乙肝肝移植抗病毒治療指南薈萃以及研究進展

乙肝肝移植抗病毒治療指南薈萃以及研究進展主要內(nèi)容HBV感染肝移植患者的抗病毒治療概述及復(fù)發(fā)危險因素HBV感染肝移植患者的抗病毒治療指南推薦HBV感染肝移植患者的抗病毒治療的研究進展乙肝相關(guān)肝移植抗病毒治療發(fā)展歷史KimWR,PoteruchaJJ,KremersWK,etal.OutcomeoflivertransplantationforhepatitisBintheUnitedStates.LiverTranspl2004;10(8):968–74.費用2：高

低無預(yù)防措施核苷類似物(LAM)±低劑量HBIG大劑量HBIG，IV1987-19911992-1996

1997-20025年存活率69%5年存活率76%5年存活率53%5年存活率88%1強效核苷類似物(ETV/TDF)2005--1.FungJ,etal.Oralnucleoside/nucleotideanalogswithouthepatitisBimmuneglobulinafterlivertransplantationforhepatitisB.AmJGastroenterol.2013;108:942–948.2.A.Takakietal,Safeandcost-effectivecontrolofpost-transplantationrecurrenceofhepatitisB.HepatologyResearch2014單用抗病毒藥物預(yù)防的數(shù)據(jù)匯總1.RocheB,etal.TreatmentofpatientswithHBV-relateddecompensatedcirrhosisandlivertransplantedpatients.ClinLiverDis.2013;17(3):451-473.2.LiJiang,etal.CurrenttherapeuticstrategiesforrecurrenthepatitisBvirusinfectionafterlivertransplantation.WorldJGastroenterology.2010;16(20):2468-2475.3.LAM說明書n治療時HBVDNA陽性治療時HBeAg陽性移植前治療時間移植時HBVDNA陽性移植患者，nHBV復(fù)發(fā)患者，n（%）隨訪時間（月）HBV復(fù)發(fā)導(dǎo)致的死亡，nLAMGrellieretal,1996Multimer,etal,200017842（1.2-5.6）0125（50%）32（16-51）2Loetal,20013111181.6（0.03-20.4）6317（22.6%）16（6-47）0Perilloetal,20017726242.1（0.03-20.9）64717（36.1%）38（2.7-48.5）1Zhengetal,20065151NA0515121（41.1%）29.8（6.5-60）3LAM+ADVLoetal,200588NALAM30（16.6-59.9）ADV2.9（0-9）782（25%）11.5（4.4-26）0Schiffetal,20072323NALAM（NA）ADV5（NA）NA233（13%）9（NA）0ETVFungetal,201180NANA5（0-44）47經(jīng)治患者（LAM、ADDV、ETV）598018（22.5%）26（5-40）0由于同時存在免疫抑制,LAM用于移植后患者的抗病毒治療，52wYMDD變異型發(fā)生率(36-64％)3ADV需常規(guī)監(jiān)測腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量2不同治療策略下乙肝復(fù)發(fā)機制探討RocheB,etal.TreatmentofpatientswithHBV-relateddecompensatedcirrhosisandlivertransplantedpatients.ClinLiverDis.2013;17(3):451-473.大劑量HBIG核苷（酸）類似物抗病毒治療LAM/ADV核苷（酸）類似物(LAM)+HBIG早期復(fù)發(fā)與HBIG劑量不足有關(guān)，多發(fā)生于移植前病毒復(fù)制水平高的患者；后期復(fù)發(fā)主要與HBV變異有關(guān)依從性好的患者，復(fù)發(fā)主要與HBV變異有關(guān)復(fù)發(fā)主要與HBV變異有關(guān)；術(shù)后HBV復(fù)發(fā)的主要影響因素是術(shù)前HBV載量(如HBVDNA>104–105copies/ml)乙肝復(fù)發(fā)獨立危險因素分析韓國一項單中心研究，納入1996年-2010年共553例符合標準的患者，平均隨訪51個月。2007年前單用大劑量HBIG，之后聯(lián)合ETV63例復(fù)發(fā)（11.4%），乙肝復(fù)發(fā)的中位時間是肝移植后22個月，乙肝復(fù)發(fā)患者10年生存率54.2%,未復(fù)發(fā)患者10年生存率為95.1%LeeS,etal.

AntiviraltreatmentforhepatitisBvirusrecurrencefollowinglivertransplantation.ClinTransplant.2013;27(5):E597-604.HBV復(fù)發(fā)（%）單因素分析多因素分析HR95%CIp值HR95%CIp值術(shù)前HBVDNA≥105IU/ml<105IU/ml36/176(20.5)8/159(5.0)4.4362.066-9.5260.0003.0571.355-6.8980.007HBV預(yù)防性治療HBIG單藥HBIG聯(lián)合ETV55/346(15.9)8/207(3.9)6.7142.843-15.8510.0004.8421.785-13.1310.002移植前HCC是否40/287(14.0)23/266(8.6)1.8111.057-3.1030.0312.6871.341-5.3840.005多變量分析證實，術(shù)前HBVDNA≥105IU/mL、HBIG單用、HCC是乙肝復(fù)發(fā)的獨立危險因素主要內(nèi)容HBV感染肝移植患者的抗病毒治療的必要性及復(fù)發(fā)危險因素HBV感染肝移植患者的抗病毒治療指南推薦HBV感染肝移植患者的抗病毒治療的研究進展慢乙肝臨床實踐指南的發(fā)展1.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol.2000;15(8):825-41;2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-41;3.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-89;4.TheEASLJury.JHepatol.2003;39:S3-25;5.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857-61;6.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357.7.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-89;8.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-39;9.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2(3):263-83.10.EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol.50(2009),227-242.11.KeeffeEB,DieterichDT,HanSH,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008.DOI:10.1016/j.cgh.2008.08.021..12.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-16.13.Yun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.HepatolInt;2012.5.17;online.14.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPress.APASL指南1APASL指南32003EASL4AASLD2AASLD5APASL指南7AASLD8APASL指南9AASLD11中國指南12EASL10APASL指南13TDFETVPegIFNLdTLAMIFN2008200220012000200420052006200719981991200920102012ADV中國指南6EASL14APASL指南2015NA治療期間HBVDNA不可測比率HBeAg（+）患者HBeAg（-）患者第1,2,3年LAM第1,2,3年ADV第1,2,3,4,5年ETV第1,2,3年LDT第1,3年TDF第1,2,3年LAM第1,2,3,4,5年ADV第1,2,3年ETV第1,2,3年LDT第1,3年TDFYun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.HepatolInt,2012,6:531–561非頭對頭比較NA治療期間基因型耐藥發(fā)生率LAMETV*LdT?ADV?TDF§第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

72周–1.2%§第72周時HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得。Yun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.HepatolInt,2012,6:531–561非頭對頭比較核苷(酸)類藥物耐藥機制低耐藥基因屏障藥物更容易發(fā)生耐藥rtM204V/IrtL180MrtT184orrtS202orrtM250ETVADVrtN236T+/orrtA181V野生病毒ADVr

病毒LVDr

病毒LVDrtM204V/I±rtL180MLdTrtM204I±L180I/VLdTr

病毒+/-ETVr

病毒LAM、LdT和ADV僅需出現(xiàn)一個原發(fā)耐藥基因突變位點即可導(dǎo)致藥物敏感性下降，為低耐藥基因屏障藥物ETV需同時出現(xiàn)3個位點突變才可導(dǎo)致藥物敏感性下降，是目前耐藥基因屏障最高的藥物之一核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理.中國病毒病雜志,2013,3(1):1-112015APASL指南肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療評估風(fēng)險狀態(tài)低風(fēng)險患者-肝移植時HBVDNA不可測無需HBIg強效NA類藥物[TDF或ETV]高風(fēng)險患者-肝移植時HBVDNA可測-出現(xiàn)HBV耐藥-合并HIV/HDV感染-移植時出現(xiàn)HCC-抗病毒治療中依從性差在無肝期10000IUIVHBIg，隨后每天600-1000IU肌注/靜注，持續(xù)7天，然后每周1次持續(xù)3周，再后每月1次，抗-HBs水平>100mIU/ml維持1年B1強效NA類藥物[TDF或ETV]B12012APASL指南肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療HBV-DNA可測的待肝移植患者均需要使用NA（s）治療(IIA)。肝移植后，LAM+低劑量HBIg（400-800IU肌注/天*7天，后400-800IU/月）可有效預(yù)防HBV復(fù)發(fā)（IIA），LAM+ADV或ETV單藥治療的方案也可考慮（IIA）肝移植后（至少大于12個月）可改HBIg為ADV（IIA），低風(fēng)險患者可改為LAM單藥治療（IA）低風(fēng)險患者：移植前HBV-DNA不可測，或拉米夫定治療+乙肝疫苗使用后有持續(xù)有效HBs-Ab濃度Yun-FanLiaw，Jia-HorngKao，TeerhaPiratvisuth，etal.Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB:a2012update，HepatolInt,2012,6:531–5612012EASL指南肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療對于HBsAg陽性的HBV相關(guān)終末期肝病或HCC患者，行肝移植治療前，建議用強效、高耐藥屏障的NA藥物治療，使其移植前盡可能使HBVDNA達到最低水平(A1)拉米夫定和/或阿德福韋聯(lián)合HBIg可將移植肝感染風(fēng)險降低至10%以下最近數(shù)據(jù)顯示，單用ETV預(yù)防HBV復(fù)發(fā)安全有效對肝移植患者來說，由于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，腎毒性必須考慮，腎功能必須密切監(jiān)測（C1）EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisBvirusinfection2009AASLD指南肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療移植前HBVDNA低載量或不可測的患者，若無復(fù)發(fā)的高風(fēng)險因素，可停用HBIG，采用抗病毒藥物（單藥或聯(lián)合）長期預(yù)防性治療（2B）HBV復(fù)發(fā)患者需終生抗病毒治療。低基因屏障的藥物聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單藥治療。HBV復(fù)