胰島素抵抗高尿酸血癥課件

高尿酸血癥與胰島素抵抗及其危害2012-1-91a高尿酸血癥與胰島素抵抗及其危害1a血尿酸濃度正常血尿酸濃度男性150-350

umol／L女性100-300umol／L高尿酸血癥

男性血尿酸濃度>416umol／L(7.0mg/dl)

女性血尿酸濃度>356umol／L(6.0mg/dl)。這個(gè)濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時(shí)尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風(fēng)組織學(xué)改變。2a血尿酸濃度正常血尿酸濃度2a高尿酸血癥患病率變化趨勢(shì)

（患病率%）方圻等：中華內(nèi)科雜志1999,22：434，杜蕙等：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志1998；2（2）＊＊＊3a高尿酸血癥患病率變化趨勢(shì)（患病率%）方圻等：中華內(nèi)科雜志19血清尿酸平均水平的變化趨勢(shì)

（均數(shù)(mg/dl)）方圻等：中華內(nèi)科雜志1999,22：434杜蕙等：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志1998；2（2）4a血清尿酸平均水平的變化趨勢(shì)（均數(shù)(mg/dl)）方圻等：中華高尿酸血癥與年齡北京地區(qū)人群1999年危險(xiǎn)因素抽樣調(diào)查結(jié)果（年齡：25-64歲）患病率（%）年齡5a高尿酸血癥與年齡患病率（%）年齡5a高尿酸血癥的高危因素遺傳與肥胖：有家族遺傳史及肥胖者疾?。禾悄虿「哐獕?、高血脂、動(dòng)脈硬化、冠心病藥物誘發(fā)：噻嗪類利尿劑、小劑量阿司匹林、胰島素、糖皮質(zhì)激素等創(chuàng)傷與手術(shù)：外傷、燒傷、外科手術(shù)等飲食習(xí)慣：飲食無度、高嘌呤飲食和酗酒等6a高尿酸血癥的高危因素遺傳與肥胖：有家族遺傳史及肥胖者6a高尿酸血癥的并發(fā)癥與伴發(fā)病并發(fā)癥

高尿酸腎病、腎結(jié)石、急性腎梗塞/慢性腎衰及尿毒癥伴發(fā)病

高脂血癥、高血壓病、冠心病、腦中風(fēng)、糖尿病、脂肪肝等

7a高尿酸血癥的并發(fā)癥與伴發(fā)病并發(fā)癥7aWHO/ISHGuidelines1999指出：尿酸是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Age年齡Gender性別Pre-existingCVDSmoking吸煙Lipids/Lipoproteins血脂Obesity肥胖PhysicalActivity體育活動(dòng)Socio-economicStatus經(jīng)濟(jì)狀況Ethnicity種族GeographicRegion地域SystolicBP收縮壓PulsePressure脈壓Fibrinogen纖維蛋白原HomocysteineLevel高半胱氨酸LDLParticleSize低密度脂蛋白Apolipoproteins載脂蛋白PlasmaReninActivity血漿腎素Genetics遺傳UricAcid尿酸8aWHO/ISHGuidelines1999指出：Ag

高尿酸血癥與傳統(tǒng)的心血管、代謝

危險(xiǎn)因素相關(guān)Gertler(1951)首次提出：尿酸與冠心病之間可能存在復(fù)雜的作用近年來，大量文獻(xiàn)表明，高尿酸血癥與心血管事件密切相關(guān)老年、男性、高血壓、糖尿病高甘油三酯血癥肥胖、胰島素抵抗高血尿酸濃度與許多傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)聯(lián)：？？？血尿酸升高低密度脂蛋白膽固醇氧化脂質(zhì)過氧化炎癥反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化促血小板凝集，冠脈血栓形成可能機(jī)理9a高尿酸血癥與傳統(tǒng)的心血管、代謝

危險(xiǎn)因素相關(guān)Gertler10a10a高尿酸血癥與胰島素抵抗

HelenaVuorinen-Markkola等人的臨床研究表明，血尿酸濃度(182-568μmol/L)與胰島素的敏感性及血漿甘油三酯明顯相關(guān)。(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,2001,25-29)11a高尿酸血癥與胰島素抵抗HelenaVuorinen-M高尿酸血癥與胰島素抵抗單元回歸分析表明：血尿酸濃度與胰島素的敏感性和HDL膽固醇呈負(fù)相關(guān)，與血漿膽固醇水平正相關(guān)。多元回歸分析表明：胰島素敏感性和血漿甘油三酯與血尿酸濃度獨(dú)立相關(guān)。

12a高尿酸血癥與胰島素抵抗單元回歸分析表明：12a高尿酸血癥與胰島素抵抗本研究結(jié)果說明，血尿酸濃度越高，胰島素敏感性下降越明顯。高尿酸血癥可以作為胰島素抵抗的一個(gè)簡(jiǎn)單標(biāo)記物。

(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,2001,25-29)

13a高尿酸血癥與胰島素抵抗本研究結(jié)果說明，血尿酸濃度越高，胰島素血尿酸水平與胰島素抵抗指數(shù)

（Homa-IR）正相關(guān)國內(nèi)痛風(fēng)高尿酸血癥患者臨床研究表明：以血尿酸為因變量進(jìn)行多元逐步回歸分析顯示：血尿酸與男性、Homa-IR、BMI、膽固醇、甘油三脂等呈正相關(guān)。（Homa-IR=FINS*BFG/22.5）

王顏剛等，《青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》，2004，40(3)14a血尿酸水平與胰島素抵抗指數(shù)

（Homa-IR）正相關(guān)國內(nèi)痛風(fēng)高尿酸血癥患者

存在多種代謝異常組別年齡（歲）血尿酸C/umol.L-1BMIFBGC/umol.L-1膽固醇C/umol.L-1甘油三脂C/umol.L-1對(duì)照組N=7256.0±13.7289.2±64.324.58±3.484.58±0.795.01±1.051.40±0.81病例組N=7258.51±3.7461.8±52.7*26.72±4.04*5.89±1.62*25.85±0.97*2.24±0.96*（t=2.07-13.01,p<0.05,0.01）王顏剛等，《青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》，2004，40(3)15a高尿酸血癥患者

存在多種代謝異常組別年齡血尿酸C/umol.高尿酸血癥患者

存在明顯IR組別空腹胰島素Z/mU.L-1空腹C-肽Z/mU.L-1胰島素峰值Z/mU.L-1C-肽峰值Z/mU.L-1Homa-IR胰島素分泌曲線斜率C-肽分泌曲線斜率對(duì)照組N=727.42±5.440.39±0.1872.74±30.431.26±0.631.780.60.51±0.130.25±0.09病例組N=7216.83±5.17*0.72±0.33*92.95±29.91*1.6±0.55*3.070.8*0.36±0.10*0.21±0.08*高尿酸血癥組空腹胰島素、空腹C-肽、Homa-IR明顯升高（p<0.01）。經(jīng)左旋-精氨酸興奮后，2組均在2分鐘達(dá)到分泌高峰高尿酸血癥組胰島素、C-肽峰值明顯升高。結(jié)果顯示，高尿酸血癥患者存在明顯IR（t=2.82-10.95,p<0.01）王顏剛等，《青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》，2004，40(3)16a高尿酸血癥患者

存在明顯IR組別空腹空腹C-肽胰島素峰值C-原發(fā)性高血壓合并高尿酸血癥患者

血清胰島素水平和胰島素抵抗的相關(guān)研究組別血清尿酸(umol/L)血糖(mmol/L)血膽固醇(mmol/L)低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)甘油三脂(mmol/L)高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)血清胰島素(uU/ml)HOMA指數(shù)log10mmol/LxuIU/ml)/22.5高血壓不合并高尿酸血癥組289.76土67.585.19士0.734.81士0.393.07士0.732.01士1.251.34士0.3012.15士3.250.43土0.14高血壓合并高尿酸血癥組431.59士80.56**5.70士1.16**5.48士1.21**3.80士1.24**2.061.361.24士0.3416.50士5.00**0.59士0.16**中國循環(huán)雜志2003年12月第18卷第6期注:與高血壓不合并高尿酸血癥組比較*P<0.05,**P<0.01.HOMA指數(shù):經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換以服從正態(tài)分布。HOMA指數(shù)=log10(空腹血糖×空腹血清胰島素)/22.50。17a原發(fā)性高血壓合并高尿酸血癥患者

血清胰島素水平和胰島素抵IR引發(fā)高尿酸血癥的機(jī)理在IR狀態(tài)下，糖酵解過程的中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血尿酸生成增加。高水平胰島素及胰島素前體物刺激腎小管Na+-H+交換，增加H+排泌的同時(shí)，使尿酸重吸收增加。王顏剛等，《青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》，2004，40(3)18aIR引發(fā)高尿酸血癥的機(jī)理在IR狀態(tài)下，糖酵解過程的中間產(chǎn)物向高尿酸血癥好發(fā)于心血管疾病高尿酸在25%高血壓病人中存在在降壓治療（尤其是利尿劑治療）病人中發(fā)生率為40-50%在發(fā)生高血壓性腎功能不全的病人中可達(dá)75%19a高尿酸血癥好發(fā)于心血管疾病高尿酸在25%高血壓病人中存在1血尿酸預(yù)測(cè)高血壓的流行病學(xué)研究作者出版年份樣本大小隨訪時(shí)間（年）危險(xiǎn)性增加情況）Kahn等197210000，男性52-foldSelby等19902062，成人63-foldHunt等19911482，成人72-foldJossa等1994619，男性121.2-foldTaniguchi等20016356，男性102-foldMasuo等2003433，男性5SBP+27mmHg/1mgdlSUANakanishi等20032310，男性61.6-foldNagahama等20044489，成人231.5-foldinmen,1.9-foldinwomenAlper等2005577，兒童11DBPSundstrom等20053119，成人45.1-fold20a血尿酸預(yù)測(cè)高血壓的流行病學(xué)研究作者出版年份樣本大小隨訪時(shí)間（高尿酸誘發(fā)高血壓發(fā)病的機(jī)制高尿酸血癥與高血壓密切聯(lián)系的機(jī)制尚不清楚動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示:高尿酸血癥時(shí)，腎單位近段小管重吸收鈉增加高尿酸水平可增強(qiáng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性高尿酸水平降低NO系統(tǒng)的表達(dá)21a高尿酸誘發(fā)高血壓發(fā)病的機(jī)制高尿酸血癥與高血壓密切聯(lián)系的機(jī)制尚TheNormativeAgingStudy2062例美國男性，觀察血尿酸與高血壓的關(guān)系在多參數(shù)研究中，對(duì)年齡、體重指數(shù)、循環(huán)不良狀況、吸煙、酒精、血TG、TC和血糖進(jìn)行調(diào)整后發(fā)現(xiàn)：平均21.5年的隨訪中，43.3%（892例）發(fā)生了高血壓Hypertension,2006,48:1031-103622aTheNormativeAgingStudy2062例TheNormativeAgingStudy隨著血尿酸升高，高血壓的危險(xiǎn)系數(shù)增加。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，血尿酸>357umol／L后危險(xiǎn)系數(shù)顯著增加.RelativeRisk(95%CI)SUA(umol/L)Hypertension,2006,48:1031-103623aTheNormativeAgingStudy隨著血尿酸尿酸與冠心病和心梗事件尿酸

(μmol/L)危險(xiǎn)系數(shù)HarzardRatio（95%CI）Model-1Model-2冠心病(n=515)<25111251-2921.01(0.73-1.40)0.97(0.70-1.34)292-3271.40(1.03-1.90)1.28(0.94-1.75)327-3811.32(0.97-1.79)1.14(0.83-1.56)>3811.68(1.24-2.27)1.30(0.96-1.78)心梗（n=194）<25111251-2921.01(0.57-1.79)0.95(0.54-1.68)292-3271.91(1.15-3.19)1.69(1.01-2.82)327-3811.72(1.03-2.87)1.40(0.83-2.36)>3811.87(1.12-3.13)1.38(0.82-2.35)注：n=4385.平均8.4年隨訪

Model-1：年齡，性別--修正后的尿酸危險(xiǎn)系數(shù)（相應(yīng)尿酸值比最低值）

Model-2：Model-1+收縮壓,總膽固醇,高密度脂蛋白,糖尿病，吸煙，利尿劑，腰圍、臀圍等可能的復(fù)合參數(shù)修正后的尿酸危險(xiǎn)系數(shù)（相應(yīng)尿酸值比最低值）

（Stroke2006,3:1503-1507）

24a尿酸與冠心病和心梗事件尿酸(μmol/L)危險(xiǎn)系數(shù)Harz尿酸與腦中風(fēng)事件尿酸

(μmol/L)危險(xiǎn)系數(shù)HarzardRatio（95%CI）Model-1Model-2缺血性中風(fēng)(n=205)<25111251-2921.08(0.66-1.78)1.07(0.65-1.76)292-3271.41(0.88-2.27)1.33(0.82-2.14)327-3811.68(0.60-2.67)1.53(0.95-2.44)>3811.77(1.10-2.83)1.49(0.92-2.41)出血性中風(fēng)（n=46）<25111251-2921.01(0.57-1.79)0.80(0.27-2.31)292-3271.91(1.15-3.19)1.75(0.70-4.38)327-3811.72(1.03-2.87)0.86(0.29-2.57)>3811.87(1.12-3.13)2.06(0.81-5.25)注：n=4385.平均8.4年隨訪

Model-1：年齡，性別修正后的尿酸危險(xiǎn)系數(shù)（相應(yīng)尿酸值比最低值）

Model-2：Model-1+收縮壓,總膽固醇,高密度脂蛋白,糖尿病，吸煙，利尿劑，腰圍、臀圍等可能的復(fù)合參數(shù)修正后的尿酸危險(xiǎn)系數(shù)（相應(yīng)尿酸值比最低值）

（Stroke2006,3:1503-1507）25a尿酸與腦中風(fēng)事件尿酸(μmol/L)危險(xiǎn)系數(shù)Harzard尿酸是全病因死亡

和冠心病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

美國第一次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANESI，1971-1975）和隨訪研究（1976-1992）的患者進(jìn)行交叉對(duì)照分析（共5926例，年齡25-74歲）顯示：尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸每升高1mg/dl危險(xiǎn)性：男性增加48%，女性增加126%。美國第三次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANESIII）顯示：血尿酸>6mg/dl是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素血尿酸>7mg/dl是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素26a尿酸是全病因死亡

和冠心病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

美國第一次全國高尿酸血癥和尿酸性腎病尿酸性腎?。焊吣蛩嵫Y和或高尿酸尿癥，均可使尿酸在腎組織沉積，導(dǎo)致腎損害，稱為尿酸性腎病。尿酸性腎病類型：急性性尿酸性腎病慢性尿酸性腎病尿酸結(jié)石尿酸性腎病表現(xiàn)：腎結(jié)石-間質(zhì)性腎炎腎功能衰竭腎小管酸中毒27a高尿酸血癥和尿酸性腎病尿酸性腎病：高尿酸血癥和或高尿酸尿癥，腎動(dòng)脈硬化痛風(fēng)石沉積腎間質(zhì)纖維化尿酸鹽結(jié)晶腎動(dòng)脈硬化痛風(fēng)石沉積腎間質(zhì)纖維化尿酸鹽結(jié)晶高尿酸血癥對(duì)腎臟的損害-預(yù)后控制高尿酸血癥是防治高尿酸血癥腎病、腎功能減退的重要措施。文獻(xiàn)報(bào)道，血尿酸控制良好的患者中，腎功能繼續(xù)惡化者占16%;而血尿酸未控制的患者中，腎功能繼續(xù)惡化者高達(dá)47%。29a高尿酸血癥對(duì)腎臟的損害-預(yù)后控制高尿酸血癥是防治高尿酸血癥腎高尿酸血癥的治療30a高尿酸血癥的治療30a高尿酸血癥的一般治療飲食控制：適當(dāng)控制高嘌呤食物堿化尿液:尿pH6.2-6.8避免受涼，勞累,外傷，避免使用抑制尿酸排泄的藥物31a高尿酸血癥的一般治療飲食控制：適當(dāng)控制高嘌呤食物31a飲食治療飲食控制：低嘌呤飲食（特別要避免動(dòng)物內(nèi)臟?。??？刂频鞍踪|(zhì)入量（<1.0g/kg?d）。多吃新蔬菜，水果（少食豆類）。避免酒精飲料。多飲水：每天維持1.5-2升以上液體攝入，保證每日尿量達(dá)2000-2500ml,增加尿酸排泄。32a飲食治療飲食控制：32a堿化尿液

堿化尿液可增加尿酸鹽溶解度。將尿pH維持在6.2--6.9范圍最為適宜。常用的堿性藥物為碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉33a堿化尿液堿化尿液可增加尿酸鹽溶解度。33a痛風(fēng)的急性期治療秋水仙堿:痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，上述方法不易控制，可用該藥。注意骨髓抑制和對(duì)肝腎功能的影響。非甾體抗炎藥：能抑制前列腺素的合成與釋放，不良反應(yīng)較秋水仙堿少，但腎功能減退患者禁用。其它：皮質(zhì)激素,能迅速緩解急性發(fā)作,但停藥后往往出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象。不能長(zhǎng)期使用。34a痛風(fēng)的急性期治療秋水仙堿:痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，上述方法不易控制，抑制尿酸合成藥別嘌呤醇別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物（氧嘌呤醇）次黃嘌呤黃嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黃嘌呤氧化酶（－）35a抑制尿酸合成藥別嘌呤醇別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物（氧嘌呤醇）次黃嘌別嘌呤醇副作用過敏性皮炎，重者發(fā)生剝脫性皮炎肝功能損害，急性肝細(xì)胞壞死上消化道出血骨髓抑制：粒細(xì)胞減少、血小板降低。尤其是與硫嘌呤、硫唑嘌呤合用時(shí)易于發(fā)生。長(zhǎng)期使用會(huì)引起黃嘌呤腎病或結(jié)石形成。36a別嘌呤醇副作用過敏性皮炎，重者發(fā)生剝脫性皮炎36a迅速、持續(xù)、安全降低血尿酸苯溴馬隆（立加利仙）—37a迅速、持續(xù)、安全降低血尿酸苯溴馬?。⒓永桑?7a苯溴馬隆的作用機(jī)制

-抑制尿酸重吸收立加利仙作用部位38a苯溴馬隆的作用機(jī)制

-抑制尿酸重吸收立加利仙38a降尿酸藥物臨床療效對(duì)比平均血尿酸水平mg/dl治療天數(shù)Lee.197739a降尿酸藥物臨床療效對(duì)比平均血尿酸水平mg/dl治療天苯溴馬隆常見副作用共觀察：3899例F.Matzkies德國紐倫堡－厄爾蘭根綜合門診40a苯溴馬隆常見副作用共觀察：3899例F.Matzkies德國立加利仙適應(yīng)癥各種原因引起高尿酸血癥患者（占85-90%患者由于腎臟排泄尿酸減少引起）痛風(fēng)緩解期和慢性痛風(fēng)輕中度腎功能不全的高尿酸血癥患者（GFR>20ml/min）41a立加利仙適應(yīng)癥各種原因引起高尿酸血癥患者41a禁忌癥與注意事項(xiàng)不宜用于嚴(yán)重腎功能損害患者(GFR<20ml/min）治療期間每日飲用液體量不少于1.5~2升妊娠期婦女應(yīng)慎用42a禁忌癥與注意事項(xiàng)不宜用于嚴(yán)重腎功能損害患者(GFR<2

立加利仙別嘌呤醇作用機(jī)理促進(jìn)尿酸排泄抑制尿酸生成起效時(shí)間快<4小時(shí)慢肝損害無