gòu)不良較為認(rèn)可的藥物是二膦酸鹽類藥物，而不同的二膦酸鹽類藥物治療效果報(bào)道不一。Johanna等回顧性分析372例骨纖維結(jié)構(gòu)不良患者，獲得1年以上隨訪的234例中，63%的患者接受二膦酸鹽類藥物治療，最常用的藥物是帕米膦酸二鈉。隨訪期間1例患者出現(xiàn)股骨干骨折，2例下頜骨壞死（其中1例發(fā)生在應(yīng)用帕米膦酸鹽9年后，另1例應(yīng)用帕米膦酸鹽9年、唑來(lái)膦酸鹽3年后出現(xiàn)）。Wu等報(bào)道每年采用唑來(lái)膦酸鹽5mg靜脈給藥，逐漸給藥劑量增加至20mg，長(zhǎng)期治療1例嚴(yán)重多發(fā)骨纖維結(jié)構(gòu)不良患者，同時(shí)注意口服補(bǔ)充鈣劑和維生素D3，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)病變骨質(zhì)獲得明顯改善，皮質(zhì)增厚，病變?nèi)睋p部位獲得較好的骨質(zhì)填充。因此其認(rèn)為唑來(lái)膦酸鹽可以作為治療骨纖維結(jié)構(gòu)不良的一線藥物。From：BenhamouJ,GensburgerD,MessiaenC,etal.Prognosticfactorsfromanepidemiologicevaluationoffibrousdysplasiaofboneinamoderncohort:theFRANCEDYSstudy[J].JBoneMinerRes,2016,31(12):2167-2172.Boyce等針對(duì)阿倫磷酸鈉治療骨纖維結(jié)構(gòu)不良進(jìn)行了一項(xiàng)為期2年的隨機(jī)對(duì)照雙盲研究，阿倫磷酸鈉的治療劑量按照以下標(biāo)準(zhǔn)：40mg（體重>50kg），20mg（體重30~50kg）和10mg（體重20~30kg），研究發(fā)現(xiàn)阿倫磷酸鈉可以明顯降低骨代謝指標(biāo)I型膠原N端肽，增加病變部位及正常部位的骨密度，但并不能減輕疼痛和改善功能。Ozdemir等報(bào)道采用二膦酸鹽類藥物治療5例患者（4例為帕米膦酸鹽，1例為唑來(lái)膦酸鹽），結(jié)果顯示雖然二膦酸鹽類藥物可以降低骨代謝水平，使相關(guān)指標(biāo)明顯下降，但并不能改善患者骨密度，同時(shí)該研究并不能肯定二膦酸鹽類藥物是否可以減慢疾病的進(jìn)展。From：WuD,MaJ,BaoS,etal.Continuouseffectwithlong-termsafetyinzoledronicacidtherapyforpolyostoticfibrousdysplasiawithseverebonedestruction[J].RheumatolInt,2015,35(4):767-772.手術(shù)治療前提需要評(píng)估緩解疼痛、預(yù)防及糾正畸形、預(yù)防和穩(wěn)定骨折等必要性。病灶刮除：適用于小病灶，不推薦植骨。外固定：用于臨時(shí)矯正或固定髓內(nèi)釘內(nèi)固定：首選方法，可以將受累的骨骼橋接起來(lái)。截骨矯形+鋼板或鈦板內(nèi)固定：糾正畸形、改善力線。27手術(shù)治療：Case1：女，14歲主訴：發(fā)現(xiàn)雙下肢跛行13年癥狀：雙下肢內(nèi)翻畸形、無(wú)疼痛查體：雙4字試驗(yàn)（+），雙髖內(nèi)翻畸形、內(nèi)外旋屈髖受限，雙髖壓痛、左下肢短縮2cm，右大腿外側(cè)見(jiàn)一不規(guī)則咖啡斑，約大魚(yú)際大小。輔助檢查：當(dāng)?shù)豖光示多發(fā)骨纖維結(jié)構(gòu)不良診斷:多骨纖維性結(jié)構(gòu)不良（McCune-Albright綜合征）（全身多發(fā)骨，股骨為重）2829婦科彩超左側(cè)卵巢小囊性結(jié)構(gòu)，大小24mm×17mm30甲狀腺彩超甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)并部分囊性變，TI-RADS3類31下肢全長(zhǎng)及髖關(guān)節(jié)X光股骨、脛腓骨彎曲變形頸干角縮小，左側(cè)為甚髓腔內(nèi)磨玻璃樣高密度影斑點(diǎn)狀低密度區(qū)32髖關(guān)節(jié)CT雙側(cè)髖內(nèi)翻、股骨上段彎曲變形、髓腔內(nèi)磨玻璃樣高密度、斑片狀低密度CT重建：股骨頸骨折，股骨近端骨折。33左髖關(guān)節(jié)CT左髖內(nèi)翻畸形、股骨干增粗、彎曲，髓腔內(nèi)密度不均勻增高34于2020-05-19日行右股骨交鎖髓內(nèi)釘內(nèi)固定術(shù)

髓腔為實(shí)心，特別難以鉆入，需要反復(fù)取出鉆頭清理碎骨，加水入股骨髓腔冷降溫處理。術(shù)后發(fā)熱10余天，低熱。髓內(nèi)釘可以防止骨折，預(yù)防股骨弓形征形成。35于2020-06-10日行左股骨近端截骨矯形+鋼板內(nèi)固定術(shù)

需要測(cè)量下肢的全長(zhǎng)片，評(píng)估合理的截骨方法。最好達(dá)到下肢平衡。而不僅僅是肢體角度改變。先用小的剝離子剝離小轉(zhuǎn)子內(nèi)側(cè)，然后濕紗布分隔軟組織與骨，HOFFMAN翹板保護(hù)血管與神經(jīng)組織，然后，電鋸精確截骨。36組織活檢：Case2：女，24歲主訴：反復(fù)左髖部疼痛15年癥狀：左髖部、踝部疼痛、久行后明顯，休息后緩解查體：雙側(cè)4字試驗(yàn)（-），雙下肢肌力、感覺(jué)、反射未見(jiàn)異常。輔助檢查：我院X光示：左股骨上段、左脛骨及腓骨中段、左恥骨、左髖臼、左髂骨翼、L5右側(cè)橫突多發(fā)骨質(zhì)改變，考慮多發(fā)纖維結(jié)構(gòu)不良。既往史：左股骨腫瘤切除術(shù)。診斷:多骨纖維性結(jié)構(gòu)不良（McCune-Albright綜合征）（左股骨）3738婦科B超左側(cè)卵巢小囊性結(jié)構(gòu)，大小19mm×13mm、15mm×9mm39乳腺彩超左乳腺囊腫，BI-RADS2類40下肢全長(zhǎng)X光左股骨頸縮短，左髖關(guān)節(jié)間隙變窄，左股骨上段、左脛骨及腓骨中段、左恥骨、髖臼髂骨翼、L5右側(cè)橫突增粗、變形，骨質(zhì)密度不均，囊狀影。41脛骨X光左脛腓骨中段多處增粗、變形，骨質(zhì)密度不均，囊狀影。42脛骨CT左脛腓骨形態(tài)失常，局部膨隆，密度不均，磨玻璃樣改變，囊狀低密度影。43髖關(guān)節(jié)CT左股骨上段增粗變形，輕度膨脹、骨質(zhì)密度不均、磨玻璃樣改變、大粗隆旁多個(gè)斑片狀致密影。44左髖關(guān)節(jié)MR：左股骨頸、粗隆間及股骨上段增粗變形、輕度膨脹、T1WI低信號(hào)，T2WI等高信號(hào)。45于2020-06-28日行左股骨截骨矯形動(dòng)力髖螺釘內(nèi)固定術(shù)4647

如果患側(cè)肢體短縮不多，可直接做V型截骨，折斷內(nèi)側(cè)合頁(yè)，外移股骨遠(yuǎn)端，可以減輕膝關(guān)節(jié)外翻畸形角度。

如果肢體短縮明顯，可做2/3角度截骨，截骨塊填充缺損側(cè)，可以延長(zhǎng)肢體。48術(shù)后復(fù)查X光491.骨纖維結(jié)構(gòu)不良可分為單骨型、多骨型及McCune-Albright綜合征（MAS）。2.FD/MAS的診斷需結(jié)合病史、詳細(xì)的查體，X線、CT、MRI等影像學(xué)檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查可輔助診斷，必要時(shí)也可行組織活檢。3.FD/MAS的治療需要多學(xué)科合作，進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)估以確定最佳治療方案。4.雙膦酸鹽被推薦用于VAS>3分的持續(xù)性、中度到重度疼痛。5.手術(shù)治療的目的是緩解疼痛、糾正畸形、預(yù)防和穩(wěn)定骨折，髓內(nèi)釘內(nèi)固定是首選，特殊情況下可采用截骨矯形+鋼板內(nèi)固定?？偨Y(jié)：501. TaftiD,CecavaND.FibrousDysplasia.StatPearls.TreasureIsland(FL):StatPearlsPublishingCopyright?2020,StatPearlsPublishingLLC.;2020.2. LiZ,Raynald,WangZ,QianH.Malignanttransformationofcraniofacialfibrousdysplasia:asystematicreviewofoverallsurvival.Neurosurgicalreview.2020;43(3):