(精細化工)輔料在藥物制劑中的應(yīng)用課件

高分子輔料

在藥物制劑中的應(yīng)用-高分子輔料

在藥物制劑中的應(yīng)用-1--2本品一日劑量不得超過2粒，療程不超過3－7天。癥狀未改善者請咨詢醫(yī)師復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊-本品一日劑量不得超過2粒，療程不超過3－7天。癥狀未改善者請3高分子材料的介入，改變了傳統(tǒng)的小分子釋藥行為，顯示了獨特的優(yōu)勢。高分子材料介入的藥劑的研究成為了目前藥物學(xué)研究的主要發(fā)展方向之一。-高分子材料的介入，改變了傳統(tǒng)的小分子釋藥行為，顯示了獨特的優(yōu)4藥用輔助材料傳統(tǒng)認為：藥用高分子輔助材料指的是在將具有藥理活性的物質(zhì)制備成各種藥物制劑中使用的高分子材料。它們本身并不具有藥理作用，只是在藥品的制造和使用中起從屬或輔助的作用。如稀釋劑、潤滑劑、填充劑，粘合劑等。-藥用輔助材料傳統(tǒng)認為：藥用高分子輔助材料指的是在將具有藥理活5隨著人們對藥物從劑型中釋放、被吸收的性能的深入了解，現(xiàn)在已普遍認識到，藥用輔助材料有可能改變藥物從制劑中釋放方式，從而影響其生物利用度。除了上述兩類藥用高分子材料外，近年來還逐漸形成了介于這二者之間的一類處于過渡態(tài)的藥物高分子形式-隨著人們對藥物從劑型中釋放、被吸收的性能的深入了解，現(xiàn)在已普6這類材料雖然本身不具有藥理作用，但由于它的使用和存在卻促進了藥物的效用發(fā)揮，為藥物的長效化、智能化做出了貢獻。-------控釋高分子藥物體系控釋藥物高分子材料控釋高分子藥物時間控制體系(緩釋藥物)反饋控制體系(智能藥物)部位控制體系(靶向藥物）-這類材料雖然本身不具有藥理作用，但由于它的使用和存在卻促進了7反饋控制體系(智能藥物)優(yōu)點：高分子具有能夠響應(yīng)外界所接受的反饋信息而自動的調(diào)節(jié)釋放藥量。-反饋控制體系(智能藥物)優(yōu)點：高分子具有能夠響應(yīng)外界所接受的8藥用高分子材料的選擇-藥用高分子材料的選擇-9高分子殘余單體殘余催化劑材料助劑殘余副產(chǎn)物聚合物材料組成-高分子聚合物材料組成-10高分子高分子材料的毒性因化學(xué)結(jié)構(gòu)、相對分子質(zhì)量大小以及聚集態(tài)結(jié)構(gòu)的不同而有差異。聚乙烯醇，纖維素高分子材料的毒性-高分子材料的毒性-11聚乙烯醇-聚乙烯醇-12--13高分子材料的毒性單體氯乙烯，丙烯酸(＜0.1%)-高分子材料的毒性單體-14高分子材料的毒性合成和加工助劑催化劑，穩(wěn)定劑-高分子材料的毒性合成和加工助劑-15高分子材料的毒性反應(yīng)過程生成的副產(chǎn)物高分子降解產(chǎn)物-高分子材料的毒性反應(yīng)過程生成的副產(chǎn)物-16藥用高分子材料必備條件（1）①材料能經(jīng)受消毒處理；②適宜的載藥能力和載藥后適宜的釋藥能力③物理和機械性能，如材料的強度、氣密性、透明性等-藥用高分子材料必備條件（1）①材料能經(jīng)受消毒處理；-17藥用高分子材料必備條件（2）④對于導(dǎo)入方式進入循環(huán)系統(tǒng)的藥物——體內(nèi)包埋以及注射用藥物的載體或者是高分子藥物，由于會進入血液系統(tǒng)，故要求是水溶性或親水性的，生物可降解的、能被人體吸收或排出體外、具有抗凝血性并且不會引起血栓的高分子材料，作為體內(nèi)包埋藥物的載體還應(yīng)有一定的持久性；-藥用高分子材料必備條件（2）④對于導(dǎo)入方式進入循環(huán)系統(tǒng)的藥物18藥用高分子材料必備條件（3）⑤作為口服藥物與制劑用高分子材料可以是不被人體消化吸收的惰性材料，最好具有生物可降解性，以便高分子殘基能通過排泄系統(tǒng)排出體外；-藥用高分子材料必備條件（3）⑤作為口服藥物與制劑用高分子材料19一、膠囊材料多以明膠為原料制成，現(xiàn)在也用甲基纖維素、海藻酸鈣（或鈉鹽）、變性明膠及其他高分子材料，以改變膠囊劑的溶解性能-一、膠囊材料多以明膠為原料制成，現(xiàn)在也用甲基纖維素、海藻酸鈣20二、充填材料

片劑、膠囊劑等口服固體制劑，需采用高分子材料來控制藥物的可壓縮性、硬度、吸潮性、脆性、潤滑性、穩(wěn)定性及在體內(nèi)的溶解速度。高分子材料在這類制劑中作為充填材料的應(yīng)用主要是用作稀釋劑、潤滑劑、吸收劑作用。如乳糖，淀粉，纖維素及其衍生物。-二、充填材料

片劑、膠囊劑等口服固體制劑，需采用高分子材21液體制劑或半固體制劑中常需加入高分子材料，作為脂性溶劑、助懸劑、凝膠劑、乳化劑、分散劑、增溶劑、皮膚保護劑等，屬于這類的高分子材料有纖維素的酯及醚類、卡波沫（丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)的高分子聚合物）、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚維酮等。

-液體制劑或半固體制劑中常需加入高分子材料，作為脂性溶劑、助懸22三、黏合性與黏附材料為了解決原料藥粉壓縮性差、自身難成片的問題，通常需要加入具有黏合性能的高分子材料，即黏合劑。中藥丸劑的制備具有生物黏附作用的高分子材料用于生物黏附片的制備，應(yīng)用于口腔、鼻腔、眼眶及胃腸道的特定區(qū)段，通過黏膜輸送藥物，用于局部或全身治療。例如蜂蜜，聚氨酯，乙基纖維素，聚維酮，羥丙基甲基纖維素，淀粉漿，聚丙烯酸

-三、黏合性與黏附材料為了解決原料藥粉壓縮性差、自身難成片的問23四、崩解性材料崩解劑的作用是克服壓縮產(chǎn)生的黏結(jié)力，促進片劑在胃腸道中迅速崩解，使藥物及時被吸收。崩解劑應(yīng)具有親水性且性質(zhì)穩(wěn)定，遇水迅速膨脹。崩解劑是通過高分子材料的毛細管作用吸水或在水中溶脹，而促使片劑崩解的。交聯(lián)PVP聚合物，羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，干淀粉，微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素-四、崩解性材料崩解劑的作用是克服壓縮產(chǎn)生的黏結(jié)力，促進片劑在24五、(包衣)膜材料高分子材料良好的成膜性質(zhì)在藥物制劑中得到了應(yīng)用，主要用于膜劑和包衣片劑的輔料，極大地促進了這類藥物制劑的發(fā)展。膜劑是指藥物與材料混合加工制成的lmm以下厚度的薄膜狀制劑。藥物如為水溶性，溶解或混懸于適宜高分子成膜材料中與成膜材料制成具有一定粘度的溶液；如為不溶性藥物，應(yīng)粉碎成極細粉，并與成膜材料等混合均勻膜劑外觀應(yīng)完整光潔，厚度一致，色澤均勻，無明顯氣泡。用于內(nèi)服或外用。常用的成膜材料有聚乙烯醇、丙烯酸樹脂類、纖維素類及其他天然高分子材料-五、(包衣)膜材料高分子材料良好的成膜性質(zhì)在藥物制劑中得到了25片劑包衣是指在片芯之外噴霧方法均勻噴上包上一層比較穩(wěn)定的高分子衣料，單個片劑通過噴霧區(qū)域后黏附聚合物包衣材料，被干燥后再接受下一部分包衣材料，經(jīng)過如此重復(fù)多次的黏附、干燥，直到整個劑型表面完全被覆蓋，包衣完成。-片劑包衣是指在片芯之外噴霧方法均勻噴上包上一層比較穩(wěn)定的高分26①片芯中某些物質(zhì)具有苦味和氣味不佳。

②片芯中某些物質(zhì)見光不穩(wěn)定或在空氣中易氧化，包衣是為了提高穩(wěn)定性。

③片芯不美觀。

④活性成分有色，且易污染患者的衣物及手

⑤調(diào)節(jié)藥物釋放。例如：腸溶、緩釋包衣。

⑥包衣可減少藥片破碎，提高產(chǎn)率。

-①片芯中某些物質(zhì)具有苦味和氣味不佳。

②片芯中某些物質(zhì)見光27薄膜包衣劑品種的劃分可以根據(jù)人體中釋藥的部位和釋藥的特征來分，具體的分為胃溶型、腸溶型、口溶型、緩釋性、控釋性及其他.根據(jù)特性可分為水溶型和醇溶型-薄膜包衣劑品種的劃分可以根據(jù)人體中釋藥的部位和釋藥的特征來分28常用的包衣材料有以下幾類：(1)纖維素衍生物:羥丙甲纖維素(HPMC);羥丙基纖維素(HPC);乙基纖維素(EC);醋酸纖維素酞酸酯(CAP),此外還有羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(CMC－Na)、甲基纖維素(MC)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP，腸溶材料)等。(2)聚乙二醇(PEG)(3)聚維酮(PVP)(4)丙烯酸樹脂類-常用的包衣材料有以下幾類：-29七、緩控釋性材料

緩、控釋制劑是給藥系統(tǒng)(drugdeliverysystem，DDS)中的一個部分，并越來越多地應(yīng)用于常規(guī)的治療中。緩釋、控釋制劑中起緩釋、控釋作用的輔料多為高分子化合物，利用高分子聚集態(tài)結(jié)構(gòu)特點和溶解、溶脹及降解性質(zhì)，通過溶出、擴散、溶蝕、降解、滲透、離子交換作用、達到藥物的緩釋、控釋目的。-七、緩控釋性材料緩、控釋制劑是給藥系統(tǒng)(drugdeli30《中國藥典》2000年版（二）部定義為：緩釋制劑指口服藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢地非恒速釋放，每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時間有所延長的制劑?？蒯屩苿┲缚诜幬镌谝?guī)定溶劑中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時間有所延長的制劑。-《中國藥典》2000年版（二）部定義為：緩釋制劑指口服藥物在311．骨架型緩、控釋材料

(1)水溶性或凝膠骨架藥物釋放機理是通過水膨化層的擴散、高分子鏈的松弛等作用。常用的是羥丙甲纖維素(HPMC)，此外還有甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、海藻酸鈉、聚維酮(PVP)、卡波普、殼聚糖、膠原、聚羥乙基甲基丙烯酸酯、聚羥丙基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇／甲基丙烯酸酯共聚物等。-1．骨架型緩、控釋材料(1)水溶性或凝膠骨架-321．骨架型緩、控釋材料

(2)可溶蝕骨架可溶蝕的骨架是不溶但可溶蝕(erodible)的蠟質(zhì)材料，其常用的有巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油酸酯等。通過孔道擴散與蝕解控制釋放，有時需加入附加劑，如PVP、聚乙烯月桂醇醚等。-1．骨架型緩、控釋材料(2)可溶蝕骨架-331．骨架型緩、控釋材料(3)可生物降解骨架可生物降解或生物溶蝕骨架是由可生物降解或生物溶蝕性高分子材料形成的，主要有聚乳酸、聚乙醇酸／聚乳酸共聚物、乳酸與芳香羥基酸共聚物(如對羥基苯甲酸、對羥基苯乙酸、對羥基苯丙酸或苦杏仁酸等)、聚己內(nèi)酯、聚氨基酸(聚谷氨酸、谷氨酸／亮氨酸共聚物)、殼聚糖、聚氰基丙烯酸酯、聚原酸酯等，是通過高分子鏈的斷裂控制藥物釋放。

-1．骨架型緩、控釋材料(3)可生物降解骨架-34

(4)不溶性骨架通過骨架材料內(nèi)的孔道控制藥物釋放，在胃腸中不崩解，釋藥后隨糞便排出。這類材料有乙基纖維素、尼龍、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯，乙烯／醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚脲，硅橡膠等。-(4)不溶性骨架-35(1)大孔膜緩控釋制劑這類制劑是用孔徑在0.05-1.0μm的大孔膜為膜材，絕大多數(shù)藥物分子，包括生物大分子均能自由通過。這類制劑一般不需添加致孔劑。要求衣膜材料具有一定的強度和耐胃腸液侵蝕性質(zhì)，使衣膜在胃腸道內(nèi)不被破壞，最后由腸道排出材料是胃腸道內(nèi)不溶解的高分子材料如醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯／醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹脂等，2．膜型緩、控釋材料-(1)大孔膜緩控釋制劑2．膜型緩、控釋材料-362．膜型緩、控釋材料

(1)微孔膜包衣材料微孔膜的孔徑在0.01-0.05μm之間，中藥分子大多能自由通過，但生物大分子的直徑略小于孔徑，此類制劑通常是以在胃腸道中不溶解的聚合物作為衣膜材料，在其中加入少量致孔劑的水溶性物質(zhì)如PEG、PVP、PVA、SDS、糖和鹽等)調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。-2．膜型緩、控釋材料(1)微孔膜包衣材料-372．膜型緩、控釋材料(2)腸溶膜包衣材料聚合物薄膜在較低PH生理環(huán)境下（如胃液）保持完整，有效防止藥物從釋藥系統(tǒng)中釋放；可以防止某些藥物對胃粘膜的刺激作用,藥物進入高PH環(huán)境中（如小腸），包衣膜能按預(yù)設(shè)的時間和位置快速溶解，迅速釋放藥物或者是以腸不溶性聚合物與腸溶性聚合物作為混合包衣材料制成的，在腸道內(nèi)，腸溶性聚合物溶解，腸不溶性聚合物作為微孔膜，控制藥物的釋放。常用的有醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、丙烯酸樹脂L、S型，此外，較新的羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)，性能優(yōu)于CAP。-2．膜型緩、控釋材料(2)腸溶膜包衣材料聚合物薄膜在較低383．滲透泵控釋制劑

這是一類采用水不溶性高分子材料通過不同方法制備出的微孔膜，具有一定大小的孔隙和孔隙率，也叫半透膜，具有滲透性。這類高分子滲透膜用來制備滲透泵片，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。

-3．滲透泵控釋制劑這是一類采用水不溶性高分子材料通過不同方39滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等組成，以半滲透性聚合膜材料將片芯包衣后，膜內(nèi)的水易溶顆粒和藥液使水滲入片芯(膜內(nèi)外存在著滲透壓差)，由于容積限制，膜的張力使藥液通過膜上的一釋藥小孔將藥液釋出膜外。常用膜材料有乙基纖維素，丙烯酸樹脂型、醋酸纖維素等-滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等組成，40智能膠囊

08年11月11日，荷蘭飛利浦電子公司稱他們公司發(fā)明了一種堪稱“聰明”的膠囊——“i膠囊”，“i膠囊”內(nèi)安裝有一個微型處理器和一個控制施藥量的微型泵，病人只需像吞服普通膠囊一樣把它吃下，它就可以通過感應(yīng)消化道內(nèi)不同部分的酸堿度確定施藥部位，并根據(jù)預(yù)置程序向患處釋放適量藥物。這是飛利浦公司發(fā)布的“i膠囊”照片。

-智能膠囊

08年11月11日，荷蘭飛利浦電子公司稱他們41--424．離子交換樹脂

此類高分子載體用于離子藥物的控制釋放。離子交換樹脂是交聯(lián)的聚電解質(zhì)，分子鏈上帶有大量離子基團，不溶于水。離子交換樹脂分為陽離子和陰離子交換樹脂，離子型藥物結(jié)合在帶有相反電荷的離子交換樹脂上，通過與釋放介質(zhì)中的離子進行交換，釋放出藥物。-4．離子交換樹脂-43環(huán)境敏感材料-環(huán)境敏感材料-44在藥物制劑中普遍應(yīng)用的環(huán)境應(yīng)答性高分子材料主要是高分子水凝膠。水凝膠能保護藥物不受環(huán)境影響(如pH值、酶等破壞)，并能夠通過環(huán)境微弱的變化刺激改變結(jié)構(gòu)，通常是體積膨脹或收縮，從而控制藥物釋放的進行或停止，具有開／關(guān)性能。因此，這種環(huán)境敏感性水凝膠也叫做“智能水凝膠”(intelligentorsmarthydragels)。這種水凝膠廣泛用于人造肌肉、酶和細胞固定化、生物分離，藥物控制釋放

-在藥物制劑中普遍應(yīng)用的環(huán)境應(yīng)答性高分子材料主要是高分子水凝膠45水凝膠是親水性聚合物通過化學(xué)鍵、氫鍵、范德華力或物理纏結(jié)形成的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，不溶于水但在水中能夠吸收大量的水而溶脹，同時保持固態(tài)形狀。-水凝膠是親水性聚合物通過化學(xué)鍵、氫鍵、范德華力或物理纏結(jié)形成46H2OH2O-H2OH2O-471．溫敏性水凝膠溫度敏感性水凝膠是其體積能隨溫度變化的高分子凝膠。熱脹溫度敏感型：較高臨界溶解溫度—UCST(UpperCriticalSolutionTemperature)。Ucst以上，大分子鏈親水性增加，因水合伸展，是水凝膠在Ucst以上突然體積膨脹；熱縮溫度敏感型：較低臨界溶解溫度—LCST(LowerCriticalSolutionTemperamre)。lcst以上，大分子鏈疏水性增加，發(fā)生卷曲，是水凝膠在Ucst以上突然體積急劇下降,在藥物.尤其是蛋白質(zhì)類藥物控制釋放中具有很大的應(yīng)用價值。-1．溫敏性水凝膠溫度敏感性水凝膠是其體積能隨溫度變化48LCST-LCST-49(1)共價交聯(lián)的溫敏水凝膠主要有N-取代丙烯酰胺類聚合物，這類聚合物的LCST在25～32℃，與人體體溫較接近，如聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)、聚(N,N－二乙基丙烯酰胺)(PDEAAm)及聚N－異丙基丙烯酰胺與聚乙二醇的接枝共聚物、N－異丙基丙烯酰胺與丙烯酸丁酯的共聚物等。這類水凝膠被用來制備眼用水凝膠制劑及蛋白質(zhì)、多肽類藥物的控制釋放制劑。-(1)共價交聯(lián)的溫敏水凝膠主要有N-取代丙烯酰胺類聚合物50(2)熱可逆性水凝膠(物理水凝膠)(Thermallyreversiblegels,TGR)。有些聚合物水溶液在室溫下呈自由流動的液態(tài)而在體溫下呈凝膠態(tài)，即形成熱可逆性水凝膠(TGR)。這類可逆凝膠有：聚異丙基丙烯酰胺與離子型聚合物(如聚丙烯酸)的接枝或嵌段共聚物、聚環(huán)氧乙烷(PEO)與聚環(huán)氧丙烷(PPO)嵌段共聚物及其衍生物、PEG與聚乳酸(PLA)的嵌段共聚物等。其中最廣泛應(yīng)用的是PEO-PPO嵌段共聚物(泊洛沙姆)的TGR給藥系統(tǒng)。-(2)熱可逆性水凝膠(物理水凝膠)(Thermallyre51作為TGR型凝膠控制藥物釋放、需要較高濃度的泊洛沙姆才能夠在體溫下形成凝膠。如F127．形成凝膠的濃度至少是l6%；。而高濃度的聚合物溶液作為藥物傳遞體系的弊病在于會改變制劑的滲透度、凝膠機理及引起眼部應(yīng)用的不適、如視覺模糊和結(jié)殼。-作為TGR型凝膠控制藥物釋放、需要較高濃度的泊洛沙姆才能夠在52新型“智能”共聚物——泊洛沙姆－聚丙烯酸接枝共聚物，商品名為SmartHydrogelTM。在較低的聚合物濃度下(1－5％)，在體溫、pH＝7時能夠形成凝膠，該凝膠具有黏彈性和生物黏附性，對視覺無障礙。還能夠把疏水性藥物逐步溶解到水介質(zhì)中，可作為這類藥物的有效傳遞體。較高濃度(5％)的藥物控制釋放符合零級釋放，無突釋現(xiàn)象。SmartHydrogelTM的獨特性能及其無毒副作用的特點，使其作為新型藥物載體具有很好的應(yīng)用前景。

-新型“智能”共聚物——泊洛沙姆－聚丙烯酸接枝共聚物，商品名532.pH敏感水凝膠

pH敏感性水凝膠是體積隨環(huán)境pH值、離子強度變化的高分子凝膠。這類凝膠大分子網(wǎng)絡(luò)中具有可解離成離子的基團，其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和電荷密度隨介質(zhì)pH值的變化而變化，并對凝膠的滲透壓產(chǎn)生影響；同時因為網(wǎng)絡(luò)中添加了離子，離子強度的變化也引起體積變化。-2.pH敏感水凝膠pH敏感性水凝膠是體積隨環(huán)境pH值、54常用于pH敏感水凝膠的基團陰離子陽離子－COO－－OPO3－－NH3＋－NRH2＋－NR2H＋－NR3＋一般來說．具有pH值響應(yīng)的水凝膠都是具有酸性或堿性側(cè)基的大分子網(wǎng)絡(luò)．即聚電解質(zhì)水凝膠。隨著介質(zhì)pH值、離子強度的改變．酸、堿基團發(fā)生電離，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)內(nèi)大分子鏈段間氫鍵的解離，引起連續(xù)的溶脹體積變化。PH敏感水凝膠常用來制備口服藥物控制釋放制劑，定位于胃或小腸部位釋放藥-常用于pH敏感水凝膠的基團陰離子陽離子－COO－－N55例：甲基丙烯酸甲酯(MMA)與N,N-二甲胺基甲基丙烯酸乙酯(DMAEM)共聚物形成的水凝膠在堿性環(huán)境下不釋放藥物，在H=3-5下零級釋放藥物。用于胃部環(huán)境給藥系統(tǒng)。而PAA或聚甲基丙烯酸(PMA)形成的水凝膠則在中性至堿性環(huán)境下釋放藥物，而在酸性介質(zhì)中不釋放。因此用于小腸部位給藥系統(tǒng)-例：甲基丙烯酸甲酯(MMA)與N,N-二甲胺基甲基丙烯酸乙酯56--57藥物微膠囊例：世界上第一個微膠囊專利--魚肝油丸目前，國內(nèi)外已有眼科藥物、抗茵消炎藥物、抗痛藥物、避孕藥物以及激素、酶等多種藥物微膠囊問世-藥物微膠囊例：世界上第一個微膠囊專利--魚肝油丸目前，國內(nèi)外58藥物微膠囊將細微的藥物顆粒用高分子膜保護起來形成的微小膠囊物。它是一種復(fù)合物，真正起藥理作用的仍是低分子藥物。微膠囊尺寸范圍一般為5-200μm，微膠囊包裹的物質(zhì)可以是固體，液體，還可以是氣體。通俗地說，微膠囊化就是給分散得很細的藥物顆粒“穿上外衣”的過程-藥物微膠囊將細微的藥物顆粒用高分子膜保護起來形成的微小膠囊物59微膠囊類型-微膠囊類型-60微膠囊的特點微膠囊可以改變一個物質(zhì)的外形而不影響它的內(nèi)在性能微膠囊的最大特點是可以控制釋放內(nèi)部被包裹物質(zhì)，使其在某一瞬間釋放出來或在一定時期內(nèi)逐漸釋放出來。瞬間釋放主要通過擠壓、摩擦、熔融、溶解等作用使外殼解體；逐漸釋放則是通過芯材向殼體外逐漸滲透或外殼逐漸溶解、降解而使芯材釋放出來。-微膠囊的特點微膠囊可以改變一個物質(zhì)的外形而不影響它的內(nèi)在性能61藥物微膠囊的特點延緩、控制藥物釋放速度掩蔽藥物的刺激性、毒性、苦味等不良性質(zhì)，提高藥物的療效微膠囊化的藥物，與空氣隔絕，能有效防止藥物貯存過程中的氧化、吸潮、變色等不良反應(yīng)，增加貯存穩(wěn)定性。-藥物微膠囊的特點延緩、控制藥物釋放速度-62藥物微膠囊中使用的高分子天然的高聚物骨膠、明膠、阿拉伯樹膠、瓊脂、海藻酸鈉、鹿角萊膠、葡聚糖硫酸鹽半合成的高聚物乙基纖維素、硝基纖維素、羧甲基纖維素、醋酸纖維素等。應(yīng)用較多的合成高聚物聚葡萄糖酸、聚乳酸、乳酸與氨基酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸乙酯的共聚物-藥物微膠囊中使用的高分子天然的高聚物-63制備方法化學(xué)方法。包括界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速不溶解法等。物理方法?？諝鈶腋⊥繉臃?、噴霧干燥法、真空噴涂法、靜電氣溶膠法、多孔離心法等物理化學(xué)方法。包括水溶液中相分離法、有機溶劑中相分離法、溶液中干燥法、溶液蒸發(fā)法、粉末床法等。-制備方法化學(xué)方法。包括界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速不溶64界面聚合法原理：將兩種帶不同活性基團的單體分別溶于兩種互不相溶的溶劑中，當(dāng)一種溶液分散到另一種溶液中時，在兩種溶液的界面上會形成一層聚合物膜，這就是界面聚合的基本原理。常用的活性單體有多元醇、多元胺、多元酚和多元酰氯、多元異氰酸酯等。其中，多元醇、多元胺和多元酚可溶于水相，多元酰氯和多元異氰酸酌則可溶于有機溶劑(油)相。反應(yīng)后分別形成聚酰胺、聚酯、聚脲或聚氨酯-界面聚合法原理：將兩種帶不同活性基團的單體分別溶于兩種互不相65界面聚合法步驟：如果被包裹的是親油性藥物，應(yīng)將藥物和油溶性單體先溶于有機溶劑，然后將此溶液在水中分散成很細的液滴。再在不斷攪拌下往水相中加入含水溶性單體的水溶液，于是在液滴表面很快生成一層很薄的聚合物膜，經(jīng)沉淀、過濾和干燥后，便得到包有藥物的微膠囊。如果被包裹的是水溶性藥物，則整個過程正好與上述方法相反。-界面聚合法步驟：如果被包裹的是親油性藥物，應(yīng)將藥物和油溶66水油油溶性單體水溶性單體水油-水油油溶性單體水溶性單體水油-67界面聚合法所得微膠囊的壁很薄，約l0-3-10-2μm，藥物滲透性較好。運用界面聚合制備微膠囊要求藥物能耐酸堿性．并不與單體發(fā)生反應(yīng)。此外，包入微膠囊中的微量多余單體的去除也是必須認真對待的技術(shù)問題。-界面聚合法所得微膠囊的壁很薄，約l0-3-10-2μm，藥物68原位聚合法就是單體、引發(fā)劑或催化劑以及藥物處于同一介質(zhì)中，然后向介質(zhì)加入單體的非溶劑，使單體沉積在藥物顆粒表面上并引發(fā)聚合，形成微膠囊--沉淀聚合也可將上述溶液分散在另一不溶性介質(zhì)中，并使其聚合。在聚合過程中，生成的聚合物不溶于溶液．從藥物液滴內(nèi)部向液滴表面沉積成膜，形成微膠囊。---乳液聚合原位聚合法要求聚合物則不溶解于介質(zhì)中-原位聚合法就是單體、引發(fā)劑或催化劑以及藥物處于同一介質(zhì)中，然69相分離法用這種方法制備微膠囊時，首先將聚合物溶于適當(dāng)介質(zhì)中(水或有機溶劑)，并將藥物分散于該介質(zhì)中。然后向介質(zhì)中逐步加入聚合物的非溶劑，使聚合物從介質(zhì)中凝聚出來，沉積在藥物顆粒表面而形成微膠囊。-相分離法用這種方法制備微膠囊時，首先將聚合物溶于適當(dāng)介質(zhì)中(70溶液中干燥法原理：將藥物水溶液與聚合物溶液形成乳液w/o），再將這種乳液分散于水中，形成復(fù)合乳液(w/o/w)，然后經(jīng)過加熱、減壓、萃取、冷凍等方法除去溶解聚合物的溶劑，則聚合物沉積于藥物表面，形成微膠囊。根據(jù)介質(zhì)的不同，此法又可分為水中干燥法和油中干燥法兩種方法，其中，水中干燥法是制備水溶性藥物的最常用方法，-溶液中干燥法原理：將藥物水溶液與聚合物溶液形成乳液w/o），71溶液中干燥法步驟：先將含有被包覆藥物的水溶液分散于含有聚合物和表面活性劑(如司盤型乳化劑)的有機溶液中，形成油包水(w／o)型乳液，再將這種乳液分散到含有穩(wěn)定劑(如明膠、聚乙烯醇、吐溫型乳化劑等)的水中．形成復(fù)合乳液[(w／o)／w]。然后通過加熱、減壓或萃取等方法除去溶解聚合物的有機溶劑，于是在藥物顆粒表面形成一層很薄的聚合物膜。-溶液中干燥法步驟：先將含有被包覆藥物的水溶液分散于含有聚合物72溶液中干燥法它比界面聚合法優(yōu)越之處在于它避免了單體與藥物的直接接觸．不會由于單體殘留而引起毒性，也不必擔(dān)心單體與藥物發(fā)生反應(yīng)而使藥物變性或失去藥理作用，因此，對那些容易失去活性或變性的藥物(如酶制劑、血紅蛋白等)尤為合適。-溶液中干燥法它比界面聚合法優(yōu)越之處在于它避免了單體與藥物的直73納米藥物材料-納米藥物材料-74納米材料

納米材料通常是指具有100納米以下結(jié)構(gòu)尺寸的材料?；诟叻肿蛹{米技術(shù)發(fā)展起來的納米藥物，是以高分子材料為輔料，通過高分子形成納米粒子(球或囊)的工藝技術(shù)把藥物和生物活性物質(zhì)通過溶解、包裹作用載于納米粒子的內(nèi)部，或者通過吸附、附著作用位于納米粒表面。-納米材料納米材料通常是指具有100納米以下結(jié)構(gòu)尺寸的材料。75與微粒相比，NPs的優(yōu)越性在于：能夠直接通過毛細血管壁，可作為口服制劑、注射制劑和透皮吸收制劑，尤其作為靜脈注射制劑，可加快藥物在體內(nèi)的擴散，提高療效；較小的尺寸使其在體內(nèi)具有靶向分布的特點，表面性質(zhì)的不同使其在體內(nèi)的分布有差異。如果通過一定的化學(xué)或生物方法在納粒表面修飾上靶向基團，則可以把藥物運送到特定的組織細胞內(nèi)進行釋放，而在其他部位不釋放，即實現(xiàn)主動靶向。-與微粒相比，NPs的優(yōu)越性在于：-76(一)用于制備納米粒的高分子材料

(1)生物降解的疏水性聚合物(2)天然及半合成高分子材料(3)聚丙烯酸及其酯類聚合物(4)水性聚合物(5)兩親性聚合物-(一)用于制備納米粒的高分子材料(1)生物降解的疏水性聚合77(二)納米粒的制備方法

1．溶劑蒸發(fā)法溶劑蒸發(fā)法也叫液中干燥法，是借助于乳化劑的作用，制備水溶或非水溶性藥物的聚合物納米粒，這是最常用的納米粒制備方法，疏水性聚合物納米粒常用此方法制備。-(二)納米粒的制備方法1．溶劑蒸發(fā)法-782．自乳化溶劑擴散法自乳化溶劑擴散法是采用水溶性溶劑如丙酮或甲醇與水不溶性溶劑如二氯甲烷或氯仿的混合溶劑為油相，將聚合物和藥物溶于油相并在水中分散，由于水溶性溶劑的自發(fā)擴散，使兩相界面張力降低，兩相界面產(chǎn)生騷動，有機相液滴減小，逐漸形成納米尺寸的乳滴，并沉淀出來成為NPs。增大水溶性溶劑的濃度，會使粒徑減小。-2．自乳化溶劑擴散法-79

3．凝聚法凝聚法主要用于親水性聚合物的藥物NPs的制備用于蛋白質(zhì)或多肽的納米粒的制備。例：將含有殼聚糖-PEG嵌段共聚物的水溶液與聚陰離子化合物三聚磷酸鈉的水溶液混合,由于相反電荷的結(jié)合凝聚成納米粒。-3．凝聚法-804．聚合法制備聚合物NPs(1)乳液聚合法(2)沉淀聚合法-4．聚合法制備聚合物NPs-81

5、自組裝方法制備載藥NPs基于兩親性或離子型嵌段(或接枝)共聚物自組裝形成的納米粒一類真正在納米尺度(<100nm)的載藥納米材料，而且呈現(xiàn)較窄的粒徑分布，這種粒子是由疏水性的內(nèi)核、親水性的外殼組成的，因此也稱為自組裝膠束，是目前納米制藥研究領(lǐng)域的關(guān)注焦點。-5、自組裝方法制備載藥NPs-82(1)兩親性聚合物膠束的制備方法及形成機理用于制備載藥NPs的兩親性聚合物的親水嵌段通常是柔性鏈，能夠組裝成緊密的防護層，以形成具有空間立體穩(wěn)定性的膠束。兩親聚合物在水中的膠束化是靠疏水嵌段的成核聚集形成的，成核的牽引力主要是分子間的相互作用力，包括疏水作用、靜電相互作用、金屬復(fù)合作用和氫鍵作用。

-(1)兩親性聚合物膠束的制備方法及形成機理-83--84

嵌段或接枝的兩親性聚合物膠束的制備主要有三種方法：直接在水中溶解方法自組裝溶劑蒸發(fā)法（親水性溶劑）滲析法-嵌段或接枝的兩親性聚合物膠束的制備主要有三種方法：-85目前研究較多的能夠自組裝成膠束的兩親性聚合物載體材料：

①以疏水性的聚合物為主鏈，接枝上親水性的側(cè)鏈，所得到的接枝共聚物在水介質(zhì)中會自發(fā)地組裝成外表親水、內(nèi)部親油的膠束。-目前研究較多的能夠自組裝成膠束的兩親性聚合物載體材料：-86

②兩親性嵌段共聚物載藥膠束

目前，在所開發(fā)的兩親性嵌段共聚物體系中，親水嵌段幾乎都使用聚氧乙烯(PEO)或聚乙二醇(PEG)。此外，一些如聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮等水溶性聚合物也被用來作為親水嵌段制備載藥膠束。-②兩親性嵌段共聚物載藥膠束-87用于嵌段共聚物成核嵌段的聚合物

中文名英文名聚天冬氨酸Poly(asparticacid)(Pasp)聚β－天冬氨酸卞酯Poly(β-benzyl-aspartate)(PBLA)聚己內(nèi)酯Polycaprolactone（PCL）聚－谷氨酸卞酯Poly(γ-benzyl-L-glutamate)(PBLG)聚乳酸Poly(lacticcid)(PLA)聚（L－賴氨酸）Poly(L-lysine)聚氧丙烯Poly(propyleneoxide)聚精氨酸Polyarginine甲基丙烯酸甲酯齊聚物Oligo(methylmethacrylate)-用于嵌段共聚物成核嵌段的聚合物中文名英文名聚天冬氨酸Pol88

兩親性聚合物自組裝膠束優(yōu)點制備工藝簡單，形成的膠束比表面活性劑膠束穩(wěn)定；核具有較高的藥物負載能力，適應(yīng)的藥物范圍較廣；直接形成了親水表面，能夠防止蛋白質(zhì)的吸附和躲避網(wǎng)狀系統(tǒng)的捕捉；粒徑小且分布非常窄；易于進行表面修飾。-兩親性聚合物自組裝膠束優(yōu)點-89(2)帶電荷的嵌段共聚物的高聚物復(fù)合膠束(PIC膠束)PIC膠束不是兩種帶有相反電荷的均聚物間的靜電相互作用形成的復(fù)合物，而是通過完全水溶的兩種帶電荷的嵌段共聚物之間的超分子