醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件-抗原提呈細(xì)胞與抗原的處理及提呈

第十一章抗原提呈細(xì)胞與抗原

的處理及提呈Antigen-presentingcell&antigenpresentation1IntroductionT細(xì)胞如何識別抗原？TCR:抗原肽-MHC分子復(fù)合物

ab-TCR抗原肽MHCT細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞（APC）23第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn)概念：抗原提呈細(xì)胞(antigenpresentingcell,APC）能攝取、加工、處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的一類細(xì)胞，在機(jī)體的免疫識別、免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。4分類：專職性抗原提呈細(xì)胞（professionalAPC）組成性表達(dá)MHC-Ⅱ類分子和T細(xì)胞活化所需的共刺激分子和黏附分子，具有顯著的抗原攝取、加工、處理與提呈功能.DC、Mo/Mφ、B第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn)B細(xì)胞5分類：專職性抗原提呈細(xì)胞(professionalAPC)非專職性抗原提呈細(xì)胞(non-professionalAPC)經(jīng)抗原、IFN-γ刺激活化后表達(dá)MHCII分子和共刺激分子，攝取、處理、加工、提呈抗原的能力弱。包括：內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，上皮細(xì)胞、間皮細(xì)胞等.第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn)6APC的分類名稱專職性APC

ProfessionalAPC非專職性APC

non-ProfessionalAPC靶細(xì)胞

廣義APCMHC組成性表達(dá)

MHC-II類分子誘導(dǎo)性表達(dá)

MHC-II類分子表達(dá)

MHC-I類分子分布細(xì)胞樹突狀細(xì)胞巨噬細(xì)胞B細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞

成纖維細(xì)胞

上皮細(xì)胞等所有有核

細(xì)胞負(fù)責(zé)將抗原呈遞給CD4+的Th細(xì)胞負(fù)責(zé)在一定條件下

將抗原呈遞給

CD4+的Th細(xì)胞負(fù)責(zé)將抗原呈遞給CD8+的CTL細(xì)胞7一、樹突狀細(xì)胞（dendriticcell，DC）1973年，Steinamn首先發(fā)現(xiàn)廣泛分布于除腦以外的全身臟器抗原提呈能力最強(qiáng)顯著刺激初始T細(xì)胞（naiveTcell)

增殖是機(jī)體適應(yīng)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的始動者第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn)8一、樹突狀細(xì)胞（dendriticcell，DC）（一）類型與特點(diǎn)：根據(jù)來源分類根據(jù)分化成熟狀態(tài)分類根據(jù)組織分布分類第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn)9DC的分類——根據(jù)來源分類髓系DC:免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和啟動淋巴系DC:干擾素產(chǎn)生細(xì)胞，抗病毒作用10

髓系DC大多為未成熟狀態(tài)，攝取Ag或接受某些刺激（炎性信號）分化成熟，成熟過程同時發(fā)生遷移。DC的分類——根據(jù)分化成熟狀態(tài)分類未成熟階段遷移期成熟期.前體階段11

DC的分類——根據(jù)分化成熟狀態(tài)分類由未成熟到成熟，其表面標(biāo)志、功能狀態(tài)的變化非成熟DC:抗原攝取、加工處理抗原能力強(qiáng)，提呈能力弱MHC-II分子、AM,協(xié)同刺激分子表達(dá)水平低成熟DC:抗原提呈能力增強(qiáng)，激發(fā)應(yīng)答能力增強(qiáng)MHC-II分子、AM,協(xié)同刺激分子表達(dá)水平高12DC的遷移與成熟的過程13非成熟DC成熟DCFc受體的表達(dá)++

/+甘露糖受體的表達(dá)++

/+MHCⅡ類分子的表達(dá)半衰期約10小時大于100小時細(xì)胞膜表面數(shù)目~106~7

106共刺激分子的表達(dá)

/+++抗原攝取、加工和處理的能力++

/+抗原提呈的能力

/+++遷移的傾向性炎癥組織外周淋巴組織主要功能攝取、加工和處理抗原提呈抗原表11-1非成熟DC與成熟DC的特點(diǎn)比較14淋巴樣組織中的DC：并指狀DC(IDC)濾泡樣DC(FDC)非淋巴樣組織中的DC：間質(zhì)性DC朗格漢斯細(xì)胞體液中的DC：隱蔽細(xì)胞（veiledcell)血液DCDC分類—根據(jù)組織分布分類15interdigitatingDC,IDCIDCexpresshighlevelsofMHCmolecules,andaremorepotentantigen-presentingcellsthanothers.16follicularDC,FDCBcellsFDCFDCexpresshighlevelsofmembranereceptorsforantibodyandcomplement.Bythese,FDCactivestheBcellsinlymphnodes.17IDCFDCIDC:

外周淋巴組織T細(xì)胞區(qū)，高表達(dá)MHC分子I、Ⅱ類分子（抗原提呈能力強(qiáng)）FDC：不表達(dá)MHCⅡ類分子，高表達(dá)Fc受體和補(bǔ)體受體（滯留、濃縮Ag-Ab復(fù)合物)18（二）DC功能抗原提呈與免疫激活免疫調(diào)節(jié)免疫耐受的維持與誘導(dǎo)第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn)19DC的功能——Ag提呈與免疫激活20胸腺DCDC功能DC的功能——免疫耐受的維持與誘導(dǎo)21第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn)DC臨床應(yīng)用研究：病原體和腫瘤抗原刺激的DC,回輸體內(nèi)分別治療感染性疾病和腫瘤。去除移植物中DC，可提高移植物存活。阻斷或降低DC的APC作用，可治療自身免疫性疾病。22DC的應(yīng)用——腫瘤疫苗23二、單核-巨噬細(xì)胞（Monocyte-Macrophage)生物學(xué)功能（第14章，固有免疫）吞噬殺傷功能分泌功能加工處理提呈Ag，啟動特異性免疫應(yīng)答不能活化初始T細(xì)胞，而僅能刺激已活化的T細(xì)胞或記憶性T細(xì)胞第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn)24掃描電鏡顯示，在感染早期，M伸出長長的偽足去捕獲細(xì)菌第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn)25三、B淋巴細(xì)胞：既是體液免疫應(yīng)答的執(zhí)行細(xì)胞，又是專職APCB細(xì)胞提呈抗原，尤其低濃度抗原B細(xì)胞提呈抗原功能與mIg有關(guān)——濃集抗原，并使之內(nèi)化。再次應(yīng)答過程中記憶性B細(xì)胞作為APC

激活抗原特異性的Th細(xì)胞第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn)26第二節(jié)抗原的處理和提呈抗原處理(antigenprocessing)APC將抗原降解、加工處理成多肽片段，與MHC分子結(jié)合形成抗原肽-MHC復(fù)合物，表達(dá)于膜表面的過程。抗原提呈（antigenpresentation)APC表面的抗原肽與MHC分子結(jié)合的復(fù)合物與T細(xì)胞表面的TCR結(jié)合為TCR-抗原肽-MHC三元體，從而活化T細(xì)胞的全過程。27抗原分類：外源性抗原（exogenousantigen）

來自APC外，需被攝入細(xì)胞內(nèi)才能進(jìn)行加工處理，以抗原肽－MHCII類復(fù)合物形式表達(dá)于細(xì)胞表面，提呈給CD4+T細(xì)胞識別。內(nèi)源性抗原（endogenousantigen）

由APC胞內(nèi)合成，直接被APC加工處理，以抗原肽－MHCI類分子復(fù)合物形式表達(dá)于細(xì)胞表面，提呈給CD8+T細(xì)胞識別第二節(jié)抗原的處理和提呈2829APC通過四種途徑進(jìn)行抗原的加工、處理和提呈：MHCI類分子途徑（內(nèi)源性抗原提呈途徑）MHCII類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）非經(jīng)典的抗原提呈途徑（MHC分子對抗原的交叉提呈）脂類抗原的CD1分子提呈途徑第二節(jié)抗原的處理和提呈30

1.蛋白酶體（Proteasome）:圓柱形（20S)，能水解各種胞漿蛋白成為肽段。2.TAP(Transporterassociatedwithantigenprocessing)：跨ER膜的蛋白分子,對8-16AA肽段親和力高。(endoplasmicreticulum)3.伴侶蛋白（Chaperone）：鈣聯(lián)素等，參與MHCI類分子組裝。（一）MHCI類分子途徑（內(nèi)源性抗原提呈途徑）311、加工、處理Ag2、MHCI類分子的生成與組裝3、抗原肽的提呈（一）MHCI類分子途徑（內(nèi)源性抗原提呈途徑）32TAPMHC－I分子的合成MHC－I，?2m和抗原肽的組裝運(yùn)輸至膜表面短肽內(nèi)源性蛋白細(xì)胞核CD8T細(xì)胞APCB7CD281234

MHC-I類分子抗原呈遞途徑

MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶體33MHC-Ⅰ類分子途徑小結(jié)內(nèi)源性抗原經(jīng)proteasome的加工、處理及TAP的轉(zhuǎn)運(yùn)。α-chain的形成、與β2m組裝成MHC-Ⅰ類分子。Ag肽:MHC-Ⅰ復(fù)合物在ER內(nèi)形成?？乖模璏HCI類分子復(fù)合物形式表達(dá)于細(xì)胞表面，提呈給CD8+T細(xì)胞識別所有有核細(xì)胞均具有通過MHCI類分子提呈Ag的能力341、加工、處理Ag2、MHCII類分子的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)3、MHCII類分子的組裝、抗原肽的遞呈（二）MHCII類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）351、外源性Ag的加工處理（二）MHCII類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）Ag內(nèi)體溶酶體降解為多肽（10-30個aa)362、MHCII類分子的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)

1）在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成α、β和Ii鏈，形成(αβIi)3

九聚體（二）MHCII類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）37內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非成熟(α-β-Ii)3九聚體肽結(jié)合槽被Ii占據(jù)經(jīng)Golgi體轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)體MHCⅡ類分子腔室形成(MHCclassⅡcompartment,MⅡC)（二）MHCII類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）38MⅡCHLA-DM解離CLIP，HLA-DM與肽結(jié)合槽低親和力結(jié)合（成熟MHCII）MⅡC