原料藥GMP技術(shù)總述和變更

為什么實(shí)施新修訂藥品GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（藥品GMP）是國(guó)際通行的藥品,生產(chǎn)質(zhì)量管理基本準(zhǔn)則，是藥品生產(chǎn)必須遵循的重要技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，已成為國(guó)際上評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量保證體系和參與藥品國(guó)際貿(mào)易的一項(xiàng)基本內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)。藥品GMP對(duì)藥品生產(chǎn)中原輔料采購(gòu)和檢驗(yàn)、生產(chǎn)投料、制劑加工、質(zhì)量檢驗(yàn)、倉(cāng)儲(chǔ)保存及產(chǎn)品出廠放行等生產(chǎn)全過(guò)程的條件和方法進(jìn)行科學(xué)、合理、規(guī)范的規(guī)定和要求，從而確保藥品生產(chǎn)企業(yè)可以持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出合格藥品。為什么實(shí)施新修訂藥品GMP我國(guó)在1988年開(kāi)始逐步推行藥品GMP。經(jīng)過(guò)l992年和1998年兩次修訂和依法實(shí)施，在2004年7月1日實(shí)現(xiàn)了所有藥品均在符合藥品GMP條件下生產(chǎn)的目標(biāo)。通過(guò)實(shí)施藥品GMP，我國(guó)藥品供應(yīng)保障水平大幅提升，產(chǎn)品質(zhì)量不斷提高，取得了良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益．1998版藥品GMP已頒布實(shí)施20多年，受當(dāng)時(shí)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和技術(shù)條件所限，其中有些規(guī)定過(guò)于寬泛，有些制度存在缺失，已經(jīng)不能適應(yīng)新形勢(shì)下藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量可控的目標(biāo)要求，在理念、制度和標(biāo)準(zhǔn)上已經(jīng)落后于國(guó)際上較為先進(jìn)的藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)。為了全面提升我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理水平，藥品生產(chǎn)更加規(guī)范、質(zhì)量更加可控，借鑒國(guó)際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，必須對(duì)我國(guó)藥品GMP進(jìn)行修訂并推動(dòng)實(shí)施。新修訂GMP的特點(diǎn)

藥品GMP修訂工作從2005年啟動(dòng)，本著公開(kāi)透明、從國(guó)情出發(fā)、優(yōu)先提高質(zhì)量管理和人員素質(zhì)的原則，在參考世界衛(wèi)生組織藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)際，并針對(duì)我國(guó)藥品質(zhì)量現(xiàn)狀和以往藥品質(zhì)量事件暴露的問(wèn)題進(jìn)行修訂。新修訂的藥品GMP由正文和附錄組成，更加注重質(zhì)量管理的細(xì)節(jié)，篇幅內(nèi)容由原來(lái)的88條增加至313條。新修訂GMP的特點(diǎn)

一明確要求企業(yè)建立完善量管理體系，在組織結(jié)構(gòu)、職責(zé)、程序、活動(dòng)和資源等方面面提出了更高的要求，可以保證藥品GMP的有效執(zhí)行；二提高了企業(yè)從業(yè)人員資質(zhì)要求，明確將企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人列為藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人；三細(xì)化操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理規(guī)定，增加指導(dǎo)性和可操作性。四提高了無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)。采用了世界衛(wèi)生組織最新藥品GMP的空氣凈化A;B,C.D分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，并增加了生產(chǎn)環(huán)境在線監(jiān)測(cè)要求，按生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)諸區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)分別對(duì)廠房設(shè)施的設(shè)計(jì)提出要求，對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)、安裝、維護(hù)及使用等方面也做出具體規(guī)定。五圍繞質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理增設(shè)一系列新制度。引入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，分別從原輔料采購(gòu)、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的調(diào)查和糾正、上市后藥品質(zhì)量觸監(jiān)控方面，增加了如供應(yīng)商審計(jì)、變更控制，糾正和預(yù)防措施、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等新新制度和措施。對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理和控制，主動(dòng)防范質(zhì)量事故的發(fā)生。實(shí)施新修訂藥品GMP的促進(jìn)措施

·實(shí)施新修訂藥品GMP，一全面提升藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，從源頭上強(qiáng)化藥品質(zhì)量管理，確保藥品質(zhì)量安全；二提高醫(yī)藥行業(yè)的準(zhǔn)入條件，淘汰落后生產(chǎn)力，有利于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)做大做強(qiáng)，從而推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)業(yè)升級(jí)結(jié)構(gòu)調(diào)整。三推動(dòng)我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)轉(zhuǎn)型和與國(guó)際接軌，加快醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)入國(guó)際主流市場(chǎng)。充分考慮了企業(yè)升級(jí)改造的過(guò)渡時(shí)間和品種風(fēng)險(xiǎn)因素，確定了分兩階段實(shí)施。一是注射劑等無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，要求在2013年12月31日前達(dá)到新修訂藥品GMP的要求；二是除無(wú)菌藥品，均應(yīng)在2015年12月31日前達(dá)到新修訂藥品GMP的要求。屆時(shí)，未在規(guī)定時(shí)限達(dá)到要求的企業(yè)（車(chē)間），不得再繼續(xù)生產(chǎn)藥品。實(shí)施新修訂藥品GMP的促進(jìn)措施

·食品藥品監(jiān)管部門(mén)與發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部、原衛(wèi)生部從藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓、招標(biāo)采購(gòu)、藥品價(jià)格以及鼓勵(lì)兼并重組等方面加大支持力度，鼓勵(lì)企業(yè)加快新修訂藥品GMP認(rèn)證，鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)向優(yōu)勢(shì)企業(yè)集中。2013年2月和10月，食品藥品監(jiān)管部門(mén)為做好新修訂藥品GMP實(shí)施過(guò)渡期間企業(yè)文號(hào)轉(zhuǎn)移等工作，連續(xù)下發(fā)相關(guān)通知，鼓勵(lì)企業(yè)藥品技術(shù)有序流動(dòng)，推動(dòng)新修訂藥品GMP順利實(shí)施，促進(jìn)企業(yè)資源優(yōu)化配置。2013年10月，食品藥品監(jiān)管部門(mén)又發(fā)布了新修訂藥品GMP檢查有關(guān)事宜的通知，在新舊車(chē)間銜接、注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查與藥品GMP檢查銜接等方面出臺(tái)多項(xiàng)制度和措施，保證了新修訂藥品GMP認(rèn)證工作的順利開(kāi)展。新修訂藥品GMP的實(shí)施意義

新修訂藥品GMP充分參照世界衛(wèi)生組織、歐盟等國(guó)際先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的要求有了較大的提升，更重要的是強(qiáng)調(diào)全過(guò)程質(zhì)量管理體系的有效運(yùn)行，強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)全過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)控制，更加有效地保障藥品質(zhì)量安全。新修訂藥品GMP的穩(wěn)步實(shí)施，為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的優(yōu)勝劣汰、兼并重組提供了歷史性的機(jī)遇。部分規(guī)模小、效益差、產(chǎn)品無(wú)市場(chǎng)、質(zhì)量管理水平落后的企業(yè)，將逐步被淘汰出局。以大容量注射劑為例，我國(guó)排名前5位的生產(chǎn)企業(yè)，已占有全國(guó)市場(chǎng)近50%的份緣。新修訂藥品GMP有效促進(jìn)了我國(guó)制藥工業(yè)與國(guó)家接軌。截止2013年底，我國(guó)已有160家企業(yè)的450個(gè)原料藥、103家企業(yè)的143個(gè)制劑品種通過(guò)國(guó)外GMP認(rèn)證檢查。2013年10月9日，成都生物制品研究所的乙型腦炎減毒活疫苗通過(guò)世界衛(wèi)生組織疫苗預(yù)認(rèn)證，首次進(jìn)入國(guó)際采購(gòu)目錄，具有里程碑意義。新修訂藥品GMP的實(shí)施意義

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》2011年8月12日發(fā)布．藥品GMP認(rèn)證是藥品監(jiān)督管理部門(mén)依法對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理進(jìn)行監(jiān)督檢查的—種手段，是對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品GMP情況的檢查、評(píng)價(jià)并決定是否發(fā)給認(rèn)證證書(shū)的監(jiān)督管理過(guò)程。

國(guó)家食品藥品管理局主管全國(guó)藥品GMP認(rèn)證管理工作。負(fù)責(zé)注射劑、放射性藥品、生物制品等藥品GMP認(rèn)證和跟蹤檢查工作；負(fù)責(zé)進(jìn)口藥品GMP境外檢查和國(guó)家或地區(qū)間藥品GMP檢查的協(xié)調(diào)工作。省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)本轄區(qū)內(nèi)除往射劑、放射性藥品、生物制品以外其他藥品GMP認(rèn)證和跟蹤檢查工作以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局委托開(kāi)展的藥品GMP檢查工作。新修訂藥品GMP的實(shí)施意義

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》2011年8月12日發(fā)布．藥品GMP認(rèn)證是藥品監(jiān)督管理部門(mén)依法對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理進(jìn)行監(jiān)督檢查的—種手段，是對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品GMP情況的檢查、評(píng)價(jià)并決定是否發(fā)給認(rèn)證證書(shū)的監(jiān)督管理過(guò)程。

國(guó)家食品藥品管理局主管全國(guó)藥品GMP認(rèn)證管理工作。負(fù)責(zé)注射劑、放射性藥品、生物制品等藥品GMP認(rèn)證和跟蹤檢查工作；負(fù)責(zé)進(jìn)口藥品GMP境外檢查和國(guó)家或地區(qū)間藥品GMP檢查的協(xié)調(diào)工作。省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)本轄區(qū)內(nèi)除往射劑、放射性藥品、生物制品以外其他藥品GMP認(rèn)證和跟蹤檢查工作以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局委托開(kāi)展的藥品GMP檢查工作。新修訂藥品GMP的認(rèn)證檢查質(zhì)量控制省級(jí)以上藥品監(jiān)督管理部門(mén)的藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)承擔(dān)藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)的技術(shù)審查、現(xiàn)場(chǎng)檢查、結(jié)果評(píng)定工作。負(fù)責(zé)藥品GMP認(rèn)真工作的藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)應(yīng)建立和完善智聯(lián)管理體系，確保藥品GMP認(rèn)證工作質(zhì)量。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)對(duì)藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理體系進(jìn)行評(píng)估。新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)或藥品生產(chǎn)企業(yè)新增生產(chǎn)范圍、新建車(chē)間的，應(yīng)當(dāng)按照藥品管理實(shí)施條例的規(guī)定申請(qǐng)藥品GMP認(rèn)證。已取得藥品GMP證書(shū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在證書(shū)有效期屆滿6個(gè)月，重新申請(qǐng)藥品GMP認(rèn)證。藥品生產(chǎn)企業(yè)改建、擴(kuò)建車(chē)間或生產(chǎn)線的，應(yīng)按本辦法重新申請(qǐng)藥品GMP認(rèn)證。新修訂藥品GMP的認(rèn)證檢查質(zhì)量控制省級(jí)以上藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)藥品GMP的申請(qǐng)書(shū)及相關(guān)資料進(jìn)行形式審查，申請(qǐng)材料齊全、符合法定形式的予以受理；未按規(guī)定提交申請(qǐng)資料的，以及申請(qǐng)資料不齊全或者不符合法定形式的，當(dāng)場(chǎng)或者5日內(nèi)一次性書(shū)面告知申請(qǐng)人需要補(bǔ)正的內(nèi)容。藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)對(duì)申請(qǐng)資料進(jìn)行技術(shù)審查，需要補(bǔ)充資料的，應(yīng)當(dāng)書(shū)面通知申請(qǐng)企業(yè)。申請(qǐng)企業(yè)應(yīng)按通知要求，在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成補(bǔ)充資料，逾期未報(bào)的，其認(rèn)證申請(qǐng)予以終止。技術(shù)審查工作時(shí)限為自受理之日起20個(gè)工作日。需補(bǔ)充資料的，工作時(shí)限按實(shí)際順延。藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)完成申報(bào)資料技術(shù)審查后，應(yīng)當(dāng)制定現(xiàn)場(chǎng)檢查工作方案，并組織實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查。制定工作方案及實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查工作時(shí)限為40個(gè)工作日?，F(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)間一般為3-5天，可根據(jù)具體情況適當(dāng)調(diào)查。新修訂藥品GMP的認(rèn)證檢查質(zhì)量控制申請(qǐng)企業(yè)所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)選派一名藥品監(jiān)督管理工作人員作為觀察員參與現(xiàn)場(chǎng)檢查，并負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)和聯(lián)絡(luò)與藥品GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查有關(guān)的工作。檢查缺陷的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品類別、缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)的次數(shù)。缺陷分為嚴(yán)重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依次降低。檢查組應(yīng)在檢查工作結(jié)束后10個(gè)工作日內(nèi)，將現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告、檢查員記錄及相關(guān)資料報(bào)送藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)。藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)可結(jié)合企業(yè)整改情況對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告進(jìn)行綜合評(píng)定。必要時(shí)，可對(duì)企業(yè)整改情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查。綜合評(píng)定應(yīng)在收到整改報(bào)告后40個(gè)工作日內(nèi)完成，如進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，評(píng)定時(shí)限順延。藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)完成綜合評(píng)定后，應(yīng)將評(píng)定結(jié)果予以公示，公示期為10個(gè)工作日。新修訂藥品GMP的認(rèn)證檢查質(zhì)量控制藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)對(duì)持有藥品GMP證書(shū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)組織進(jìn)行跟蹤檢查。藥品GMP證書(shū)有效期內(nèi)至少進(jìn)行一次跟蹤檢查。藥品GMP證書(shū)有效期內(nèi)，與質(zhì)量管理體系相關(guān)的組織機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵人員等發(fā)生變化的，企業(yè)應(yīng)自發(fā)生變化之日起30個(gè)工作日內(nèi)，按照有關(guān)規(guī)定向原發(fā)證機(jī)關(guān)進(jìn)行備案。其變更后的組織機(jī)構(gòu)和關(guān)鍵人員等應(yīng)能夠保證質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行并符合要求?？偩稚婕暗囊?guī)范、規(guī)定等要求國(guó)家食品藥品監(jiān)管局、國(guó)家發(fā)改委、工業(yè)和信息化部、衛(wèi)生部等四部委《關(guān)于加快實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)有關(guān)問(wèn)題的通知》已正式印發(fā)。在堅(jiān)持標(biāo)準(zhǔn)不降低、時(shí)間不放寬的要求下，四部委推出兼并重組、認(rèn)證檢查、審評(píng)審批、委托生產(chǎn)、價(jià)格調(diào)整、招標(biāo)采購(gòu)和技術(shù)改造等七個(gè)方面的鼓勵(lì)措施，鼓勵(lì)和引導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)盡快達(dá)到新修訂藥品GMP。一是鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)向優(yōu)勢(shì)企業(yè)集中二是鼓勵(lì)優(yōu)勢(shì)企業(yè)盡快通過(guò)認(rèn)證三是限制未按期通過(guò)認(rèn)證企業(yè)的藥品注冊(cè)。四是嚴(yán)格藥品委托生產(chǎn)資質(zhì)審查和審批五是充分發(fā)揮價(jià)格杠桿作用六是實(shí)行藥品集中采購(gòu)優(yōu)惠政策七是支持企業(yè)藥品GMP改造項(xiàng)目?？偩稚婕暗囊?guī)范、規(guī)定等要求《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于做好實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過(guò)程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項(xiàng)的通知》符合下列情形的，可申請(qǐng)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓：

（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)整體搬遷或被兼并后整體搬遷的，原址藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品生產(chǎn)技術(shù)可轉(zhuǎn)讓至新址藥品生產(chǎn)企業(yè)。

（二）兼并重組中藥品生產(chǎn)企業(yè)一方持有另一方50％以上股權(quán)或股份的，或者雙方均為同一企業(yè)控股50%以上股權(quán)或股份的藥品生產(chǎn)企業(yè)，雙方可進(jìn)行藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

（三）放棄全廠或部分劑型生產(chǎn)改造的藥品生產(chǎn)企業(yè)，可將相應(yīng)品種生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給已通過(guò)新修訂藥品GMP認(rèn)證的企業(yè)，但同一劑型所有品種生產(chǎn)技術(shù)僅限于一次性轉(zhuǎn)讓給一家藥品生產(chǎn)企業(yè)。放棄原料藥GMP改造的，相應(yīng)藥品品種可進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓，轉(zhuǎn)入方接受轉(zhuǎn)讓后再進(jìn)行新修訂藥品GMP認(rèn)證。

注射劑等無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2014年12月31日前、其他類別藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在2016年12月31日前按上述要求提出藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)申請(qǐng)，逾期藥品監(jiān)督管理部門(mén)不予受理。新版GMP實(shí)施現(xiàn)狀截止2013年12月31日，已有870家提出新修訂藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)，占全部企業(yè)總數(shù)的66%；其中855家已完成現(xiàn)場(chǎng)檢查。已有796家無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)全部或部分車(chē)間通過(guò)新修訂藥品的GMP認(rèn)證。全國(guó)無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)共1319家，已通過(guò)認(rèn)證的企業(yè)占60.3%。中國(guó)原料藥發(fā)展現(xiàn)狀我國(guó)是世界最大的原料藥生產(chǎn)國(guó)?？缮a(chǎn)化學(xué)原料藥近1500種，產(chǎn)量約占全球的1/5以上。近年來(lái)原料藥行業(yè)一直維持了穩(wěn)步的增長(zhǎng)速度，產(chǎn)量年增長(zhǎng)率平均在10%以上，已經(jīng)成為我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的支柱。我國(guó)目前醫(yī)藥化學(xué)原料藥生產(chǎn)企業(yè)共有1016家，其中，大型企業(yè)24家，中型企業(yè)149家、小型企業(yè)843家。大、中、小型企業(yè)的工業(yè)產(chǎn)值分別占35.14%、33.13%、31.73%，在國(guó)際市場(chǎng)中具有很強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。中國(guó)原料藥供應(yīng)現(xiàn)狀據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前中國(guó)可生產(chǎn)化學(xué)原料藥近1500種，且多個(gè)藥物品種產(chǎn)量位居世界第一。如：青霉素、維生素C等。在原料藥方面，環(huán)保成本上升導(dǎo)致原料藥生產(chǎn)進(jìn)入門(mén)檻提高。中國(guó)原料藥發(fā)展展望由于化學(xué)藥品的特點(diǎn)是品種繁多，更新快，許多藥品的經(jīng)濟(jì)壽命不足20年，因此，今后新藥開(kāi)發(fā)的競(jìng)爭(zhēng)將更趨向劇烈。從合成新化合物尋找新藥的命中率極低（約八千分之一），今后將更多的轉(zhuǎn)向傳統(tǒng)藥用植物的有效成分和具有高生理活性的生化物質(zhì)為起點(diǎn)的新藥研究。數(shù)十年內(nèi)生物化學(xué)藥將隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展而有重大發(fā)展。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第一章范圍本附錄適用于非無(wú)菌原料藥生產(chǎn)及無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中非無(wú)菌生產(chǎn)工序的操作。原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求一致。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第二章廠房與設(shè)施非無(wú)菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢驗(yàn)項(xiàng)目的，廠房的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)特別注意防止微生物污染，根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)定用途、工藝要求采取相應(yīng)的控制措施。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。當(dāng)生產(chǎn)操作不影響檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，且檢驗(yàn)操作對(duì)生產(chǎn)也無(wú)不利影響時(shí)，中間控制實(shí)驗(yàn)室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第三章設(shè)備設(shè)備所需的潤(rùn)滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等，應(yīng)當(dāng)避免與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。當(dāng)任何偏離上述要求的情況發(fā)生時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估和恰當(dāng)處理，保證對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無(wú)不良影響。生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開(kāi)設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)當(dāng)有避免污染的措施。使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明設(shè)備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)當(dāng)專用。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范設(shè)備的清潔應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個(gè)批次時(shí)，宜間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔，防止污染物（如降解產(chǎn)物、微生物）的累積。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。（二）非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對(duì)設(shè)備（特別是從粗品精制開(kāi)始的非專用設(shè)備）進(jìn)行徹底的清潔，防止交叉污染。（三）對(duì)殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇，應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定并說(shuō)明理由。第十一條非無(wú)菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第四章物料第十二條進(jìn)廠物料應(yīng)當(dāng)有正確標(biāo)識(shí)，經(jīng)取樣（或檢驗(yàn)合格）后，可與現(xiàn)有的庫(kù)存（如儲(chǔ)槽中的溶劑或物料）混合，經(jīng)放行后混合物料方可使用。應(yīng)當(dāng)有防止將物料錯(cuò)放到現(xiàn)有庫(kù)存中的操作規(guī)程。第十三條采用非專用槽車(chē)運(yùn)送的大宗物料，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施避免來(lái)自槽車(chē)所致的交叉污染。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第四章物料第十四條大的貯存容器及其所附配件、進(jìn)料管路和出料管路都應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。第十五條應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來(lái)替代其它項(xiàng)目的測(cè)試。第十六條工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場(chǎng)地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢予以確認(rèn)。免檢應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由并有正式記錄。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第十七條應(yīng)當(dāng)對(duì)首次采購(gòu)的最初三批物料全檢合格后，方可對(duì)后續(xù)批次進(jìn)行部分項(xiàng)目的檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性、準(zhǔn)確性。第十八條可在室外存放的物料，應(yīng)當(dāng)存放在適當(dāng)容器中，有清晰的標(biāo)識(shí)，并在開(kāi)啟和使用前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)清潔。第十九條必要時(shí)（如長(zhǎng)期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中），應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況重新評(píng)估物料的質(zhì)量，確定其適用性。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第五章驗(yàn)證第二十條應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過(guò)驗(yàn)證證明工藝操作的重現(xiàn)性。關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。第二十一條驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括對(duì)原料藥質(zhì)量（尤其是純度和雜質(zhì)等）有重要影響的關(guān)鍵操作。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第二十二條驗(yàn)證的方式：（一）原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方法一般應(yīng)為前驗(yàn)證。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。（二）如沒(méi)有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對(duì)原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時(shí)，可例外進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。該驗(yàn)證方法適用于下列情況：1.關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；2.已設(shè)定合適的中間控制項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn)；3.除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問(wèn)題；4.已明確原料藥的雜質(zhì)情況。（三）回顧性驗(yàn)證的批次應(yīng)當(dāng)是驗(yàn)證階段中有代表性的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應(yīng)當(dāng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時(shí)，可用留樣檢驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗(yàn)證的補(bǔ)充。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第二十三條驗(yàn)證計(jì)劃：（一）應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證通常采用連續(xù)的三個(gè)合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長(zhǎng)的原料藥生產(chǎn)工藝）。（二）工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無(wú)關(guān)的參數(shù)（如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)），無(wú)需列入工藝驗(yàn)證中。（三）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明每種原料藥中的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，并與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第二十四條清潔驗(yàn)證：（一）清潔操作規(guī)程通常應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證一般應(yīng)當(dāng)針對(duì)污染物、所用物料對(duì)原料藥質(zhì)量有最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及工藝步驟。（二）清潔操作規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。如果多個(gè)原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來(lái)選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范（三）清潔驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述需清潔的對(duì)象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗(yàn)方法。該方案還應(yīng)當(dāng)說(shuō)明樣品類型（化學(xué)或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標(biāo)識(shí)。專用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。（四）取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對(duì)不溶性和可溶性殘留物進(jìn)行檢驗(yàn)。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范（五）應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗(yàn)證的靈敏度高的分析方法檢測(cè)殘留物或污染物。每種分析方法的檢測(cè)限必須足夠靈敏，能檢測(cè)殘留物或污染物的限度標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)確定分析方法可達(dá)到的回收率。殘留物的限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)切實(shí)可行，并根據(jù)最有害的殘留物來(lái)確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來(lái)確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來(lái)確定。（六）對(duì)需控制熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備清潔驗(yàn)證文件中有詳細(xì)闡述。（七）清潔操作規(guī)程經(jīng)驗(yàn)證后應(yīng)當(dāng)按驗(yàn)證中設(shè)定的檢驗(yàn)方法定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)，保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第六章文件第二十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估情況，確定合理的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第二十六條中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對(duì)質(zhì)量有重要影響時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第二十七條原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括：（一）所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱。（二）標(biāo)有名稱和代碼的原料和中間產(chǎn)品的完整清單。（三）準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。如果投料量不固定，應(yīng)當(dāng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由，可制定投料量合理變動(dòng)的范圍。（四）生產(chǎn)地點(diǎn)、主要設(shè)備（型號(hào)及材質(zhì)等）。（五）生產(chǎn)操作的詳細(xì)說(shuō)明，包括：1.操作順序；2.所用工藝參數(shù)的范圍；3.取樣方法說(shuō)明，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；4.完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過(guò)程的時(shí)限（如適用）；5.按生產(chǎn)階段或時(shí)限計(jì)算的預(yù)期收率范圍；6.必要時(shí)，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容；7.可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第七章生產(chǎn)管理第二十八條生產(chǎn)操作：（一）原料應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。稱量的裝置應(yīng)當(dāng)具有與使用目的相適應(yīng)的精度。（二）如將物料分裝后用于生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)?shù)姆盅b容器。分裝容器應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)并標(biāo)明以下內(nèi)容：1.物料的名稱或代碼；2.接收批號(hào)或流水號(hào)；3.分裝容器中物料的重量或數(shù)量；4.必要時(shí)，標(biāo)明復(fù)驗(yàn)或重新評(píng)估日期。（三）關(guān)鍵的稱量或分裝操作應(yīng)當(dāng)有復(fù)核或有類似的控制手段。使用前，生產(chǎn)人員應(yīng)當(dāng)核實(shí)所用物料正確無(wú)誤。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范（四）應(yīng)當(dāng)將生產(chǎn)過(guò)程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來(lái)確定。應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差進(jìn)行調(diào)查，確定偏差對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。（五）應(yīng)當(dāng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時(shí)限控制的規(guī)定。發(fā)生偏差時(shí)，應(yīng)當(dāng)作記錄并進(jìn)行評(píng)價(jià)。反應(yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗(yàn)來(lái)確定的，則不適用時(shí)限控制。（六）需進(jìn)一步加工的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下存放，確保其適用性。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第二十九條生產(chǎn)的中間控制和取樣：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來(lái)確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴(yán)格。（二）有資質(zhì)的生產(chǎn)部門(mén)人員可進(jìn)行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門(mén)事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對(duì)生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整。在調(diào)整過(guò)程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。（三）應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。（四）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第三十條病毒的去除或滅活：（一）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗(yàn)證的操作規(guī)程進(jìn)行病毒去除和滅活。（二）應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，防止病毒去除和滅活操作后可能的病毒污染。敞口操作區(qū)應(yīng)當(dāng)與其它操作區(qū)分開(kāi)，并設(shè)獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。（三）同一設(shè)備通常不得用于不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的純化操作。如果使用同一設(shè)備，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)那鍧嵑拖敬胧乐共《就ㄟ^(guò)設(shè)備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第三十一條原料藥或中間產(chǎn)品的混合：（一）本條中的混合指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過(guò)程。將來(lái)自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進(jìn)行合并，或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。（二）不得將不合格批次與其它合格批次混合。（三）擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范（四）混合操作可包括：1.將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量；2.將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。（五）混合過(guò)程應(yīng)當(dāng)加以控制并有完整記錄，混合后的批次應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗(yàn)，確認(rèn)其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（六）混合的批記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批次。（七）物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測(cè)。（八）混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。（九）混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第三十二條生產(chǎn)批次的劃分原則：（一）連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（二）間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第三十三條污染的控制：（一）同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物帶入后續(xù)數(shù)個(gè)批次中的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，也不得對(duì)原料藥的雜質(zhì)分布產(chǎn)生不利影響。（二）生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)能夠防止中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染。（三）原料藥精制后的操作，應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第三十四條原料藥或中間產(chǎn)品的包裝：（一）容器應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥，使其在運(yùn)輸和規(guī)定的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染。容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。（二）應(yīng)當(dāng)對(duì)容器進(jìn)行清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時(shí)，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒，確保其適用性。（三）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)可以重復(fù)使用的容器進(jìn)行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。（四）應(yīng)當(dāng)對(duì)需外運(yùn)的中間產(chǎn)品或原料藥的容器采取適當(dāng)?shù)姆庋b措施，便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第八章不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理第三十五條不合格的中間產(chǎn)品和原料藥可按第三十六條、第三十七條的要求進(jìn)行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應(yīng)當(dāng)有記錄。第三十六條返工：（一）不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過(guò)濾、層析、粉碎方法。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范（二）多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。（三）除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對(duì)將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評(píng)估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過(guò)度反應(yīng)物的不利影響。（四）經(jīng)中間控制檢測(cè)表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第三十七條重新加工：（一）應(yīng)當(dāng)對(duì)重新加工的批次進(jìn)行評(píng)估、檢驗(yàn)及必要的穩(wěn)定性考察，并有完整的文件和記錄，證明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同?？刹捎猛津?yàn)證的方式確定重新加工的操作規(guī)程和預(yù)期結(jié)果。（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗(yàn)證的操作規(guī)程進(jìn)行重新加工，將重新加工的每個(gè)批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進(jìn)行比較。常規(guī)檢驗(yàn)方法不足以說(shuō)明重新加工批次特性的，還應(yīng)當(dāng)采用其他的方法。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第三十八條物料和溶劑的回收：（一）回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或?yàn)V液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（二）溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過(guò)程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。回收的溶劑用于其它品種的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范（三）未使用過(guò)和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性。（四）回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測(cè)雜質(zhì)。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第九章質(zhì)量管理第三十九條原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括對(duì)雜質(zhì)的控制（如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑）。原料藥有微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素控制要求的，還應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的限度標(biāo)準(zhǔn)。第四十條按受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應(yīng)當(dāng)有雜質(zhì)檔案。雜質(zhì)檔案應(yīng)當(dāng)描述產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或定性分析指標(biāo)（如保留時(shí)間）、雜質(zhì)含量范圍，以及已確認(rèn)雜質(zhì)的類別（如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、溶劑）。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)，從植物或動(dòng)物組織制得的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不一定有雜質(zhì)分布圖。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范質(zhì)檔案，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較，查明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化。第四十二條原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察：（一）穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。（二）正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。（三）有效期短的原料藥，在進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加檢驗(yàn)頻次。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范第十章采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求第十一章術(shù)語(yǔ)第四十九條

下列術(shù)語(yǔ)含義是：（一）傳統(tǒng)發(fā)酵指利用自然界存在的微生物或用傳統(tǒng)方法（如輻照或化學(xué)誘變）改良的微生物來(lái)生產(chǎn)原料藥的工藝。用“傳統(tǒng)發(fā)酵”生產(chǎn)的原料藥通常是小分子產(chǎn)品，如抗生素、氨基酸、維生素和糖類。（二）非無(wú)菌原料藥法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的原料藥。原料藥GMP質(zhì)量管理規(guī)范（三）關(guān)鍵質(zhì)量屬性指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。（四）工藝助劑在原料藥或中間產(chǎn)品生產(chǎn)中起輔助作用、本身不參與化學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)的物料（如助濾劑、活性炭，但不包括溶劑）。（五）母液結(jié)晶或分離后剩下的殘留液。自檢與新版GMP實(shí)施問(wèn)題解析GMP自檢概述GMP自檢定義：是指制藥企業(yè)內(nèi)部對(duì)藥品生產(chǎn)實(shí)施GMP的檢查。來(lái)自《質(zhì)量管理體系要求》8.2.2內(nèi)部審核，也稱為第一審計(jì)。為什么要進(jìn)行GMP自檢是質(zhì)量管理體系的要求是GMP的要求是企業(yè)內(nèi)部管理的一個(gè)重要的管理手段，促使各職能部門(mén)更有效的執(zhí)行GMP，是一項(xiàng)重要的質(zhì)量活動(dòng)實(shí)現(xiàn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的自我診斷通過(guò)檢查和評(píng)價(jià)企業(yè)在生產(chǎn)和質(zhì)量管理的方面是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，建立起自我改進(jìn)的管理機(jī)制，從而保證企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系能夠持續(xù)的保持有效性，并不斷改進(jìn)和完善。GMP自檢達(dá)到什么目的合規(guī)性評(píng)估：評(píng)估藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量過(guò)程與GMP及相關(guān)法律、規(guī)范的要求是否相一致。適宜性評(píng)估：評(píng)估藥品生產(chǎn)企業(yè)是否依據(jù)GMP及相關(guān)法律法規(guī)制定企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理思想、管理目標(biāo)、管理模式、企業(yè)規(guī)模、劑型、品種、廠房設(shè)施等相適宜的管理制度。有效性評(píng)估：評(píng)估藥品生產(chǎn)企業(yè)制定的生產(chǎn)質(zhì)量管理文件系統(tǒng)是否在實(shí)施生產(chǎn)質(zhì)量管理的過(guò)程得到有效的貫徹和執(zhí)行。持續(xù)改進(jìn)：發(fā)現(xiàn)企業(yè)執(zhí)行GMP時(shí)存在缺陷，指出企業(yè)存在的風(fēng)險(xiǎn)和改進(jìn)的可能性，并通過(guò)實(shí)施糾正和預(yù)防措施實(shí)現(xiàn)持續(xù)改進(jìn)。GMP對(duì)自檢有哪些要求第三百零六條質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)定期組織對(duì)企業(yè)進(jìn)行自檢，監(jiān)控本規(guī)范的實(shí)施情況，評(píng)估企業(yè)是否符合本規(guī)范要求，并提出必要的糾正和預(yù)防措施。第三百零七條自檢應(yīng)當(dāng)有計(jì)劃，對(duì)機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回等項(xiàng)目定期進(jìn)行檢查。第三百零八條應(yīng)當(dāng)由企業(yè)指定人員進(jìn)行獨(dú)立、系統(tǒng)、全面的自檢，也可由外部人員或?qū)＜疫M(jìn)行獨(dú)立的質(zhì)量審計(jì)。第三百零九條自檢應(yīng)當(dāng)有記錄。自檢完成后應(yīng)當(dāng)有自檢報(bào)告，內(nèi)容至少包括自檢過(guò)程中觀察到的所有情況、評(píng)價(jià)的結(jié)論以及提出糾正和預(yù)防措施的建議。自檢情況應(yīng)當(dāng)報(bào)告企業(yè)高層管理人員。GMP對(duì)自檢有哪些要求要求自檢必須包括：組織者，時(shí)間限定，目的，計(jì)劃要求，自檢范圍，自檢方式，自檢要有記錄，自檢報(bào)告，報(bào)告高層；GMP自檢的分類按內(nèi)容分為兩類專項(xiàng)自檢：針對(duì)某一工序（過(guò)程）的自檢。例如對(duì)驗(yàn)證管理、水系統(tǒng)、文件控制系統(tǒng)、培訓(xùn)管理、實(shí)驗(yàn)室控制等的專項(xiàng)檢查。全面自檢：質(zhì)量管理體系全面檢查。GMP自檢的分類按自檢方式分為兩類集中式自檢、滾動(dòng)式自檢什么是集中式自檢自檢集中在一段時(shí)間內(nèi)完成每次自檢針對(duì)GMP全部適用的條款及相關(guān)部門(mén)具有連續(xù)性和系統(tǒng)性的優(yōu)點(diǎn)，但需要同一占用時(shí)間，人員難以召集比較適用中小企業(yè)實(shí)施什么是滾動(dòng)式自檢在一個(gè)自檢周期內(nèi)，針對(duì)企業(yè)執(zhí)行GMP所涉及的各有關(guān)部門(mén)和區(qū)域按照一定順序有計(jì)劃的實(shí)施自檢。自檢持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，自檢時(shí)間短且靈活，可對(duì)重要的條款和部門(mén)安排多頻次的檢查，檢查有一定的深度和質(zhì)量，但自檢周期跨度時(shí)間長(zhǎng)。適用與大、中型企業(yè)，以及設(shè)有專門(mén)GMP自檢機(jī)構(gòu)或?qū)Ｂ毜那闆r。什么是滾動(dòng)式自檢在一個(gè)自檢周期內(nèi)，針對(duì)企業(yè)執(zhí)行GMP所涉及的各有關(guān)部門(mén)和區(qū)域按照一定順序有計(jì)劃的實(shí)施自檢。自檢持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，自檢時(shí)間短且靈活，可對(duì)重要的條款和部門(mén)安排多頻次的檢查，檢查有一定的深度和質(zhì)量，但自檢周期跨度時(shí)間長(zhǎng)。適用與大、中型企業(yè)，以及設(shè)有專門(mén)GMP自檢機(jī)構(gòu)或?qū)Ｂ毜那闆r。自檢管理SOP制定GMP自檢管理SOP的主要目的是什么？是展開(kāi)GMP自檢工作的依據(jù)和綱領(lǐng)規(guī)范自檢的過(guò)程，確保自檢工作的質(zhì)量和有效性。自檢管理SOPGMP自檢管理SOP主要包括哪些內(nèi)容？職責(zé)分配自檢員的規(guī)定自檢的頻次自檢的依據(jù)自檢的范圍年度自檢計(jì)劃自檢的實(shí)施糾正預(yù)防的實(shí)施與跟蹤確認(rèn)有關(guān)自檢文件的保存自檢的頻率與時(shí)機(jī)自檢的頻率每年至少進(jìn)行一次GMP自檢，通常每6個(gè)月進(jìn)行一次，企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況確定。自檢的時(shí)機(jī)例行自檢追加自檢何時(shí)追加自檢公司的質(zhì)量管理體系隨著市場(chǎng)戰(zhàn)略、新技術(shù)采用、社會(huì)需求和環(huán)境條件等的變化而發(fā)生重大變化時(shí)公司的組織機(jī)構(gòu)或部門(mén)職責(zé)發(fā)生重大改變時(shí)公司連續(xù)出現(xiàn)重大質(zhì)量事故或顧客投訴時(shí)；國(guó)家有關(guān)質(zhì)量的法律法規(guī)發(fā)生重大變化時(shí)國(guó)家藥品GMP認(rèn)證檢查或監(jiān)督檢查前，或集團(tuán)公司組織的GMP檢查前其他的特殊情況，可以安排專項(xiàng)GMP自檢。自檢的職責(zé)分配質(zhì)量負(fù)責(zé)人承擔(dān)什么職責(zé)？質(zhì)量負(fù)責(zé)人重視和支持自檢是做好自檢工作的關(guān)鍵，其職責(zé)：批準(zhǔn)自檢計(jì)劃任命自檢小組組長(zhǎng)，并給予授權(quán)對(duì)自檢工作中出現(xiàn)的爭(zhēng)議，進(jìn)行仲裁對(duì)自檢工作所需要的資源給予保證。如資金、人員等。自檢的職責(zé)分配質(zhì)量管理部門(mén)承擔(dān)什么職責(zé)？承擔(dān)自檢的具體工作，負(fù)責(zé)自檢管理的日常性事務(wù)工作，其職責(zé)：編制自檢計(jì)劃并通知相關(guān)部門(mén)和人員協(xié)調(diào)自檢工作準(zhǔn)備自檢文件收集自檢記錄分析自檢結(jié)果組織跟蹤缺陷項(xiàng)目的糾正整改措施確認(rèn)。受檢部門(mén)承擔(dān)什么職責(zé)自檢工作必須得到相關(guān)部門(mén)的參與和配合，在自檢工作中，受檢查部門(mén)的主要職責(zé)有：確認(rèn)自檢規(guī)定的檢查時(shí)間將自檢的目的和范圍通知有關(guān)員工指定陪同自檢小組的聯(lián)絡(luò)員應(yīng)自檢員的要求，為其使用有關(guān)設(shè)施或證明資料提供便利在缺陷項(xiàng)目的不符合報(bào)告簽字確認(rèn)制定和實(shí)施糾正整改措施對(duì)自檢人員的要求自檢人員在企業(yè)應(yīng)起什么作用？對(duì)企業(yè)執(zhí)行GMP起監(jiān)督作用對(duì)企業(yè)執(zhí)行GMP的有效執(zhí)行和改進(jìn)起參謀作用對(duì)企業(yè)執(zhí)行GMP方面，起帶頭作用在接受?chē)?guó)家GMP認(rèn)證檢查時(shí)，起內(nèi)外接口的作用對(duì)自檢人員的要求自檢人員的資格要求有哪些？教育程度工作經(jīng)歷：要豐富：QC生產(chǎn)QA培訓(xùn)個(gè)人素質(zhì)基本能力專業(yè)能力：經(jīng)過(guò)內(nèi)審員的培訓(xùn)（可以是有專業(yè)資格的機(jī)構(gòu)對(duì)內(nèi)部?jī)?nèi)審員進(jìn)行培訓(xùn)）自檢人員的素質(zhì)要求有哪些熟知法律或相關(guān)法規(guī)具有良好的溝通能力誠(chéng)實(shí)、正直、堅(jiān)持原則具有依據(jù)事實(shí)進(jìn)行客觀判斷的能力敏銳的觀察力系統(tǒng)的分析能力不受外界其他因素干擾如何保持檢查標(biāo)準(zhǔn)的一致性內(nèi)部交流經(jīng)驗(yàn)定期對(duì)自檢報(bào)告進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)和總結(jié)自檢員通過(guò)接受認(rèn)證檢查，向官方GMP檢查員學(xué)習(xí)。GMP自檢的步驟GMP自檢包括哪些主要步驟？啟動(dòng)階段自檢準(zhǔn)備階段自檢實(shí)施階段自檢報(bào)告階段自檢后續(xù)活動(dòng)階段GMP自檢的步驟啟動(dòng)階段：任命自檢組長(zhǎng)，確認(rèn)自檢目的、確定自檢的依據(jù)、自檢范圍，自檢小組組建，有關(guān)文件和信息的收集，審閱，與受檢部門(mén)的初步聯(lián)系。GMP自檢的步驟自檢準(zhǔn)備階段：編制自檢計(jì)劃，自檢小組成員分工，檢查表編制（成員根據(jù)分工，自主編制檢查表），準(zhǔn)備自檢所需資源。自檢實(shí)施階段：首次會(huì)議，現(xiàn)場(chǎng)檢查與信息搜集，檢查發(fā)現(xiàn)與匯總，末次會(huì)議。GMP自檢的步驟自檢報(bào)告階段：自檢報(bào)告的編制，自檢報(bào)告批準(zhǔn)，自檢報(bào)告分發(fā)與管理。自檢后續(xù)活動(dòng)：糾正措施的制定，糾正措施的執(zhí)行，糾正措施的跟蹤確認(rèn)。GMP自檢的存在的問(wèn)題一、未制定年度自檢計(jì)劃年度自檢計(jì)劃的內(nèi)容：目的、范圍（產(chǎn)品、廠房和有關(guān)部門(mén)）、依據(jù)、自檢小組成員、自檢活動(dòng)的安排GMP自檢的存在的問(wèn)題二、無(wú)年度自檢總結(jié)年度自檢總結(jié)報(bào)告的內(nèi)容有哪些？?jī)?nèi)部自檢年度完成情況自檢的目的、范圍和依據(jù)各次自檢組成員名單各次內(nèi)部自檢的缺陷項(xiàng)目的分析及可能產(chǎn)生的原因嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目的說(shuō)明及糾正措施完成情況對(duì)整個(gè)企業(yè)GMP執(zhí)行情況的總體情況評(píng)價(jià)對(duì)企業(yè)執(zhí)行GMP的薄弱環(huán)節(jié)的產(chǎn)生原因分析及改進(jìn)建議自檢報(bào)告編號(hào)、批準(zhǔn)人及分發(fā)范圍等內(nèi)部自檢人員工作情況評(píng)價(jià)及改進(jìn)要求附件。如各項(xiàng)自檢報(bào)告、統(tǒng)計(jì)匯總表格和缺陷項(xiàng)目清單等。GMP自檢的存在的問(wèn)題三、自檢文件歸檔不完整需整理歸檔的文件與記錄有哪些?年度自檢計(jì)劃自檢實(shí)施計(jì)劃自檢檢查表首末次會(huì)議簽到表自檢記錄自檢報(bào)告不符合項(xiàng)匯總表不符合項(xiàng)糾正措施計(jì)劃不符合跟蹤報(bào)告年度自檢總結(jié)報(bào)告GMP自檢的存在的問(wèn)題四、自檢人員檢查本部門(mén)如何防止檢查死角？1、審核員的選擇和審核的實(shí)施應(yīng)確保審核過(guò)程的客觀性和公正性。審核員不應(yīng)審核自己的工作。質(zhì)量審計(jì)應(yīng)與被審計(jì)的單位工作職責(zé)無(wú)關(guān)的人員負(fù)責(zé)進(jìn)行自檢員定期輪換GMP自檢的存在的問(wèn)題五、自檢報(bào)告避重就輕，自檢流于形式國(guó)內(nèi)GMP檢查員經(jīng)常會(huì)檢查自檢報(bào)告，企業(yè)不愿暴露問(wèn)題。國(guó)際通行做法：檢查員要求企業(yè)證明其已經(jīng)建立的自檢系統(tǒng)，但一般并不查看企業(yè)內(nèi)部自檢報(bào)告的具體內(nèi)容，以鼓勵(lì)企業(yè)開(kāi)展嚴(yán)格有效的自檢活動(dòng)。質(zhì)量管理體系質(zhì)量體系的建立需要參考：ISOGMPICHQ10（藥品質(zhì)量體系），文件要有質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)。新版GMP實(shí)施存在的系統(tǒng)問(wèn)題設(shè)計(jì)無(wú)謂的拔高軟件與硬件未同步開(kāi)工：URS（userrequirementspecification）即用戶需求說(shuō)明，是指使用方對(duì)設(shè)備、廠房、硬件設(shè)施系統(tǒng)等提出的自己的期望使用需求說(shuō)明，這個(gè)需求綜合根據(jù)自己的使用目的、環(huán)境、用途等提出自己具體的方案，設(shè)備供應(yīng)商依據(jù)客戶提供的URS方案。DQ設(shè)計(jì)確認(rèn)IQ安裝確認(rèn)要求有內(nèi)窺鏡照片和設(shè)計(jì)圖紙:純化水系統(tǒng)整體策劃不足，倒著做事，SOP可操作性差新版GMP實(shí)施存在的系統(tǒng)問(wèn)題記錄設(shè)計(jì)缺陷：表格設(shè)計(jì)要全面，體現(xiàn)可追溯性，記錄不原始，設(shè)計(jì)表格不夠。培訓(xùn)不到位：了解設(shè)備的基本原理，培訓(xùn)員工設(shè)備的所有功能華北制藥集團(tuán)認(rèn)證檢查中遇到的問(wèn)題1容易被GMP忽視的條款:文件復(fù)制后，是否驗(yàn)收確認(rèn)？原版復(fù)制時(shí)，不得產(chǎn)生任何差錯(cuò)。2文件未定期審核。158條規(guī)定：文件應(yīng)當(dāng)定期審核，修訂。3記錄撕毀。檢查員檢查垃圾筒，是否有撕毀的記錄?；?yàn)室的記錄隨樣品下發(fā)。161條規(guī)定：不得撕毀和任意涂改。華北制藥集團(tuán)認(rèn)證檢查中遇到的問(wèn)題4擅自修改數(shù)據(jù)只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)當(dāng)有記錄（電子）5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定不嚴(yán)謹(jǐn)，內(nèi)容缺失。第164條應(yīng)當(dāng)有現(xiàn)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)華北制藥集團(tuán)認(rèn)證檢查中遇到的問(wèn)題6空白批記錄發(fā)放失控（關(guān)鍵缺陷項(xiàng)）每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版復(fù)印空白記錄。7稱量復(fù)核方法一：復(fù)核人單獨(dú)稱量記錄方法二：一人稱量、另一人監(jiān)督，分別讀數(shù)，分別讀數(shù)監(jiān)督。華北制藥集團(tuán)認(rèn)證檢查中遇到的問(wèn)題8房間編號(hào)：房間要有編號(hào)9廠房編號(hào)：每個(gè)廠房要有編號(hào)。第182條：廠房、設(shè)備、物料、文件和記錄應(yīng)當(dāng)有編號(hào)（或代碼），并制定編制編號(hào)（或代碼）的操作規(guī)程，確保編號(hào)（或代碼）的唯一性。華北制藥集團(tuán)認(rèn)證檢查中遇到的問(wèn)題10注意清潔工具的制備：例如：工作鞋的清潔工具變更管理培訓(xùn)內(nèi)容簡(jiǎn)介：為什么需要進(jìn)行變更管理？變更的定義和發(fā)展；GMP對(duì)變更的要求；變更管理的原則和范圍；變更管理的流程；變更的分類和舉例；總結(jié)。變更管理為什么要進(jìn)行變更控制？確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化；確保持續(xù)改進(jìn)得到了及時(shí)有效的執(zhí)行，并高度保證變更不會(huì)引發(fā)不期望的后果；從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序；變更管理體系強(qiáng)調(diào)QA的參與力度，履行必要的審查；便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤；為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息；確保變更可能引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)能被評(píng)估和管理變更管理定義變更管理，又稱變更控制，指當(dāng)藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面發(fā)生變化時(shí)，對(duì)這些變化在藥品質(zhì)量可控性、有效性和安全性等方面可能產(chǎn)生的影響進(jìn)行評(píng)估，并采取相應(yīng)措施，從而確保藥品的質(zhì)量和法規(guī)的符合性.?對(duì)產(chǎn)品有潛在的變化（鑒別、含量、純度、生物利用度、法規(guī)符合性等）?對(duì)制造可重復(fù)性有影響的活動(dòng)控制。變更管理更管理–源于GMP理念的改變2002年以前–盡量減少或避免變化，以保證設(shè)備和工藝的“驗(yàn)證”狀態(tài)2002年以后，F(xiàn)DA觀念的改變–變化無(wú)法避免–質(zhì)量本身需要持續(xù)改進(jìn)ICHQ10：“變更管理應(yīng)保證質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的措施能及時(shí)有效地得到實(shí)施，并避免變化帶來(lái)負(fù)面的影響”變更管理變更管理–理念的審計(jì)重點(diǎn)判斷一個(gè)企業(yè)的“和規(guī)”程度并不是按照企業(yè)發(fā)生變更的多少來(lái)確定。應(yīng)按照企業(yè)對(duì)已發(fā)生變更的“控制”程度來(lái)判定包括：1.所發(fā)生的變更是否都按照變更管理規(guī)程提出變更申請(qǐng)？2.變更管理規(guī)程的完整度？變更管理變更管理的GMP要求ICHQ7AGMPGuidanceforAPIs:Section13FDA:QualitysystemsApproachto；PharmaceuticalCGMPRegulations；中國(guó)10版GMP第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第四節(jié)變更控制；變更管理中國(guó)10版GMP第十章第四節(jié)變更控制–企業(yè)應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評(píng)估和管理。需經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的變更應(yīng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。–應(yīng)建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。變更管理中國(guó)10版GMP–變更都應(yīng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。–與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請(qǐng)部門(mén)提出后，應(yīng)經(jīng)評(píng)估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門(mén)審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄。變更管理中國(guó)10版GMP–改變?cè)o料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)對(duì)變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。–變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。–質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)保存所有變更的文件和記錄。變更管理ICHQ7ASection13必須建立一套正式的變更控制系統(tǒng)以對(duì)所有可能影響API或中間體的生產(chǎn)和控制的變更進(jìn)行評(píng)估。–應(yīng)建立操作規(guī)程，以管理原料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)硬件）、標(biāo)簽、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。任何與GMP相關(guān)的變更的建議，其起草、復(fù)核和批準(zhǔn)應(yīng)由合適的部門(mén)組織進(jìn)行并由質(zhì)量管理部門(mén)復(fù)核和批準(zhǔn)。–應(yīng)將生產(chǎn)及工藝控制步驟所作的變更（可能影響原料藥質(zhì)量）情況通知制劑藥生產(chǎn)廠。變更管理對(duì)于中間體或API的質(zhì)量有潛在影響的變更須經(jīng)過(guò)審核和批準(zhǔn)。分類程序可能有助于確定評(píng)估變更所需的實(shí)驗(yàn)、論證和文件記錄的程度。變更的分類（如主要和次要）取決于其本身和變化的程度以及可能產(chǎn)生的效果。應(yīng)采取科學(xué)的方法選擇正確的額外試驗(yàn)和驗(yàn)證方法來(lái)確認(rèn)已驗(yàn)證的工藝變更的正確性。當(dāng)實(shí)施經(jīng)批準(zhǔn)的變更時(shí)，應(yīng)采取措施以確保所有相關(guān)文件得到相應(yīng)的更改。變更管理對(duì)變更實(shí)施后，應(yīng)對(duì)首批變更后生產(chǎn)或檢驗(yàn)的產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)估。須評(píng)估可能影響到復(fù)驗(yàn)期或失效期的關(guān)鍵的變更。如有必要，變更后生產(chǎn)中的中間體或API的樣品應(yīng)進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)或列入穩(wěn)定性考察計(jì)劃。若對(duì)原有生產(chǎn)和控制的變更會(huì)影響API的質(zhì)量時(shí)，應(yīng)將此種變化告知相關(guān)的制劑生產(chǎn)商。變更管理變更管理–法規(guī)部分的審計(jì)重點(diǎn)原輔料企業(yè)是否將該企業(yè)所發(fā)生的變更全部按照質(zhì)量協(xié)議的要求通知相關(guān)制劑企業(yè)？制劑企業(yè)是否對(duì)原輔料供應(yīng)商的變更進(jìn)行了評(píng)估，來(lái)判斷其變化對(duì)制劑生產(chǎn)工藝的影響？質(zhì)量協(xié)議中是否包含要求原輔料企業(yè)將其所發(fā)生的變更通知制劑企業(yè)？是否所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更都經(jīng)質(zhì)量部們或者藥品監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)后才實(shí)施？變更管理變更管理的原則：應(yīng)使用風(fēng)險(xiǎn)管理的手段來(lái)評(píng)估變更的風(fēng)險(xiǎn)；評(píng)估法規(guī)的符合性；變更應(yīng)由技術(shù)、質(zhì)量、法規(guī)、驗(yàn)證和在線QA等專家進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)變更的項(xiàng)目選擇生產(chǎn)、工程、實(shí)驗(yàn)室、物流部或其他相關(guān)部門(mén)的專家進(jìn)行評(píng)估需要進(jìn)行的行動(dòng)并且設(shè)定接受標(biāo)準(zhǔn)；變更實(shí)施后，應(yīng)評(píng)估效果，避免對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。變更管理變更管理的范圍生產(chǎn)地點(diǎn)或供應(yīng)途徑；生產(chǎn)處方及批記錄；檢測(cè)方法、穩(wěn)定性草案，產(chǎn)品或物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；清潔方法及流程；各類物料、產(chǎn)品、臨床研究用藥品的變化，包括其標(biāo)簽及供應(yīng)商的變化；高效空氣過(guò)濾系統(tǒng)、水系統(tǒng)、蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)及真空系統(tǒng)等共用系統(tǒng)；變更管理變更管理的范圍生產(chǎn)、檢測(cè)、控制用設(shè)備；計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，包括硬件、軟件及其相關(guān)數(shù)據(jù)；計(jì)量允差及周期；購(gòu)買(mǎi)新設(shè)備，替換已有的設(shè)備的零部件但不包括“完全相同”的替換；報(bào)廢陳舊的設(shè)備；重大組織結(jié)構(gòu)變化；變更管理變更管理的范圍產(chǎn)品的上市和撤市；廠房設(shè)施、布局；工藝及其關(guān)鍵參數(shù)；與產(chǎn)品接觸的介質(zhì)，如潤(rùn)滑劑、清潔劑等；影響法規(guī)注冊(cè)、備案文件的變更。變更管理變更管理–原則和范圍部分的審計(jì)重點(diǎn)1.變更申請(qǐng)需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)（如：包括質(zhì)量部、生產(chǎn)部、技術(shù)部、實(shí)驗(yàn)室等相關(guān)部門(mén)的專家）共同審核，最后由質(zhì)量部批準(zhǔn)。2.變更實(shí)施后的產(chǎn)品質(zhì)量不得差于變更前的產(chǎn)品質(zhì)量。3.判定某一變化是否需要申請(qǐng)變更控制的唯一標(biāo)準(zhǔn)：該變化是否影響產(chǎn)品質(zhì)量？4.對(duì)于復(fù)雜的影響大的變更使用風(fēng)險(xiǎn)管理來(lái)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和確定所需采取的行動(dòng)。變更管理變更控制的分類“永久”變更和臨時(shí)變更；臨時(shí)變更是指：變更發(fā)生在指定時(shí)間內(nèi)或確定批次j間。在此時(shí)間之后，恢復(fù)到初始狀態(tài)（即變更之前的狀態(tài)）。臨時(shí)變更不能中途轉(zhuǎn)變?yōu)橛谰米兏?，如果需要轉(zhuǎn)為永久變更，需要另外提交正式變更申請(qǐng)。如：某一房間臨時(shí)改變用途：該房間本用于儲(chǔ)存清潔后待用的設(shè)備，由于研發(fā)部門(mén)計(jì)劃使用該房間進(jìn)行小試樣品的生產(chǎn)，使用期限為1個(gè)月，1個(gè)月后研發(fā)部門(mén)將該房間清潔干凈后交還給生產(chǎn)繼續(xù)作為儲(chǔ)存清潔后待用的設(shè)備。變更管理變更控制的分類“永久”變更和臨時(shí)變更；“永久”變更不是一直不變的，只是相對(duì)臨時(shí)變更而言，其終結(jié)點(diǎn)是下次提交正式變更時(shí)。如：某一片劑生產(chǎn)線2008年5月前是連續(xù)生產(chǎn)5天/10批后進(jìn)行大清洗，由于歷史數(shù)據(jù)和趨勢(shì)良好，于2008年4月提交變更計(jì)劃將大清洗延長(zhǎng)至7天/14批，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后將大清洗周期延長(zhǎng)；2010年9月，由于歷史數(shù)據(jù)和趨勢(shì)良好，而且生產(chǎn)任務(wù)加重，所以計(jì)劃將大清洗延長(zhǎng)至10天/20批。變更管理變更控制的分類內(nèi)部變更和法規(guī)變更內(nèi)部變更只涉及工廠內(nèi)部的評(píng)估和實(shí)施。如：純化水系統(tǒng)增加兩個(gè)用水點(diǎn)；實(shí)驗(yàn)室按照藥典升版相關(guān)的化驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)等。法規(guī)變更指變更涉及到了法規(guī)的備案或批準(zhǔn)。如：某一產(chǎn)品活性成份供應(yīng)商的改變，需要向省級(jí)藥監(jiān)局提供連續(xù)三批的驗(yàn)證資料、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、供應(yīng)商變更前后物料性質(zhì)的對(duì)比等資料。待藥監(jiān)局批準(zhǔn)后該供應(yīng)商方可用于正式產(chǎn)品的生產(chǎn)并加入公司合格供應(yīng)商目錄。變更管理變更控制的職責(zé)部門(mén)或個(gè)人相關(guān)部門(mén)提出變更實(shí)施人及相申請(qǐng)對(duì)變更申關(guān)部門(mén)質(zhì)量部門(mén)請(qǐng)進(jìn)行評(píng)進(jìn)行試法規(guī)部門(mén)相關(guān)部門(mén)估、審核、驗(yàn)、驗(yàn)列出相關(guān)證、更批準(zhǔn)變實(shí)施變的實(shí)施計(jì)新相關(guān)更的實(shí)劃規(guī)程、施更，跟蹤并反圖紙等饋實(shí)施文件效果變更管理變更控制的職責(zé)變更申請(qǐng)部門(mén)/人：了解申請(qǐng)變更的目前狀況；確定所申請(qǐng)的變更符合相關(guān)的規(guī)程；有充分的變更理由；對(duì)變更的目標(biāo)狀況（應(yīng)達(dá)到的結(jié)果、變更過(guò)程持續(xù)的時(shí)間）有明確的規(guī)劃；針對(duì)變更申請(qǐng)，進(jìn)行前期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(例如：FMEA評(píng)估)；變更管理變更控制的職責(zé)相關(guān)評(píng)估部門(mén)：對(duì)提交的變更及其支持?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估；確定提交的變更是否需要報(bào)送外部法規(guī)機(jī)構(gòu)；評(píng)估是否需要填寫(xiě)變更實(shí)施后的效果評(píng)估報(bào)告；在評(píng)估過(guò)程中各個(gè)部門(mén)必須確保充分的考慮該變更是否滿足本部門(mén)的要求。變更管理變更流程1.提交變更申請(qǐng)所提交的變更申請(qǐng)至少包括以下內(nèi)容：變更的目前狀況；變更理由；變更后的狀況；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；變更管理提交變更申請(qǐng)部分–審計(jì)重點(diǎn)1.需要詳細(xì)描述變更前的狀況；2.變更的理由；3.需要詳細(xì)描述變更后的狀況；4.變更的分類（臨時(shí)變更或永久變更）；5.變更涉及的生產(chǎn)工藝、設(shè)備、產(chǎn)品等變更范圍。變更管理變更流程2.評(píng)估變更申請(qǐng)所有變更申請(qǐng)都應(yīng)被變更評(píng)估小組評(píng)估。評(píng)估小組中應(yīng)至少由一名質(zhì)量部人員和變更涉及部門(mén)代表及變更體系負(fù)責(zé)人組成。如所提變更會(huì)對(duì)工藝驗(yàn)證狀態(tài)、廠房設(shè)施造成影響，工廠內(nèi)評(píng)估小組應(yīng)至少由質(zhì)量部、驗(yàn)證負(fù)責(zé)人、技術(shù)部、產(chǎn)品負(fù)責(zé)人等組成。驗(yàn)證負(fù)責(zé)人需評(píng)估變更對(duì)驗(yàn)證的影響以及是否需要相關(guān)的驗(yàn)證支持；評(píng)估小組應(yīng)確定變更的影響，例如：是否產(chǎn)生法規(guī)、EHS方面的影響等。變更管理變更流程2.評(píng)估變更申請(qǐng)?jiān)u估小組決定是否批準(zhǔn)、拒絕所提變更，也可通知變更申請(qǐng)人對(duì)變更進(jìn)行修改或繼續(xù)進(jìn)一步的評(píng)估。如工廠內(nèi)評(píng)估小組認(rèn)為所提變更可以實(shí)施，則評(píng)估小組應(yīng)首先:確定此變更的潛在影響；評(píng)估現(xiàn)有的支持性數(shù)據(jù)；確定需要進(jìn)一步提供的數(shù)據(jù)；確定變更完成后的接收標(biāo)準(zhǔn)。變更管理變更流程2.評(píng)估變更申請(qǐng)?jiān)u估小組應(yīng)決定所提變更是否需要報(bào)法規(guī)部門(mén)批準(zhǔn)；根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法和相關(guān)法規(guī)的要求，在企業(yè)啟用某些變更前，要到藥品監(jiān)管部門(mén)辦理補(bǔ)充申請(qǐng)或備案，在現(xiàn)行的藥品注冊(cè)管理辦法的附錄4中，詳細(xì)羅列了需要到不同藥品監(jiān)管部門(mén)（國(guó)家局或省局）批準(zhǔn)或備案的補(bǔ)充申請(qǐng)類型；經(jīng)質(zhì)量部確認(rèn)為非GMP影響的變更，無(wú)需質(zhì)量部參與評(píng)估；除非GMP影響的變更外，所有變更申請(qǐng)?jiān)趯?shí)施前都應(yīng)得到質(zhì)量部的批準(zhǔn)。變更管理變更流程2.評(píng)估變更申請(qǐng)通常需要評(píng)估對(duì)以下內(nèi)容有無(wú)影響：–程序–文件–體系–供應(yīng)商、合同方–驗(yàn)證–培訓(xùn)–注冊(cè)/法規(guī)變更管理變更流程2.評(píng)估變更申請(qǐng)通過(guò)評(píng)估制定相應(yīng)的行動(dòng)方案，每一個(gè)行動(dòng)方案應(yīng)該包括：–行動(dòng)內(nèi)容的詳細(xì)描述；–行動(dòng)負(fù)責(zé)人；–行動(dòng)的完成時(shí)間；變更管理變更評(píng)估項(xiàng)目（以工藝為例）–培訓(xùn)GMP–文件–工藝驗(yàn)證管理/操作程序驗(yàn)證草案BOM驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證批數(shù)工藝路線數(shù)據(jù)表再驗(yàn)證處方–清潔驗(yàn)證BPR驗(yàn)證草案–制劑部分驗(yàn)證報(bào)告–灌裝部分驗(yàn)證批數(shù)–清潔部分再驗(yàn)證–包裝部分–穩(wěn)定性研究–檢查部分加速穩(wěn)定性考察物料平衡長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察變更管理變更評(píng)估項(xiàng)目（以工藝為例）ERP系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)更新物料–庫(kù)房信息–影響到相關(guān)產(chǎn)品–QC信息–涉及到委托加工方物料清單–涉及到委托實(shí)驗(yàn)室設(shè)備清單–升級(jí)或起草質(zhì)量協(xié)議–創(chuàng)建新的物料編碼–影響到供應(yīng)商法規(guī)–相關(guān)信息和支持文件備案–審批后的執(zhí)行變更管理變更評(píng)估項(xiàng)目（以試驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)為例）人員實(shí)驗(yàn)室設(shè)備–實(shí)施培訓(xùn)–需新的設(shè)備文件–設(shè)備需要驗(yàn)證、校驗(yàn)–影響的程序–質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析–需新標(biāo)準(zhǔn)的說(shuō)明–影響當(dāng)?shù)胤椒ǖ拈_(kāi)發(fā)/驗(yàn)–需微生物評(píng)估證/確認(rèn)–影響劑量的準(zhǔn)確性–影響批次整體考察–影響取樣說(shuō)明–影響參考標(biāo)準(zhǔn)–需要供應(yīng)商批準(zhǔn)變更管理變更評(píng)估項(xiàng)目（以試驗(yàn)方法、標(biāo)準(zhǔn)為例）物流法規(guī)–影響當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)產(chǎn)品–與當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)文件沖突–需告知購(gòu)買(mǎi)/運(yùn)送–需要在當(dāng)?shù)卣畽C(jī)關(guān)備–需要新的或升級(jí)質(zhì)