免疫學(xué) 第6章 主要組織相容性復(fù)合物

第6章

主要組織相容性復(fù)合物

(MajorHistocompatibilityComplex,MHC)

教學(xué)目標(biāo)和要求：掌握主要組織相容性復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和功能，遺傳特點(diǎn)教學(xué)重點(diǎn)和難點(diǎn)：主要組織相容性復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和功能主要內(nèi)容第一節(jié)主要組織相容性復(fù)合物概述第二節(jié)主要組織相容性抗原的結(jié)構(gòu)和功能第三節(jié)主要組織相容性抗原基因結(jié)構(gòu)與遺傳第一節(jié)主要組織相容性復(fù)合物概述一、MHC的發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)40年代已確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。其中第17染色體上的H-2基因是一基因復(fù)合體，它在組織不相容引起的排斥中起主要作用，故稱(chēng)其為主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)各種哺乳動(dòng)物都擁有，人的MHC統(tǒng)稱(chēng)為HLA（humanleukocyteantige)。MHC在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)是免疫應(yīng)答1st3M2nd3M3rd19d9d3dA系B系C系24dd：dayM：month二、基本概念圖中實(shí)驗(yàn)證明排斥反應(yīng)具有以下特點(diǎn)：1.識(shí)別性：B系排斥A、C系2.記憶性：移植物為同一供體，排斥反應(yīng)進(jìn)行性加快3.特異性：B系對(duì)A系的排斥是由于A對(duì)B的致敏，C為另一供體，反應(yīng)為初次。換言之，A系對(duì)B系的致敏是品系特異性的，并不擴(kuò)展到無(wú)關(guān)品系。這些特點(diǎn)符合免疫應(yīng)答規(guī)律，揭示排斥反應(yīng)的本質(zhì)是免疫應(yīng)答。組織相容性是在個(gè)體間進(jìn)行，器官或組織移植時(shí)，供體與受體雙方相互接受的程度。組織相容性抗原(Histocompatibilityantigen）（移植抗原）通過(guò)移植鑒定與組織相容性有關(guān)的抗原移植排斥反應(yīng)屬于免疫反應(yīng)，它是由細(xì)胞表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的。這種代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原稱(chēng)為組織相容性抗原。（或引起器官移植排斥反應(yīng)的抗原，又稱(chēng)移植抗原。）主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)凡能引起快而強(qiáng)的排斥反應(yīng)的組織相容性抗原次要組織相容性抗原系統(tǒng)

(minorhistocompatibilityantigensystem,mHS)引起弱而慢的移植排斥反應(yīng)的抗原。主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細(xì)胞間相互識(shí)別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群其編碼產(chǎn)物參與抗原遞呈和T細(xì)胞活化、在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。H-2復(fù)合體小鼠的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）存在于17號(hào)染色體的一組緊密連鎖的基因群編碼小鼠主要組織相容性抗原（H-2抗原）H-2抗原小鼠的主要組織相容性抗原（MHC分子）不同種類(lèi)哺乳動(dòng)物MHC及其編碼產(chǎn)物的名稱(chēng)各異。HLA復(fù)合體人類(lèi)的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）位于第6號(hào)染色體的一組緊密連鎖的基因群編碼人類(lèi)的主要組織相容性抗原（HLA）HLA（humanleukocyteantigen，人類(lèi)白細(xì)胞抗原）人類(lèi)的主要組織相容性抗原分布在人體所有有核細(xì)胞表面首先發(fā)現(xiàn)于白細(xì)胞表面，且白細(xì)胞是進(jìn)行此類(lèi)抗原研究的最適宜材料來(lái)源概念區(qū)分：

MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體------基因

MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原第二節(jié)主要組織相容性抗原的結(jié)構(gòu)和功能一、第一類(lèi)主要組織相容性抗原(MHC-I)分子二、第二類(lèi)主要組織相容性抗原(MHC-II)分子三、肽與MHC分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)四、MHC分子的生物學(xué)功能五、MHC與醫(yī)學(xué)12

12

HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)

12

a2a3

a1

b1b2

b2ma1a2

抗原肽結(jié)合單位Ig樣單位跨膜單位I和II類(lèi)MHC分子均由一條a和一條b鏈非共價(jià)結(jié)合而成。a鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的b鏈?zhǔn)强扇苄缘腷2m，II類(lèi)分子的b鏈為跨膜蛋白。從功能上可以將MHC分子分為抗原肽結(jié)合單位、Ig樣單位和跨膜單位。MHCⅠ肽結(jié)合槽MHCⅡ肽結(jié)合槽胞漿區(qū)Ⅰ類(lèi)分子Ⅱ類(lèi)分子CD8結(jié)合部位CD4結(jié)合部位α鏈細(xì)胞膜肽結(jié)合區(qū)胞外區(qū)穿膜區(qū)胞漿區(qū)HLA-Ⅰ類(lèi)分子和Ⅱ類(lèi)分子的結(jié)構(gòu)示意圖抗原結(jié)合槽抗原結(jié)合槽多態(tài)區(qū)肽結(jié)合區(qū)非多態(tài)區(qū)Ig樣區(qū)同內(nèi)源性抗原肽結(jié)合同T細(xì)胞表面CD8結(jié)合參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

——有兩條肽鏈，一為α鏈（重鏈），另一為β2微球蛋白，形成異二聚體。一、第一類(lèi)主要組織相容性抗原(MHC-I)分子(一)分布廣泛分布于所有有核細(xì)胞表面，包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞。以淋巴細(xì)胞密度最高。成熟紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)。2.存在形式（1）膜結(jié)合：有核細(xì)胞表面（2）可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中。

一、第一類(lèi)主要組織相容性抗原(MHC-I)分子(二)MHC-I類(lèi)分子的基本結(jié)構(gòu)α鏈和β2m非共價(jià)結(jié)合的異二聚體分子。(1)α鏈（重鏈）由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。胞外區(qū)：α1、α2和α3抗原結(jié)合部位封閉的肽結(jié)合槽

非共價(jià)結(jié)合β2m（容納8~12個(gè)aa）結(jié)合CD8分子多態(tài)性的基礎(chǔ)跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)：穿胞膜入胞內(nèi)，錨定Ⅰ類(lèi)分子(2)β2m由15號(hào)染色體基因編碼無(wú)種屬特異性有助于維持Ⅰ類(lèi)分子天然構(gòu)象的穩(wěn)定性。一、第一類(lèi)主要組織相容性抗原(MHC-I)分子(三)MHC-I類(lèi)分子的空間結(jié)構(gòu)與功能抗原結(jié)合槽由α1和α2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細(xì)胞由2個(gè)α螺旋和8個(gè)β片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納9～11個(gè)氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅠ類(lèi)分子多態(tài)性的主要部位HLA-Ⅰ類(lèi)基因編碼第15號(hào)染色體肽溝HLA-Ⅰ類(lèi)分子空間結(jié)構(gòu)肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)CD8TcTCRα2α1α3二、第二類(lèi)主要組織相容性抗原(MHC-II)分子——由α鏈和β鏈組成異二聚體。同外源性抗原肽結(jié)合與T細(xì)胞表面CD4分子參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(一)分布主要分布于單核/巨噬細(xì)胞（Mon/Mφ）、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）和B細(xì)胞等APC表面。其表達(dá)水平與細(xì)胞分化及抗原刺激有關(guān)。某些情況下，活化的T細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等也表達(dá)。(二)MHC-II類(lèi)分子的基本結(jié)構(gòu)異二聚體分子（α鏈和β鏈）。均由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。[1]胞外區(qū)α1、β1α2、β2開(kāi)放的肽結(jié)合槽Ig超家族（容13～17個(gè)aa）結(jié)合CD4分子多態(tài)性的基礎(chǔ)槽外側(cè)可結(jié)合超抗原[2]跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)作用似Ⅰ類(lèi)分子。(三)MHC-II類(lèi)分子的空間結(jié)構(gòu)與功能抗原結(jié)合槽α1和β1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細(xì)胞由2個(gè)α螺旋和8個(gè)β片層組成兩端呈開(kāi)放結(jié)構(gòu)容納10～30個(gè)氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅡ類(lèi)分子多態(tài)性的主要部位34

HLA-Ⅰ分子與HLA-Ⅱ分子的比較類(lèi)別結(jié)構(gòu)多態(tài)區(qū)Ig樣區(qū)肽結(jié)合槽組織分布功能HLA-Ⅰα鏈β2m鏈封閉槽（容納8-10AA）α3+β2mα1+α2有核C（淋巴C）除神經(jīng)C、滋養(yǎng)層C外識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽;與輔助受體CD8結(jié)合;(MHC限制)限制CTL的識(shí)別HLA-Ⅱ

α鏈β鏈開(kāi)放槽（容納13-17AA）α2+β2α1+β1B、Mφ、DC等APC、腺上皮C、活化T、血管內(nèi)皮C識(shí)別和提呈外源性抗原肽;與輔助受體CD4結(jié)合;(MHC限制)限制TH的識(shí)別35

㈠抗原肽與HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)錨定位:

HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)與抗原肽特定氨基酸殘基結(jié)合的部位。

已知抗原肽分子片段往往帶有兩個(gè)或以上專(zhuān)門(mén)與HLA分子結(jié)合的部位，稱(chēng)為錨著位，該位置的氨基酸殘基稱(chēng)為錨著殘基。抗原肽必須與HLA分子的肽結(jié)合槽在構(gòu)象上互補(bǔ)，互補(bǔ)程度越高，二者之間的親和力越強(qiáng)。三、肽與MHC分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)36

㈡抗原肽與MHC分子相互作用的特點(diǎn)1.HLA分子與抗原肽結(jié)合的相對(duì)選擇性：HLA基因及其產(chǎn)物的多樣性，造成不同HLA分子結(jié)構(gòu)的差異（主要集中在HLA分子的肽結(jié)合區(qū)），由此決定了特定型別的HLA分子和抗原肽的結(jié)合具有一定的選擇性/特異性。2.個(gè)體差異性：不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，造成不同個(gè)體對(duì)同一抗原的應(yīng)答在強(qiáng)度上出現(xiàn)差異，也即對(duì)疾病的易感性不同。3.HLA與抗原肽結(jié)合具有包容性（flexibility）：眾多的抗原結(jié)構(gòu)不一定均相同或相似，但通常都能被T細(xì)胞識(shí)別。只要有適合于與特定HLA分子結(jié)合的錨著位和錨著殘基均可被識(shí)別和結(jié)合。即HLA分子識(shí)別抗原肽的共同基序而非抗原表位，一種HLA分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結(jié)合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈現(xiàn)一對(duì)一的關(guān)系，特異性不高。4.MHC分子與抗原肽結(jié)合具有低親和性：二者結(jié)合與解離均很緩慢，一旦結(jié)合，可維持?jǐn)?shù)小時(shí)甚至數(shù)天，這將確保被T細(xì)胞識(shí)別。

一、提呈抗原，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答（1）提呈抗原供T細(xì)胞識(shí)別，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答；抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理后，必須與MHC-Ⅰ、Ⅱ類(lèi)分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽－MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的表面，才能被相應(yīng)的淋巴細(xì)胞識(shí)別，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。

CD4+Th---MHCⅡ類(lèi)分子提呈的外源性抗原肽；CD8+CTL---MHCⅠ類(lèi)分子提呈的內(nèi)源性抗原肽；形成MHC–抗原肽-TCR免疫三分子復(fù)合體→啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。MHC分子是T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激分子MHC限制性：在免疫應(yīng)答的過(guò)程中，只有當(dāng)相互作用細(xì)胞雙方的MHC分子一致時(shí)，免疫應(yīng)答才能發(fā)生。如：T細(xì)胞與APC，T細(xì)胞與靶細(xì)胞等。四、MHC分子的生物學(xué)功能HLAⅠ類(lèi)分子遞呈內(nèi)源性抗原供CD8+T細(xì)胞識(shí)別HLAⅡ類(lèi)分子遞呈外源性抗原供CD4+T細(xì)胞識(shí)別MHC限制性（MHCrestriction）T細(xì)胞與APC或靶細(xì)胞相互作用時(shí)，必須識(shí)別相應(yīng)MHC分子結(jié)合遞呈的抗原肽（2）介導(dǎo)T細(xì)胞在胸腺中的分化、成熟；在T細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中，胸腺深皮質(zhì)區(qū)的CD4+CD8+雙陽(yáng)性細(xì)胞同胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)的MHC-Ⅰ或Ⅱ類(lèi)分子相互作用后，選擇成熟為“單陽(yáng)性”細(xì)胞，這種細(xì)胞又同胸腺內(nèi)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)的自身抗原肽?MHC-Ⅰ/Ⅱ類(lèi)分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細(xì)胞。其中沒(méi)有形成自身耐受的T細(xì)胞才能分化成熟為對(duì)非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答的免疫T細(xì)胞。（3）疾病易感性個(gè)體的主要決定者；（4）參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，調(diào)控機(jī)體免疫功能。2.作為調(diào)節(jié)分子，參與固有免疫應(yīng)答

MHC免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控。一、HLA與疾病的相關(guān)性：

群體分子流行病學(xué)調(diào)查顯示，某些疾病的發(fā)生與一種或幾種HLA抗原的表達(dá)相關(guān)，因此HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標(biāo)志可用于疾病的輔助診斷、預(yù)測(cè)、分類(lèi)及預(yù)后判斷。帶有某種HLA型別不代表一定會(huì)患病五、HLA與醫(yī)學(xué)

47二、HLA分子表達(dá)異常與臨床疾?。?/p>

1、HLA-Ⅰ類(lèi)分子表達(dá)異常：HLA-Ⅰ類(lèi)分子的表達(dá)降低與腫瘤的發(fā)生有關(guān)；腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)HLAⅠ類(lèi)分子缺失或密度降低，或HLA型別變異，使Tc不能對(duì)其識(shí)別。以逃避免疫殺傷。如60%大腸癌細(xì)胞無(wú)HLA-Ⅰ類(lèi)分子表達(dá)。2、HLA-Ⅱ類(lèi)分子表達(dá)異常：HLA-II類(lèi)分子表達(dá)異常與自身免疫性某些疾病的發(fā)生有關(guān)。（1）HLAⅡ類(lèi)分子表達(dá)缺陷如：裸淋巴細(xì)胞綜合征患者（2）HLAⅡ類(lèi)分子異常表達(dá)如：某些器官特異性自身免疫病患者可能以組織特異性方式將自身抗原遞呈給自身反應(yīng)性T細(xì)胞，從而啟動(dòng)致病性自身免疫應(yīng)答。四、與法醫(yī)學(xué)的關(guān)系由于HLA復(fù)合體的高度多態(tài)性，個(gè)體的HLA復(fù)合體可視為伴隨個(gè)體終生的特異性遺傳標(biāo)記。HLA基因型和/或表現(xiàn)型的檢測(cè)，已成為法醫(yī)學(xué)上個(gè)體識(shí)別和親子鑒定的重要手段。三、HLA與器官移植組織相容性試驗(yàn)對(duì)供、受者HLA進(jìn)行鑒定。移植成敗的關(guān)鍵是供受者之間的HLA型別是否相符。供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)橥央p生>同胞兄妹>近親>遠(yuǎn)親>無(wú)親緣者。近年發(fā)現(xiàn)，HLAⅡ類(lèi)分子的配合比Ⅰ類(lèi)分子更為重要。測(cè)定血清中可溶性HLA分子含量，有助于監(jiān)測(cè)移植物的排斥危象。五、HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系多次接收輸血者會(huì)發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、白細(xì)胞減數(shù)與蕁麻疹等，這類(lèi)輸血反應(yīng)大多是由于病人血液中存在抗白細(xì)胞和抗血小板HLA分子的抗體所致。因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。六、HLA與母胎關(guān)系成熟的胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)經(jīng)典的HLAⅠ類(lèi)分子，使母體T細(xì)胞不能識(shí)別胎兒組織中來(lái)自父方的HLA分子；滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)非經(jīng)典的Ⅰ類(lèi)分子HLA-G、HLA-E，可與子宮蛻膜的NK細(xì)胞、CTL細(xì)胞的抑制性受體結(jié)合，形成母體對(duì)胎兒的耐受。名詞解釋?zhuān)褐饕M織相容性復(fù)合體簡(jiǎn)答：1.請(qǐng)簡(jiǎn)要敘述抗原肽與MHC分子相互作用的特點(diǎn)2.請(qǐng)簡(jiǎn)要概括MHC分子的生物學(xué)功能第三節(jié)主要組織相容性抗原基因結(jié)構(gòu)與遺傳一、MHC基因結(jié)構(gòu)二、MHC的遺傳及多態(tài)性52

1.小鼠的MHC：H-2復(fù)合體1.定位

位于小鼠的第17對(duì)染色體短臂,約1500kb2.構(gòu)成

K、I、S、L、D等基因一、MHC基因結(jié)構(gòu)3.分區(qū)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類(lèi)基因區(qū)Ⅰ類(lèi)基因區(qū)有K、D、L3個(gè)座位。Ⅱ類(lèi)基因區(qū)（即Ir基因）4個(gè)座位，組成I-A和I-E亞區(qū)。參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控Ⅲ類(lèi)基因區(qū)編碼補(bǔ)體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子

54

2.人的MHC：HLA復(fù)合體最初在人的白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的

1.定位第6號(hào)染色體短臂,其分布范圍大約3600~4000kb，占人基因組的1/3000，HLA復(fù)合體結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，表現(xiàn)為多基因性和多態(tài)性。已鑒定出224個(gè)基因座，其中功能基因128個(gè)。2.分區(qū)分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類(lèi)基因區(qū)HLA-I類(lèi)基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括B、C、A三個(gè)座位（經(jīng)典Ⅰ類(lèi)基因）;HLAII類(lèi)基因在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，由DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)組成（經(jīng)典Ⅱ類(lèi)基因）;HLAⅢ類(lèi)基因包括編碼補(bǔ)體C4、C2、B因子的基因及某些炎癥相關(guān)的基因。

DPDQDR補(bǔ)體基因BCA著絲點(diǎn)MHC第6號(hào)染色體

HLA-IIHLA-IIIHLA-I1000Kb600~1000Kb2000Kb3.組成按產(chǎn)物功能分三群，即經(jīng)典HLA基因、免疫功能相關(guān)基因和免疫無(wú)關(guān)基因。（1）經(jīng)典的HLA基因HLAⅠ類(lèi)基因：A、B、C——HLAⅠ類(lèi)分子HLAⅡ類(lèi)基因：DP、DQ、DR——HLAⅡ類(lèi)分子[1]經(jīng)典HLA-I類(lèi)基因：HLA-A、B、C編碼產(chǎn)物的組織分布極為廣泛，并具有高度多態(tài)性，其中HLA-B是HLA復(fù)合體中等位基因數(shù)最多的一個(gè)基因座位。每個(gè)位點(diǎn)的基因編碼HLAⅠ類(lèi)分子的重鏈（α鏈），而輕鏈（β鏈）編碼基因位于第15號(hào)染色體。[2]經(jīng)典HLA-II類(lèi)基因：位于HLA復(fù)合體近著絲點(diǎn)一端，包括數(shù)十個(gè)基因座位。一般指HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP亞區(qū)。編碼產(chǎn)物均為雙肽鏈（α、β）分子。某些HLAⅡ類(lèi)基因可有2個(gè)或2個(gè)以上的β鏈功能基因，但一般只