危重癥抗生素應(yīng)用

危重癥感染與抗生素應(yīng)用北京兒童醫(yī)院陳賢楠內(nèi)容提要危重癥與重癥感染流行病學信息sepsis的新概念/現(xiàn)狀重癥感染流行病學抗生素學信息細菌耐藥性和抗生素針對性應(yīng)用給藥方式臨床藥理學一些臨床問題

現(xiàn)狀和思考

危重癥與感染Sepsis“膿毒癥、敗血癥、全身感染”1991年ACCP/SCCM的新的定義：

Sepsis=感染+SIRS(全身炎癥反應(yīng)綜合征)感染包括：細菌/病毒/真菌/支、衣原體/寄生蟲SIRS:體溫/呼吸/心率/白細胞和桿狀核血小板/CRP/補體/血沉/細胞因子危重癥與感染腫瘤院內(nèi)感染率：普通病房6~17%;ICU25~40%危重癥與感染Sepsis流行病學的變化1979—1999年sepsis發(fā)病率增加了300%1995年美國人口調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示每年大約有23萬6000患者死于此癥。常被視為并發(fā)癥，實際的死亡數(shù)高過50%。ICU內(nèi)發(fā)生率達20%，感染性休克病死率50%。消耗大量醫(yī)療資源危重癥與感染醫(yī)療條件改善，

重癥感染發(fā)病率為什么的增加？**先天性/遺傳性/腫瘤疾病增多**人口的老齡化**生命支持技術(shù)的提高**免疫抑制治療的易感患者增加**社區(qū)和醫(yī)院獲得性感染的增加**耐藥菌株的增加危重癥與感染巴塞羅那宣言

(國際危重醫(yī)學大會2002,10,2)

－向sepsis宣戰(zhàn)

聲明的目的：全球sepsis的發(fā)病率和死亡率均很高，耗費大量的人力物力。鑒于所面臨的嚴峻情況，我們作為”向sepsis”宣戰(zhàn)的成員，呼吁全球醫(yī)務(wù)專業(yè)人員和他們的組織、政府、衛(wèi)生機構(gòu)甚至公眾的對我們行動的支持,力圖在5年內(nèi)將sepsis的死亡率減少25%。危重癥與感染兒科重癥感染的流行病學特點全身感染/肺部、腸道和CNS感染的發(fā)生率高病原體的多元化:病毒/細菌/支原體/真菌同時或相繼出現(xiàn)多種病原體感染75%以上院內(nèi)感染為細菌感染；50%為G-菌（成人65%），院內(nèi)耐藥菌/條件致病菌感染增加（VAP,導管敗血癥）病毒/細菌性傳染性疾病仍然存在：乙腦/流腦/痢疾/其他腸道感染/敗血癥反復實驗室培養(yǎng)（-），不明病原體的重癥Sepsis、MODS增多危重癥與感染兒科感染危重癥的常見G-細菌：北京兒童醫(yī)院PICU重癥感染資料兒科常見院內(nèi)感染的G-細菌：大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌、不動桿菌屬、銅綠假單胞菌、沙雷菌屬危重癥與感染例1.原發(fā)系統(tǒng)性肉堿缺乏綜合征并發(fā)

sepsis，ARDS+MODS女10歲日期/住院天數(shù)細菌學資料1999,2,18，D3，痰培養(yǎng)陰溝腸桿菌3,4，D14，痰培養(yǎng)粘質(zhì)沙雷氏菌3,13，D23，痰培養(yǎng)嗜麥芽假單胞菌3,16，D26，痰培養(yǎng)嗜麥芽假單胞菌4,2，D43，痰培養(yǎng)銅綠假單胞菌4,10，D51，痰培養(yǎng)銅綠假單胞菌血培養(yǎng)白念珠菌5,24，D95，股靜脈V導管溶血葡萄球菌例2.支原體肺炎，繼發(fā)sepsis、MODS

—女,9m2002,5,15第2次入院：sepsis+ALI，

氣道高反應(yīng)性，持續(xù)發(fā)熱2周實驗室陽性病原學結(jié)果：血IgM:支原體、CMV、微小病毒B19陽性3次纖支鏡

痰培養(yǎng)：銅綠假單胞菌，肺炎克雷伯，鮑曼不動、毛霉菌；血培養(yǎng)MRSE;其他化驗：CRP118mg/dl,Plt40.8

1012/L，ESR70mm/h

血IgE121IU/ml(正常<32),CD4/CD8

應(yīng)用多種抗生素(細菌/病毒/真菌)，CMV30余天，放棄治療死亡

耐藥菌株的出現(xiàn)是當前在抗生素使用中的一個重要的問題細菌耐藥細菌耐藥-全球性難題70年代末至今，G+、G-菌ESBLS 超廣譜b-內(nèi)酰胺酶AmPC 染色體介導I型b-內(nèi)酰胺酶MRSA 耐甲氧兩種葡萄球菌VRE 耐萬古霉素腸球菌PRP 耐青霉素肺鏈球菌G-菌仍是主要的院內(nèi)感染致病菌,G-菌是細菌耐藥的主要原因細菌耐藥G-菌耐藥的主要機制產(chǎn)ESBL產(chǎn)Ampc酶膜孔蛋白發(fā)生突變細菌耐藥超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBLs）

ExtendedSpectrumBeta-Lactamase

主要由肺炎克雷伯菌、大腸桿菌和產(chǎn)酸克雷伯菌等腸桿菌科細菌產(chǎn)生很容易通過質(zhì)粒介導轉(zhuǎn)移到其他菌株，與多重耐藥有關(guān)細菌耐藥β-內(nèi)酰胺酶分類及其特征結(jié)構(gòu)分類功能分類名稱來源代表酶(Ambler）（Bush)絲氨酸-LamC1頭孢菌素酶染色體AmpCA2a青霉素酶質(zhì)粒PC12b廣譜酶質(zhì)粒TEM-1，2、SHV-1

2be超廣譜酶（ESBLs）質(zhì)粒TEM-3~29,SHV-2~62br耐酶抑制劑廣譜酶（IRTs）質(zhì)粒TEM30-61,TRC-12c羧芐霉質(zhì)粒PSE-1.3.4，CARB-32e頭孢菌素酶染色體Cxase2f非金屬碳青霉烯酶染色體IMI-1,NHC-A,Sme-1D2d氟唑西林酶質(zhì)粒OXA-1~11,PSE-24青霉素酶染色體Zinc-LamB3金屬酶染色體L1，IMP-1，CcrA細菌耐藥Ampc酶的特性最早見于二代頭孢使用后Ampc酶水解所有三代頭孢酶的抑制劑無效細菌耐藥高選擇—產(chǎn)AmpC酶耐藥菌的主要原因三代頭孢高產(chǎn)AmpC酶的突變耐藥株殺滅了其他敏感菌選擇出高產(chǎn)AmpC酶的突變耐藥株高產(chǎn)AmpC酶的突變耐藥株大量繁殖，耐藥廣泛傳播大量不合理使用第三代頭孢菌素不但選擇出產(chǎn)ESBL、AmpC酶的大量耐藥菌，而且也是MRSA、MRSE及VRE發(fā)生率明顯上升的一個重要原因細菌耐藥短時體溫體溫再耐藥菌株細菌耐藥的流行病學資料近年來國內(nèi)32家醫(yī)院監(jiān)測G-結(jié)果

可分析菌株數(shù)=9890/10575(93%)菌名

9495 96 98 99 00 01 all綠膿桿菌 142 258 329 305 282 362 363 2041大腸桿菌 101 158 300 319 260 356 302 1796克雷伯菌屬 81 203 177 291 257 312 258 1579不動桿菌屬 92 147 164 204 205 224 268 1304腸桿菌屬 60 136 119 234 236 206 194 1185嗜麥芽窄食單胞 15 1 97 50 33 95 106 397變形桿菌屬 27 66 38 47 45 53 26 302沙雷菌屬 13 30 41 43 19 26 31 203假單孢菌屬 6 39 74 32 35 18 9 195枸櫞酸桿菌屬 29 23 37 40 32 64 42 81黃桿菌屬 3 14 5 7 10 10 17 66洋蔥博克菌 1 1 11 13 10 14 15 65呼吸及相關(guān)肺炎病原學資料1.

(北京兒童醫(yī)院PICU1998.2~2000.2)藥品銅綠假單胞（25）陰溝腸桿菌（11）鮑曼不動（7）肺炎克雷柏（6）粘質(zhì)沙雷（5）藥敏結(jié)果RISRISRISRISRIS丁胺卡納12112209502303302氨芐/青酶烷砜2410830601510500氨芐241011005113*300302頭孢唑啉232011007003*300401頭孢塞肟22307404033*300311頭孢他啶10967404033*300302頭孢三嗪22216504033*300401環(huán)丙沙星2122308304006104慶大霉素1834407502600500亞胺培南61180011106006005替卡西林1276551403240401妥布霉素1816506403600500氧哌嗪10697314121*500401小兒急救醫(yī)學2001,(2)：13~15注：R耐藥；I中度敏感；S敏感；3*3:*前3例為ESBL、*后3例為耐藥呼吸機相關(guān)肺炎病原學資料2.44例病人。培養(yǎng)98例次，平均每例培養(yǎng)2.2次除銅綠假單胞、陰溝腸桿菌、鮑曼不動、肺炎克雷柏、粘質(zhì)沙雷外，其他細菌包括：大腸埃希氏、副流感嗜血桿菌、產(chǎn)氣桿菌、洛菲不動、枯草桿菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、表皮葡、溶血葡萄、萘瑟氏菌、短黃桿菌、嗜麥芽假單胞等培養(yǎng)陽性率95.4%、25例（56.8%）為混合感染,三種以上病原菌5例VAP發(fā)生率69.8%、病死率81.8%本組資料顯示肺炎克雷柏耐藥性最廣，ESBL均出自該菌，銅綠假單胞對頭孢三代均顯示耐藥，丁胺卡納/泰能/環(huán)丙敏感陰溝腸、鮑曼不動、粘質(zhì)沙雷大腸埃希菌/克雷白菌屬/志賀菌屬/變形桿菌屬對內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率比較肺炎克雷白菌陰溝腸桿菌抗生素應(yīng)用方式經(jīng)驗性治療：已經(jīng)發(fā)生感染，但尚未明確感染的微生物。目標性治療：已經(jīng)獲得致病菌的藥物敏感性調(diào)查結(jié)果。?預防性用藥：具有感染高危因素患者用藥。

經(jīng)驗性抗生素應(yīng)用正確選擇抗生素的重要性初治經(jīng)驗性抗菌方案不恰當時,即使隨后再改變初治方案，病人的病死率仍然增加，因此，必須對重癥感染病人，嚴格按照公認的經(jīng)驗性抗生素應(yīng)用指南來選擇抗生素。經(jīng)驗性應(yīng)用ICU中嚴重感染的危重病患者早期不適當治療的相關(guān)病死率0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996早期適當治療早期不充分治療*死亡率指粗死亡率或感染相關(guān)死亡率。Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.IbrahimEHetal.Chest2000;118L146-155.KollefMHetal.Chest1999;115:462-474KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.RelloJetal.AmJRespCritCareMed1997;156:196-200.病死率*不適當抗生素治療增加ICU感染肺炎病死率P=0.03850510152025適當治療(n=284)不適當治療(n=146)死亡率%16.224.7AdaptedfromAlvarez-LermaFetalIntensiveCareMed1996;22:387-394.一項前瞻性單中心隊列研究經(jīng)驗性應(yīng)用重癥感染的抗生素經(jīng)驗用藥選擇的目標：足夠的抗菌活性/沒有耐藥現(xiàn)象廣譜，覆蓋潛在的可能感染菌經(jīng)驗性應(yīng)用經(jīng)驗性選擇抗生素的總原則1.盡可能選擇殺菌藥物而非抑菌藥物應(yīng)考慮藥物組合的協(xié)同作用流行病學資料/感染部位推測可能的致病菌在進行經(jīng)驗治療的同時，應(yīng)為目標治療作相應(yīng)準備經(jīng)驗性選擇抗生素的總原則2.

社區(qū)感染：頭孢噻肟、頭孢曲松中重度醫(yī)院內(nèi)感染：

馬斯平、頭孢他啶酶抑制劑復合制劑舒普深/特治星危及生命的重癥感染：碳青霉烯類加萬古霉素（替考拉寧）加抗真菌藥物

經(jīng)驗性應(yīng)用碳青霉烯類的應(yīng)用原則危及生命的感染易早期使用。劑量不宜太大(成人一般不大于1.5g/d,兒童25~50mg/d,8~15mg/kg)。酌情使用抗真菌藥物，保護腸道（益生素制劑），注意菌群失調(diào)。使用時間不宜過長，1～２ｗ經(jīng)驗性應(yīng)用

碳青霉烯類——將面臨的挑戰(zhàn)

細菌獲得碳青酶烯類水解酶:內(nèi)酰胺酶B類的金屬酶/內(nèi)酰胺酶A類的SME-1,VIM-1,IMI-1。（單環(huán)類抗生素和克拉維酸等可能有效）β-內(nèi)酰胺酶分類及其特征結(jié)構(gòu)分類功能分類名稱來源代表酶(Ambler）（Bush)絲氨酸-LamC1頭孢菌素酶染色體AmpCA2a青霉素酶質(zhì)粒PC12b廣譜酶質(zhì)粒TEM-1，2、SHV-1

2be超廣譜酶（ESBLs）質(zhì)粒TEM-3~29,SHV-2~62br耐酶抑制劑廣譜酶（IRTs）質(zhì)粒TEM30-61,TRC-12c羧芐霉質(zhì)粒PSE-1.3.4，CARB-32e頭孢菌素酶染色體Cxase2f非金屬碳青霉烯酶染色體IMI-1,NHC-A,Sme-1D2d氟唑西林酶質(zhì)粒OXA-1~11,PSE-24青霉素酶染色體Zinc-LamB3金屬酶染色體L1，IMP-1，CcrA細菌耐藥馬斯平在兒科危重癥中應(yīng)用定位策略性替換三代頭孢菌素避免三代頭孢誘導耐藥，對中重度危重病人及時應(yīng)用策略性替代碳青酶烯類重度危重病人，尚未發(fā)生嚴重臟器功能不全時可選用，避免真菌/嗜麥芽窄食假單孢菌出現(xiàn)經(jīng)驗性應(yīng)用針對性抗生素應(yīng)用(耐藥G-菌)治療產(chǎn)ESBLs酶耐藥菌感染按美國國家實驗室標準化委員會（NCCLC）規(guī)定：凡實驗室確診為ESBLs，應(yīng)報告該菌株對所有的青霉素類，頭孢菌素類，氨曲南耐藥，即使是體外顯示藥物敏感，也應(yīng)視為耐藥。應(yīng)選用碳青酶烯類藥細菌耐藥

對執(zhí)行NCCLS標準的爭論主要表現(xiàn)在兩個方面：一是對ESBL的藥敏結(jié)果是按實際的實驗室結(jié)果來報，還是按NCCLS的要求來報二是我國ESBL耐藥菌株的流行及對各種抗菌藥物的耐藥情況與美國類同嗎？治療產(chǎn)ESBLs酶細菌感染

近年來，國內(nèi)專家認為：各國，各醫(yī)院流行的ESBLs亞型不同，國外已TEM和SHV型為主，我國不少醫(yī)院耐藥株流行以CTX-M型為主，它對頭孢曲松等水解率高、對頭孢噻肟100%耐藥，對頭孢比肟耐藥率低，因此治療上可根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇馬斯平細菌耐藥治療產(chǎn)AmpC酶耐藥菌感染首選馬斯平或碳青酶烯類也可選氟喹諾酮（環(huán)丙沙星／左氧氟沙星）或氨基糖苷類（阿米卡星）避免使用三代頭孢、酶抑制劑復合制劑細菌耐藥綠膿桿菌感染的治療過去：綠膿桿菌肺炎/敗血癥死亡率高 近年：呼吸道定植（VAP）/生物膜病少數(shù)原發(fā)性綠膿桿菌敗血癥／休克治療原則：聯(lián)合用藥，療效佳且減少耐藥性的產(chǎn)生聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類和?-內(nèi)酰胺類兩種抗生素針對性應(yīng)用多重耐藥的綠膿桿菌美平/馬斯平/舒普深/頭孢他啶/環(huán)丙沙星+

丁胺卡那/氨曲南

針對性應(yīng)用嗜麥芽窄食假單孢菌

（泰能誘導）磺胺

+

舒普深/特美汀/頭孢他啶針對性應(yīng)用陰溝腸/鮑曼不動桿菌感染馬斯平或碳青酶烯類（ESBLs陽性者直接用碳青酶烯類）不用三代頭孢/酶抑制劑復合制劑。因為陰溝腸桿菌對三代頭孢敏感率<50～70%；即使藥敏+，也可能誘導CTX-M型酶和Ampc酶的耐藥菌株。用藥后，可短時體溫有所下降，二天后又上升，培養(yǎng)仍為陰溝腸或陰性，報告為敏感或中敏，此可能篩選突變耐藥株針對性應(yīng)用流行性腦脊髓炎目前兒科常用頭孢曲松WHO推薦馬斯平為首選針對性應(yīng)用暴發(fā)性流腦,感染性休克男，4歲，發(fā)熱18小時，皮疹2小時2002年2月4日入院查體；呼吸44，HR180，BP70/40mmHg，煩躁，雙肺音清，心音低鈍，皮膚較多淤斑，融合成片，尿量少20ml/h，四肢發(fā)涼發(fā)花，RCT5’’。CSF－，皮膚壓片G-球菌WBC12000，N90％，PLT4萬，乳酸6mmol/L，pH7.14,診斷：暴發(fā)性流腦休克型，DIC治療：羅氏芬，擴容糾酸強心，血管活性藥，激素，IVIG，肝素NCPAP和CMV呼吸支持。6h后休克基本糾正，擴容達70ml/kg，但仍存在嚴重代酸和皮膚淤斑增加。同時有消化道出血。繼續(xù)擴容：達100ml/kg-120ml/kgDIC治療：肝素10ug/kg/h，因消化道出血嚴重，改用低分子肝素。10h血壓、尿量穩(wěn)定，皮膚淤斑未再擴大——休克糾正。第2天，CRP160-200ug/ml，WBC3.2萬加強抗感染：頭孢比肟50mg/kg.次q8h.48h肺水腫，心衰，調(diào)整強心藥，CMV呼吸支持，利尿等24h后好轉(zhuǎn)。腦水腫治療；甘露醇0.5g/kg,q6h第5天，體溫平穩(wěn)，心、肺、腦、DIC、胃腸情況均有好轉(zhuǎn)。共住院23天，痊愈出院。2002.2.4預防性用藥預防性用藥指針

預防目的：預防暴露、預防疾病、預防復發(fā)大部在外科術(shù)前或早產(chǎn)兒HIV感染者的預防用藥指南卡肺，真菌，病毒，細菌門診病毒性呼吸道感染的小嬰兒？中性粒細胞低下？其他具有感染高危因素患者？免疫抑制劑(骨髓或器官移植，白血病，放療化療)

創(chuàng)傷燒傷主要分歧點：是否導致耐藥菌產(chǎn)生？

預防性抗生素應(yīng)用

--隨機多中心研究顯示有效氟康唑預防早產(chǎn)兒的真菌定殖和感染研究設(shè)計：體重<1000g,<5天，前瞻隨機分組，氟康唑組iv3mg/kg,最初2周每3天1次；第3~4周每2天1次；第5、6周每天給藥1次。安慰組以等溶鹽水代替結(jié)果：氟康唑（n=50）對照組(n=50)危險性差異95%CIP值真菌感染11（22%）30（60%）0.380.18~0.560.002侵襲性真菌感染(血,尿,CSF)010（20%）0.200.04~0.360.008未見不良反應(yīng)

NEnglJMed2001;345:1660~1666抗生素治療策略最大限度地擴大抗生素的療效進行患者病情的分級限制抗生素使用的級別策略性定期更換抗生素聯(lián)合抗生素治療輪換抗生素治療控制感染知識培訓巴塞羅那宣言，西班牙，2002.10.在一個病區(qū)內(nèi)應(yīng)防止長時間的使用一種或幾種抗生素。嚴格限制第三代頭孢菌素的應(yīng)用。一個病區(qū)內(nèi)應(yīng)根據(jù)本病區(qū)的細菌學調(diào)查情況，抗生素的敏感情況，選用抗生素?？商娲^孢菌素的藥物：馬斯平、舒普深、特治星等。策略性換藥治療原則臨床藥理學簡介選對藥物只是第一步了解臨床藥理，正確的用藥才能保證優(yōu)良臨床療效現(xiàn)有的應(yīng)用方法并不一定合理？臨床藥理投藥時間組織體液濃度感染部位濃度藥理毒理抗菌作用藥動學PK藥效學PD抗菌藥物在體內(nèi)的過程投藥方案PK/PD基本概念PK：機體對藥物的作用PD：藥物對機體的作用PK/PD研究示意圖PK/PD： 研究某一給藥劑量相應(yīng)的時 間-效應(yīng)過程有關(guān)抗菌活性的藥理參數(shù)MIC:最小抑菌濃度MBC：最小殺菌濃度藥物對病原體殺滅能力不代表殺菌時間長短血藥峰濃度/MICAUC(areaunderthecurve)：血藥濃度-時間曲線下面積血藥濃度>MIC的持續(xù)時間(timeabovetheMIC,%)抗生素后效應(yīng)(PAE):血藥濃度<MIC或脫離抗生素接觸后，細菌生長仍受抑制的時間臨床藥理抗生素分類—從臨床應(yīng)用角度時間依賴性：