中藥制劑質(zhì)量過(guò)程控制與精細(xì)制造

中藥制劑質(zhì)量過(guò)程控制與精細(xì)制造江西中醫(yī)藥大學(xué)創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設(shè)備國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

報(bào)告提綱現(xiàn)狀問(wèn)題過(guò)程精細(xì)機(jī)遇挑戰(zhàn)思路案例提綱

實(shí)現(xiàn)海量信息的篩查、分析與決策大數(shù)據(jù)可靠的信息共享、存儲(chǔ)與計(jì)算，虛擬資源無(wú)限擴(kuò)容云計(jì)算有效協(xié)助和取代人類進(jìn)行高質(zhì)量、高效工作機(jī)器人實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的感知、分析、推理、決策的智能控制智能設(shè)備快速實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品創(chuàng)新設(shè)計(jì)與制造，加速新產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)程，滿足個(gè)性化需求3D打印新興科學(xué)技術(shù)的沖擊力利用科技增加產(chǎn)品附加值，提高企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力創(chuàng)新科技將產(chǎn)生巨大影響新興科技高速發(fā)展，我們處在各個(gè)技術(shù)風(fēng)口中，無(wú)論是研發(fā)者，還是決策者，從業(yè)者，都需要時(shí)刻順應(yīng)趨勢(shì)，以“不變”應(yīng)萬(wàn)變。我們都在思考的問(wèn)題：“中藥制造業(yè)能否和怎樣步入信息化、精準(zhǔn)化？”戰(zhàn)略決策合作方式面對(duì)大趨勢(shì)，對(duì)接國(guó)家戰(zhàn)略創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)、智能轉(zhuǎn)型強(qiáng)化基礎(chǔ)、綠色發(fā)展兩化融合：信息化與工業(yè)化的高層次深度結(jié)合，以信息化帶動(dòng)工業(yè)化、以工業(yè)化促進(jìn)信息化。核心就是信息化支撐，走新型工業(yè)化道路?！堆b備制造業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)量提升規(guī)劃》強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)化與科技創(chuàng)新融合，通過(guò)科研項(xiàng)目促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)的形成，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)促進(jìn)科技成果、專利技術(shù)轉(zhuǎn)化和快速推廣應(yīng)用。響應(yīng)國(guó)家戰(zhàn)略規(guī)劃，醫(yī)藥行業(yè)在行動(dòng)強(qiáng)調(diào)“提升中藥裝備制造水平，推進(jìn)實(shí)施中藥標(biāo)準(zhǔn)化行動(dòng)計(jì)劃，構(gòu)建中藥產(chǎn)業(yè)全鏈條優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)體系，加速中藥生產(chǎn)工藝、流程標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化”中藥標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目：首批建設(shè)項(xiàng)目共有全國(guó)105家企業(yè)參與，涉及中藥大品種59種，常用中藥飲片101種。國(guó)家發(fā)改委投入經(jīng)費(fèi)7.37億元。實(shí)施年限：2016-2018。根據(jù)項(xiàng)目規(guī)劃，實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)制定工作?！笆濉敝贫▽?.推進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)兩化深度融合：強(qiáng)調(diào)制定和提升中藥大品種的生產(chǎn)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，采用PAT技術(shù)，提高醫(yī)藥工程項(xiàng)目的數(shù)字化設(shè)計(jì)水平，建設(shè)全過(guò)程質(zhì)量追溯體系和數(shù)字化管理平臺(tái)。6現(xiàn)狀-工藝和裝備存在系列問(wèn)題實(shí)驗(yàn)研究未充分考慮實(shí)際生產(chǎn)與需求

研究脫離大生產(chǎn)不能準(zhǔn)確識(shí)別、評(píng)估并及時(shí)處理風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理薄弱工藝粗放工藝參數(shù)控制不精準(zhǔn)

資源能源損耗嚴(yán)重質(zhì)控水平低質(zhì)量控制指標(biāo)單一過(guò)程控制意識(shí)淡薄自動(dòng)化、智能化程度低規(guī)范化程度低設(shè)備不規(guī)范工藝與法規(guī)不符中藥制劑生產(chǎn)工藝7濃縮、干燥環(huán)節(jié)耗能大

能耗高污染高制劑過(guò)程粉塵污染蒸餾、純化過(guò)程有機(jī)污染物的排放

生產(chǎn)效率低生產(chǎn)周期長(zhǎng)產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定制劑不易成型資源利用率低藥材轉(zhuǎn)移率低設(shè)備使用率低設(shè)備配置同質(zhì)化嚴(yán)重，缺乏創(chuàng)新生產(chǎn)形式單一標(biāo)準(zhǔn)化程度低溶劑回收率低中藥制劑制藥設(shè)備點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本為什么中藥制劑無(wú)法

保證過(guò)程質(zhì)量均一性？原因關(guān)鍵環(huán)節(jié)要素不清質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不健全原料—工藝—質(zhì)量關(guān)聯(lián)性不清質(zhì)量控制方法與技術(shù)不完善原料不穩(wěn)定中藥制劑質(zhì)量過(guò)程控制遭遇的實(shí)際問(wèn)題

各操作單元分段化、單一化--整體性缺失--“頭重腳輕”成品質(zhì)量均一性較差工藝參數(shù)與質(zhì)量相關(guān)性差--現(xiàn)行制劑過(guò)程多趨于孤立化，忽視各環(huán)節(jié)參數(shù)與質(zhì)量的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)體系不完善--中藥制劑成分復(fù)雜，單一成分無(wú)法控制制劑質(zhì)量--缺乏整體、動(dòng)態(tài)控制體系國(guó)際先進(jìn)質(zhì)量控制理念通過(guò)終端檢驗(yàn)實(shí)現(xiàn)確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量的目的；優(yōu)勢(shì)：工藝固定、偏重于工藝優(yōu)化和重現(xiàn)，離線分析，控制水平單一；劣勢(shì)：滯后性、不具溯源性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法反映藥品質(zhì)量控制重心前移，通過(guò)強(qiáng)化影響質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)的過(guò)程控制實(shí)現(xiàn)保證產(chǎn)品質(zhì)量的目的；優(yōu)勢(shì)：可及時(shí)追溯原因；劣勢(shì)：“被動(dòng)”監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量設(shè)計(jì)賦予產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?nèi)涵；生產(chǎn)過(guò)程、產(chǎn)品設(shè)計(jì)和研究開發(fā)階段的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及質(zhì)量控制的全過(guò)程；增進(jìn)過(guò)程理解，保證過(guò)程的有效性和生產(chǎn)工藝的可調(diào)控性QbT質(zhì)量源于檢驗(yàn)QbP質(zhì)量源于生產(chǎn)QbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD（定義）：在可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基礎(chǔ)上，預(yù)先定義好目標(biāo)并強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)方法質(zhì)量是設(shè)計(jì)賦予的，旨在將藥品質(zhì)量監(jiān)管體系從過(guò)去單純依賴最終產(chǎn)品檢驗(yàn)過(guò)渡到生產(chǎn)過(guò)程、研究開發(fā)等階段風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及質(zhì)量控制的全過(guò)程，無(wú)需檢驗(yàn)，實(shí)時(shí)放行PAT:通過(guò)增進(jìn)過(guò)程理解，確保產(chǎn)品質(zhì)量強(qiáng)化的是知識(shí)，而不只是數(shù)據(jù)采用PAT的七大步驟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；制訂嚴(yán)格的生產(chǎn)步驟；必須確定每一步驟的臨界值；建立監(jiān)控系統(tǒng)；采取糾正措施；執(zhí)行驗(yàn)證程序；文件管理。如何將先進(jìn)的PAT或QbD理念運(yùn)用于中藥制劑生產(chǎn)實(shí)踐中，保證制劑均一、穩(wěn)定、可控怎么做?如何做？控制什么？怎么控制？化學(xué)成分？收率？制劑形態(tài)？評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如何？怎么實(shí)現(xiàn)全過(guò)程質(zhì)量可追溯？控制方法如何？檢測(cè)手段怎樣實(shí)現(xiàn)快速、在線化？……14粗放精準(zhǔn)數(shù)據(jù)化橋梁各環(huán)節(jié)密切配合構(gòu)成系統(tǒng)整體過(guò)程控制精準(zhǔn)化

產(chǎn)品制造精細(xì)化大數(shù)據(jù)分析理念精密的質(zhì)控精良的選材精心的制造精益的生產(chǎn)大數(shù)據(jù)分析理念，解決中藥制劑生產(chǎn)中實(shí)際問(wèn)題，構(gòu)建工藝參數(shù)與質(zhì)量相關(guān)性影響分析，為精細(xì)化、數(shù)字化、智能化制造提供堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)，整體提升中藥制劑生產(chǎn)水平TextText過(guò)程控制技術(shù)（PAT）在中藥生產(chǎn)中開始應(yīng)用化學(xué)屬性、物理屬性、生物屬性中藥生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，提高了中成藥的質(zhì)量.質(zhì)量控制從“單一”走向“整體”分析技術(shù)從“單元”走向“集成”過(guò)程控制從“點(diǎn)”走向“線、面”質(zhì)量控制體系日趨完善質(zhì)量控制技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)

我們的實(shí)踐研究目標(biāo)通過(guò)精準(zhǔn)化的過(guò)程控制

保證每個(gè)單元的產(chǎn)品達(dá)到均一穩(wěn)定

保證最終產(chǎn)品安全有效建立中藥制劑產(chǎn)品保障體系形成中藥制藥行業(yè)的生產(chǎn)水平提高示范性措施與思路：建立“品種—工藝—數(shù)據(jù)”融合模式對(duì)工藝過(guò)程精細(xì)化研究（提取、醇沉、濃縮、干燥及滅菌）對(duì)制藥裝備的工程原理研究在線檢測(cè)技術(shù)在制藥裝備中的集成應(yīng)用20復(fù)方丹參方工藝過(guò)程參數(shù)對(duì)成分的影響溫度對(duì)丹酚酸B穩(wěn)定性影響溫度對(duì)丹參酮IIA穩(wěn)定性影響濃縮對(duì)丹參酮IIA含量影響濃縮對(duì)丹酚酸B含量影響丹參45g90%醇滲漉，1.0ml/min滲漉液濾渣50℃旋蒸濃縮浸膏丹參酮IIA277.56mg丹酚酸B1372.15mg水提（8倍量，1h，2次）中速濾紙過(guò)濾50℃旋蒸濃縮浸膏丹參酮IIA

205.75mg丹酚酸B

1247.373mg濾液丹酚酸B1316.726mg丹酚酸B1093.259mg丹參酮IIA：25.8%丹酚酸B：9.1%丹酚酸B：16.9%制劑過(guò)程化學(xué)成分變化規(guī)律板藍(lán)根

濃縮：告依春損失最大(62.5%)，靛玉紅(51.9%)，鳥苷(50.4%)，腺苷(33.8%)，尿苷(24.8%)；

醇沉：腺苷損失最大（9.07%）；

干燥：鳥苷損失最大（14.29%）；

制粒：靛玉紅損失最大（15.87%）。濃縮各環(huán)節(jié)色譜圖的聚類分析

濃縮環(huán)節(jié)是造成制劑質(zhì)量?jī)?nèi)涵變異的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

提示化學(xué)成分結(jié)構(gòu)一致則制劑過(guò)程含量變化趨勢(shì)類同圖4板根制劑制備過(guò)程不同階段提取液·OH自由基清除率各工藝環(huán)節(jié)藥效活性變化趨勢(shì)各環(huán)節(jié)抗氧化活性緩慢下降；

濃縮過(guò)程活性下降最快，高達(dá)31.47%，醇沉(7.61%)，干燥(2.79%)，制粒(6.12%)穿心蓮提取環(huán)節(jié)對(duì)穿心蓮制劑質(zhì)量?jī)?nèi)涵變異影響較大表

各環(huán)節(jié)供試品溶液對(duì)LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞釋放NO的抑制作用濃縮環(huán)節(jié)：Y=0.9033lnX+42.164（r=0.9671）干燥環(huán)節(jié)：Y=-0.41X+45.74（r=0.9298）穿心蓮制劑工藝應(yīng)縮短高溫處理時(shí)間，有利于臨床療效的發(fā)揮?；瘜W(xué)成分過(guò)程變化規(guī)律工藝-成分相關(guān)性工藝-藥效相關(guān)性26提取-濃縮環(huán)節(jié)成分含量損失率比較濃縮-干燥環(huán)節(jié)成分含量損失率比較銀翹方各環(huán)節(jié)有效成分損失情況27層次分析法確定權(quán)重對(duì)三種制劑工藝的綜合評(píng)價(jià)

權(quán)重系數(shù)分別是2.3762，1.2009，1.2009，0.6177，0.6177，0.3218。一致性比例因子CR=0.0141<0.1，根據(jù)權(quán)重比例加權(quán)綜合，得到銀翹解毒軟膠囊、銀翹解毒片、銀翹解毒顆粒三種制法制的干膏綜合分依次為：26.04，24.22，15.55

27針對(duì)熱處理環(huán)節(jié)損失較多的現(xiàn)象增進(jìn)過(guò)程理解：提取溫度、壓力工藝參數(shù)對(duì)質(zhì)量的影響程度微觀分析數(shù)據(jù)化表征質(zhì)量傳遞28

揮發(fā)油提取關(guān)鍵技術(shù)與裝備揮發(fā)油提取過(guò)程“蒸發(fā)－溫控－去乳化”

機(jī)制調(diào)控關(guān)鍵技術(shù)應(yīng)用

提出了“蒸發(fā)－溫控－去乳化”假說(shuō)，設(shè)計(jì)了一套揮發(fā)油提取設(shè)備解決了制藥企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中揮發(fā)油提取的共性問(wèn)題。幫助企業(yè)解決問(wèn)題：檀香、莪術(shù)、川芎、熏衣草、桂枝等60多個(gè)中藥揮發(fā)油的提取浸膏干燥過(guò)程調(diào)控及品質(zhì)形成規(guī)律研究從浸膏干燥過(guò)程探討不同干燥方式對(duì)浸膏品質(zhì)的影響中藥醇沉過(guò)程醇沉工藝：簡(jiǎn)單？不簡(jiǎn)單？

只知道藥液密度、加醇量、終醇含量醇沉過(guò)程溫度調(diào)節(jié)？醇沉過(guò)程的攪拌速度控制？如何避免有效成分被包裹？醇沉過(guò)程沉淀產(chǎn)生的機(jī)理？醇沉設(shè)備如何設(shè)計(jì)？研究目標(biāo)構(gòu)建沉降速度數(shù)學(xué)模型構(gòu)建沉淀物脫水性能數(shù)學(xué)模型確定品質(zhì)調(diào)控的關(guān)鍵工藝參數(shù)總結(jié)中藥醇沉浸膏品質(zhì)調(diào)控規(guī)律含不同雜質(zhì)類型中藥材技術(shù)路線醇沉工藝參數(shù)：浸膏醇沉前密度、加醇量、加醇次數(shù)、浸膏中乙醇終濃度、攪拌轉(zhuǎn)速、醇沉前浸膏密度、靜置時(shí)間、靜置溫度，等。醇沉體系特征：沉降速度絮凝體孔隙率沉淀物脫水率分形維數(shù)數(shù)學(xué)模型①醇沉機(jī)理研究微觀形態(tài)表面電荷絮凝體特性理化性質(zhì)：黏度、表面張力等成分分析：固體保留率、指標(biāo)或有效成分保留率、浸膏指紋圖譜信息②醇沉浸膏品質(zhì)評(píng)價(jià)含黏液質(zhì)、淀粉類藥材山楂山藥黃芪水牛角（粉）大黃乳香含果膠類藥材含多糖類藥材含蛋白類藥材含鞣質(zhì)類藥材含樹脂類藥材影響影響三維模型工序成分藥效明確關(guān)鍵影響環(huán)節(jié)過(guò)程質(zhì)量傳遞軌跡提高控制水平增進(jìn)過(guò)程理解現(xiàn)場(chǎng)在線自動(dòng)控制——用信息技術(shù)提升傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)

動(dòng)態(tài)提取罐示意圖使工序連貫穩(wěn)定質(zhì)量降低能耗提高勞動(dòng)生產(chǎn)率雙效濃縮器示意圖噴液系統(tǒng)堵塞預(yù)警及處理技術(shù)---壓力、流量預(yù)警PLC設(shè)定值空氣調(diào)節(jié)(清堵)變頻控制噴槍系統(tǒng)噴槍模型壓力、流量檢測(cè)P