繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者的鈣磷代謝異常及臨床癥狀研究進(jìn)展

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者的鈣磷代謝異常及臨床癥狀研究進(jìn)展

明末甲狀腺功能障礙（shp）是一種常見(jiàn)的慢性疾病，受到嚴(yán)重影響。發(fā)病機(jī)制主要是由于kd的進(jìn)展，腎臟1.25（h）的血氧飽和度增加，導(dǎo)致甲狀腺素（pth）引起的側(cè)支功能障礙。shp患者不僅表現(xiàn)為鈣磷代謝障礙和轉(zhuǎn)移性鈣化，而且表現(xiàn)為骨骼、關(guān)節(jié)疼痛和骨骼畸形（如退行性綜合征）。甲狀旁腺切除術(shù)(parathyroidectomy,PTX)是目前藥物治療無(wú)效的SHPT最常用方式,但PTX術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生增加了其治療難度,嚴(yán)重的低鈣血癥會(huì)導(dǎo)致低血壓、心律失常、抽搐、骨折等,甚至危及生命。1pth對(duì)骨折、骨折的長(zhǎng)期作用SHPT患者的骨骼病理改變?yōu)槌晒羌?xì)胞和破骨細(xì)胞都活躍的高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病,PTX術(shù)后全身循環(huán)血中PTH驟減,PTH有激活腸道1,25(OH)2D3受體導(dǎo)致鈣、磷大量吸收的作用,PTX術(shù)后隨著PTH濃度下降鈣吸收明顯減少,血鈣水平降低;而骨骼原來(lái)的高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)受PTH下降的影響,表現(xiàn)為成骨細(xì)胞的骨重建、礦化作用增強(qiáng),破骨細(xì)胞作用逐漸減慢,則血及組織中大量鈣、磷向骨組織中大量沉積。由于鈣的腸吸收減少,骨沉積加速導(dǎo)致血鈣水平驟減,進(jìn)而發(fā)生低鈣血癥,也稱“骨饑餓”現(xiàn)象,通常也合并低磷血癥,主要發(fā)生在PTX術(shù)后1~2周內(nèi),嚴(yán)重低鈣血癥是臨床急癥,可以導(dǎo)致肌肉抽搐、低血壓、心律失常等臨床癥狀,甚至?xí)＜吧?需要高度重視防治。2ptx后低鈣血癥的預(yù)測(cè)因素2.1ptx術(shù)前alp的變化堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)主要來(lái)源于肝臟,但在生長(zhǎng)發(fā)育期及存在骨病變時(shí),升高的ALP主要來(lái)自骨組織,主要由成骨細(xì)胞分泌,骨特異性堿性磷酸酶是反映成骨細(xì)胞活性和骨形成的重要、敏感指標(biāo)。所以PTX術(shù)前高ALP水平與患者高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病嚴(yán)重程度密切相關(guān),Walgenbach等報(bào)道PTX+自體移植術(shù)后的病人,術(shù)前高水平ALP(>200U/I)的患者比術(shù)前ALP正常的患者骨、關(guān)節(jié)疼痛緩解更快。Tominaga報(bào)道PTX術(shù)前ALP>500Iu/L者術(shù)后易發(fā)生低鈣血癥。Chandran等發(fā)現(xiàn):PTX術(shù)后低鈣血癥的程度和術(shù)后瞬間的ALP增加存在強(qiáng)大的相關(guān)性,而不是術(shù)前和術(shù)后ALP水平的絕對(duì)變化,指出PTX術(shù)后ALP的增加是PTX術(shù)后低鈣血癥嚴(yán)重程度的重要的預(yù)測(cè)因素。2.2甲狀旁腺神經(jīng)系統(tǒng)間容易形成低血鈣增生目前甲狀旁腺功能亢進(jìn)的診斷主要依據(jù)是檢測(cè)血清全段甲狀旁腺激素水平(intactparathyroidhormone,iPTH),術(shù)前iPTH水平越高,說(shuō)明患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)越嚴(yán)重,甲狀旁腺腺體病理性增生越嚴(yán)重,則骨吸收程度也越重,術(shù)后骨形成任務(wù)更重,預(yù)示著術(shù)后需要更多的鈣、磷向骨組織中沉積,進(jìn)而發(fā)生低鈣血癥。Nakagawa通過(guò)對(duì)49名PTX+自體移植術(shù)后患者48h的鈣補(bǔ)充量與術(shù)前iPTH之間的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn):術(shù)后48h鈣補(bǔ)充量與術(shù)前iPTH水平之間存在顯著正相關(guān)(r=0.56,P<0.0005),所以術(shù)前iPTH增高的程度與患者術(shù)后補(bǔ)鈣量正相關(guān),應(yīng)注意對(duì)于極高PTH者,應(yīng)該術(shù)前積極預(yù)防補(bǔ)鈣,防止以后發(fā)生的嚴(yán)重低鈣血癥。2.3甲狀旁腺的全切除+自體移植術(shù)PTX術(shù)包括甲狀旁腺全切除(TotalPTX,tPTX)、甲狀旁腺次全切除(SubtotalPTX,sPTX)、甲狀旁腺近全切除術(shù)(NearPTX,nPTX)以及甲狀旁腺全切除+自體移植術(shù)(PTX+autoplantation,PTX+AT)。通常認(rèn)為切除的甲狀旁腺組織重量與術(shù)后的低鈣程度相關(guān),Zamboni報(bào)道術(shù)中切除的甲狀旁腺腺瘤重量是原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者PTX術(shù)后低鈣血癥的重要預(yù)測(cè)因子。Brasier指出:PTX+AT術(shù)后低鈣血癥的程度取決于甲狀旁腺自體移植物的功能是否存活,進(jìn)一步證明了甲狀旁腺切除的腺體是否徹底、切除的甲狀旁腺重量,以及移植的甲狀旁腺是否存活都會(huì)決定著術(shù)后低鈣血癥的程度。2.4重建能力會(huì)減弱骨骼的轉(zhuǎn)換,也稱骨重建活動(dòng)是伴隨正常人一生的,但隨著年齡的增大,尤其在30歲以后,骨重建能力會(huì)逐漸減弱。Goldfarb通過(guò)對(duì)79名透析的PTX患者的回顧性、單中心研究發(fā)現(xiàn):27.8%(22例)的SHPT患者發(fā)生骨饑餓,且大多發(fā)生于術(shù)后18h之內(nèi),患者年齡(<45歲)是術(shù)后骨饑餓發(fā)生的明確危險(xiǎn)因子,這可能與年輕患者骨代謝活躍、骨重建旺盛相關(guān)。2.5ptx術(shù)后補(bǔ)充的鈣量與患者纖維性骨炎的嚴(yán)重程度SHPT患者的骨骼代謝狀態(tài)是成骨和破骨細(xì)胞都活躍骨吸收增加的高轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病,組織學(xué)上表現(xiàn)為纖維囊性骨炎。Takagi報(bào)道PTX術(shù)后補(bǔ)充的鈣量與患者纖維性骨炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Nakagawa通過(guò)對(duì)49名PTX+AT術(shù)后患者48h的鈣補(bǔ)充量與X線檢查雙手放大相的中間指骨骨膜下吸收程度進(jìn)行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)骨膜下吸收程度與PTX術(shù)后鈣補(bǔ)充量顯著正相關(guān)(P<0.05),這些發(fā)現(xiàn)表明術(shù)前測(cè)定骨代謝狀態(tài)可以有效地預(yù)測(cè)術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生。3低鈣血癥的處理原則3.1低血鈣、磷、alp、pth、血鈣等單次查核當(dāng)血清白蛋白濃度在正常范圍時(shí),血清總鈣低于2.2mmol/L(8.8mg/dl)正常值2.2~2.70mmol/L,時(shí)稱為低鈣血癥。PTX術(shù)后的低鈣血癥常常合并低磷血癥(<0.8mmol/L);成功的PTX通常都會(huì)發(fā)生一定程度的術(shù)后低鈣血癥,發(fā)生率可高達(dá)97%,但有癥狀的低鈣血癥發(fā)生率并不高,約占1/3~1/2的患者。低鈣血癥患者主要表現(xiàn)為感覺(jué)異常,如口唇或四肢末梢麻木感或疼痛、抽搐,如四肢及面部肌肉痙攣,腹肌痙攣致腹痛、腸肌痙攣致腹瀉、甚至喉肌痙攣致喘憋、窒息;心血管癥狀,心律失?；蛐碾妶DQ-T間期延長(zhǎng),低血壓等;少數(shù)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,無(wú)力、煩躁、抑郁等。低鈣危象指血清總鈣低于0.88mmol/L(3.5mg/dl),需要立即處理。低鈣血癥主要發(fā)生在術(shù)后1d~1周,在此期間應(yīng)特別注意觀察患者有無(wú)手足麻木、肌肉痙攣等低鈣癥狀。強(qiáng)調(diào)術(shù)后2h、次日監(jiān)測(cè)血鈣、磷、ALP、PTH水平,手術(shù)后1周內(nèi)每日查血鈣、磷,手術(shù)1周后每周查,連續(xù)4周;1月后每2周查血鈣、磷,3月后延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)頻率;不同患者補(bǔ)鈣時(shí)期長(zhǎng)短依據(jù)病情有很大不同,最長(zhǎng)可能達(dá)1年以上,也可能需要終生補(bǔ)鈣。3.2難治性shpt骨化三醇,ptx如上所述,術(shù)前高PTH、高骨代謝水平和甲狀旁腺切除過(guò)多都可能是導(dǎo)致術(shù)后低鈣血癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素,所以建議這些患者在PTX術(shù)前3d~1周內(nèi)積極鈣替代治療,包括適量補(bǔ)充鈣劑和骨化三醇,有助于術(shù)后平穩(wěn)控制血鈣水平,減少靜脈補(bǔ)鈣劑量。Cozzolino提出了圍手術(shù)期SHPT患者的管理:患者PTX術(shù)后血清鈣下降超過(guò)術(shù)前的10%應(yīng)開始積極靜脈補(bǔ)鈣。中日友好醫(yī)院制定的PTX術(shù)后低鈣血癥患者補(bǔ)鈣原則:(1)術(shù)后當(dāng)天及1周內(nèi)每日至少一次監(jiān)測(cè)血清鈣、磷,當(dāng)血清鈣<1.8mmol/L或出現(xiàn)抽搐,立即給予90mg元素鈣靜脈推注,并以90mg/h的速度靜脈點(diǎn)滴維持,保持血清鈣正常(每支葡萄糖酸鈣含90mg元素鈣);(2)血清鈣在1.8~2.1mmol/L,每天補(bǔ)充元素鈣1~2g(碳酸鈣1.5g,tid,兩餐間口服)+活性維生素D(骨化三醇或阿法骨化醇,0.5~1μgtid,最大量可達(dá)4μg/d);(3)血清鈣>2.1mmol/L,可逐漸減量活性維生素D和鈣劑;(4)血清鈣>2.6mmol/L,鈣劑/活性維生素D減半量或停用。當(dāng)術(shù)后iPTH<60pg/ml時(shí),為防止進(jìn)一步抑制PTH分泌,選擇先減活性維生素D再減鈣劑。Mazzaferro等將20名難治性SHPT(骨化三醇治療無(wú)效)患者隨機(jī)平分為A(骨化三醇治療組)、B(安慰劑對(duì)照)組,PTX術(shù)前兩組患者PTH水平相當(dāng),并測(cè)量PTX術(shù)后3、7、15d的骨標(biāo)志物,術(shù)后顯示骨合成指標(biāo)-ALP升高、骨鈣素(BGP)不變、血清Ⅰ型膠原前肽(PICP)升高;而骨吸收指標(biāo)-Ⅰ型膠原C端肽(ICTP)下降。研究設(shè)計(jì)所有PTX術(shù)后患者都補(bǔ)充鈣劑,A組患者另外加用骨化三醇治療[(2.4±1.0)μg/d,口服],發(fā)現(xiàn)術(shù)后兩組患者的ALP、PICP上升,ICTP下降,BGP前后沒(méi)有差異,而且兩組患者的各項(xiàng)指標(biāo)變化趨勢(shì)沒(méi)有差異,只是A組患者較B組患者需要較少的鈣劑來(lái)糾正術(shù)后低鈣血癥[(16.9±5.7)比(22.1±5.0)g/10d,P<0.04]。該研究證實(shí)了PTX術(shù)后骨吸收減少、骨形成增加是術(shù)后低鈣血癥的主要原因,而且這種骨代謝改變不會(huì)被骨化三醇改變。說(shuō)明PTX術(shù)后活性維生素D治療不會(huì)改變患者的骨細(xì)胞代謝規(guī)律,但是可以通過(guò)增加腸道鈣吸收來(lái)改善術(shù)后低鈣血癥。所以活性維生素D在PTX術(shù)后的應(yīng)用主要是為了糾正低鈣血癥,而不是改變骨轉(zhuǎn)換。綜上所述,PTX術(shù)可以有效地改善患者術(shù)前的高鈣和(或)高磷血癥、骨骼疼痛、轉(zhuǎn)移性鈣化等,是難治性SHPT最有效的治療方式。但應(yīng)重視PTX術(shù)后患者低鈣血癥的管理,術(shù)前高ALP(>500Iu/L)水平、過(guò)高的PTH水平、甲狀旁腺切除手術(shù)因素、年齡<45歲、術(shù)前骨代謝狀態(tài)都是PTX