從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)角度解讀糖尿病治療新方法和新技術(shù)

從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)角度解讀糖尿病治療新方法和新技術(shù)

30多年來，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活方式的變化，中國人的疾病譜發(fā)生了顯著變化。糖尿病引起的幾種慢性疾病迅速流行，中國的醫(yī)療和社會保障體系面臨著前所未有的巨大壓力。慢性疾病通常是多種病因所致的復(fù)雜疾病,解決慢性疾病的問題需要基礎(chǔ)學(xué)科與臨床學(xué)科之間開展多學(xué)科聯(lián)合研究。1996年,《柳葉刀》雜志上首次出現(xiàn)“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(translationalmedicine)”一詞,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)包括“從實(shí)驗(yàn)臺到病床旁(benchtobedside)”和“從病床旁到實(shí)驗(yàn)臺(bedsidetobench)”兩個(gè)方面。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是連接基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的橋梁,是促進(jìn)跨學(xué)科整合的必經(jīng)之路。糖尿病治療是近年來轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。本期的5篇文章將從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的角度解讀若干糖尿病治療新方法和新技術(shù)的研究進(jìn)展,并著重討論這些治療手段從臨床需求出發(fā)到基礎(chǔ)研究中尋找解決方案再返回到臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化過程。本文對相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行簡要的評述。1glp-1降糖藥物基于GLP-1藥物的研發(fā)是一個(gè)充滿傳奇的漫長過程。1928年,LaBarre利用巧妙的交互循環(huán)實(shí)驗(yàn)原理將一只狗攝食后的血液引流至另一只禁食的狗體內(nèi),結(jié)果使后者的血糖下降,提示腸道提取物具有促進(jìn)胰腺內(nèi)分泌并降低血糖的作用,1930年,該作者首次采用“腸促胰素(incretin)”來描述這種作用,并且預(yù)言腸促胰素將能夠被用于治療糖尿病。然而,由于胰島素的發(fā)現(xiàn)并迅速實(shí)現(xiàn)了從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化,使得腸促胰素相關(guān)研究無法成為那一年代的焦點(diǎn)。此外,那一年代也沒有辦法對胰島素分泌變化進(jìn)行分析。直至1964年,Elrick等的研究顯示,口服葡萄糖刺激的胰島素分泌反應(yīng)顯著大于靜脈注射葡萄糖,從而證實(shí)腸促胰素的存在。因此,從腸促胰素概念的提出到第一個(gè)基于腸促胰素藥物艾塞那肽2005年在美國上市,中間經(jīng)歷了70多年漫長曲折的歷程。GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)是2種主要的腸促胰素,分別由腸道L細(xì)胞和K細(xì)胞所分泌。GLP-1葡萄糖濃度依賴性刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素、抑制細(xì)胞分泌胰高糖素、延緩胃排空、抑制食欲等,從而具有降糖活性。然而,內(nèi)源性GLP-1釋放后可被二肽基肽酶-4(DPP-4)快速降解,其在體內(nèi)的半衰期僅為1~2分鐘。GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑可解決GLP-1被DPP-4快速降解的問題,前者包括艾塞那肽、利拉魯肽等,而后者則有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等。這兩大類新型降糖藥通常被稱為基于GLP-1藥物,由于降糖效果明確,并且具有不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)、不增加甚至減輕體重等方面的優(yōu)勢,故在2型糖尿病(T2DM)藥物治療中的地位越來越高。近期,基于GLP-1藥物的胰腺安全性受到廣泛的關(guān)注。兩項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,西格列汀或艾塞那肽治療的患者中發(fā)生急性胰腺炎和胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。2013年,一項(xiàng)人類供體胰腺標(biāo)本的組織病理學(xué)研究對8例接受過基于GLP-1藥物(其中西格列汀7例,艾塞納肽1例)治療的T2DM患者的胰腺組織進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),基于GLP-1藥物治療的患者中,胰腺重量增加、胰腺外分泌細(xì)胞增殖加速、胰腺上皮內(nèi)成瘤(PanIN)病變增多。此外,在7例西格列汀治療的患者中,有3例存在表達(dá)胰高糖素的微腺瘤,1例存在表達(dá)胰高糖素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。提示基于GLP-1藥物可能增加胰腺腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而,上述研究在研究設(shè)計(jì)方面存在局限性,無法排除各種重要混雜因素的影響,研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚的機(jī)會較大。由于糖尿病本身就是急性胰腺炎和胰腺癌的重要危險(xiǎn)因素,故要明確基于GLP-1藥物與急性胰腺炎或胰腺癌之間是否存在因果關(guān)系,既需要進(jìn)一步在隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(RCT)中加以驗(yàn)證,又需要回到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行毒理學(xué)及相關(guān)機(jī)制方面的基礎(chǔ)研究。近期發(fā)表的多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告顯示,GLP-1受體激動(dòng)劑或DPP-4抑制劑不增加胰腺炎或胰腺癌的發(fā)生率。來自藥品注冊臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的Meta分析同樣也提示,基于GLP-1藥物與急性胰腺炎和胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)不存在相關(guān)性。2013年,評估DPP-4抑制劑心血管安全性的兩項(xiàng)大型RCT研究SAVOR-TIMI53和EXAMINE研究顯示,沙格列汀和阿格列汀均不增加胰腺炎或胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)?；A(chǔ)研究和觀察性臨床研究顯示,GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑在T2DM患者中不但可改善血糖控制,而且可減輕高血壓、血脂異常、肥胖等心血管代謝異常。此外,這兩類藥物還可改善血管內(nèi)皮功能障礙,從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展。然而,在他汀類藥物、抑制血管緊張素活性的降壓藥物普遍使用的背景下,代謝指標(biāo)和替代終點(diǎn)方面的獲益在評價(jià)心血管終點(diǎn)的大型RCT研究中通常難以轉(zhuǎn)化為陽性的支持證據(jù)。SAVOR-TIMI53和EXAMINE兩項(xiàng)大型RCT研究均顯示,沙格列汀或阿格列汀對心血管既沒有保護(hù)作用,也沒有有害效應(yīng)。2糖尿病并發(fā)癥的治療傳統(tǒng)上減肥手術(shù)主要作為重度肥胖患者的一種治療選擇。近年來,減肥手術(shù)在預(yù)防和治療T2DM中的作用受到了廣泛的關(guān)注。2012年,兩項(xiàng)小型、單中心RCT研究顯示,在伴有T2DM的肥胖患者中,減肥手術(shù)組術(shù)后1~2年的糖尿病緩解率大大高于內(nèi)科治療組,體重減輕也顯著大于內(nèi)科治療組,并且血糖、血壓、血脂等代謝指標(biāo)的改善也明顯優(yōu)于內(nèi)科治療組。另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示,在非糖尿病的肥胖患者中,減肥手術(shù)可預(yù)防糖尿病的發(fā)生。關(guān)于減肥手術(shù)治療T2DM的作用機(jī)制,攝食減少和體重減輕雖然具有一定的作用,但術(shù)后GLP-1釋放增加等胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌激素的變化可能扮演更重要的角色。盡管如此,減肥手術(shù)能否作為治療T2DM的常規(guī)手段,未來還需要積累更多的臨床研究證據(jù)。糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)證實(shí),強(qiáng)化胰島素治療可延緩1型糖尿病(T1DM)患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。然而,傳統(tǒng)的強(qiáng)化胰島素治療方案可顯著增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近年來,人工胰腺的技術(shù)逐漸走向成熟,有望成為強(qiáng)化胰島素治療的新選擇。2013年,一項(xiàng)為期3個(gè)月、多中心、雙盲的RCT研究顯示,在有夜間低血糖發(fā)作史的T1DM患者中,血糖閾值暫停模式的閉環(huán)胰島素泵與傳感器增強(qiáng)型胰島素泵相比,在血糖控制水平相似的情況下可顯著減少夜間低血糖事件。另一項(xiàng)多中心、自身交叉的RCT研究顯示,與傳感器增強(qiáng)型胰島素泵相比,夜間閉環(huán)模式的人工胰腺治療青少年T1DM患者可顯著減少夜間低血糖的發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間,并且可改善夜間血糖的控制水平。盡管如此,目前完成的人工胰腺的臨床試驗(yàn)大多為短期的小型研究設(shè)計(jì),其長期應(yīng)用的可行性和安全性尚需要在大型RCT研究中進(jìn)行驗(yàn)證。最后,必須強(qiáng)調(diào)的是,人工胰腺裝置的管理體系和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)該作為其臨床推廣的必備條件。自2000年起,胰島移植在治療T1DM患者中取得比較理想的療效。然而,供體胰腺組織匱乏等問題制約了這項(xiàng)技術(shù)的推廣,故而干細(xì)胞自然就成為解決供體胰島來源不足的替代途徑。干細(xì)胞根據(jù)來源的不同可分為胚胎干(ES)細(xì)胞、誘導(dǎo)性多潛能干(iPS)細(xì)胞及成體干細(xì)胞。為了避免移植后的免疫排斥反應(yīng),制備患者特異性干細(xì)胞就成為必然的選擇,其策略有下列3種:體細(xì)胞核移植(SCNT)來源的人類ES細(xì)胞,體細(xì)胞重編程產(chǎn)生的人類iPS細(xì)胞,分離患者自體的成體干細(xì)胞。2013年,美國科學(xué)家利用SCNT技術(shù)將人類皮膚細(xì)胞核注入到去核供體卵細(xì)胞內(nèi),并建立了克隆的hES細(xì)胞系。北京大學(xué)鄧宏魁團(tuán)隊(duì)采用化學(xué)重編程的策略將小鼠體細(xì)胞經(jīng)過小分子化合物的序貫誘導(dǎo)重編程為iPS細(xì)胞。這兩項(xiàng)突破性成果必將為干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究起到重要的推動(dòng)作用。迄今為止,全球已批準(zhǔn)多項(xiàng)人類ES和iPS細(xì)胞的臨床試驗(yàn),主要用于治療黃斑變性等退行性疾病。干細(xì)胞治療糖尿病要想從基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用,必須將其在體外定向分化為成熟的胰島細(xì)胞,這是當(dāng)前主要的技術(shù)瓶頸,因?yàn)樵隗w外要完全模擬胰島發(fā)育過程是非常富有挑戰(zhàn)性的工作。近年來,國內(nèi)外均已開展了自體骨髓干細(xì)胞移植治療糖尿病的觀察性研究。初步結(jié)