血液病學(xué)課件：再生障礙性貧血完整版

再生障礙性貧血（AplasticAnemia,AA）不明原因所致獲得性骨髓造血功能衰竭癥骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少貧血、出血、感染免疫抑制劑治療有效重型再障（severeaplasticanemia,SAA）分為非重型再障（non-severeaplasticanemia,NSAA）定義病因

發(fā)病原因不明確，可能為：病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19

化學(xué)因素：氯霉素、苯、烷化劑、抗代謝藥物、抗核分裂藥物及某些抗生素物理因素：放射線、電離輻射病毒感染：

有些青少年病毒性肝炎患者，于肝炎恢復(fù)后3—5個(gè)月內(nèi)，或肝炎急性期、慢性期發(fā)生本病。藥物與化學(xué)品:與骨髓抑制程度呈劑量相關(guān)性藥物:氯霉素、合霉素及抗腫瘤藥；化學(xué)物品:苯*這類物質(zhì)只要接受了足夠的劑量，任何人都能發(fā)生再生障礙性貧血。與個(gè)人的敏感性有關(guān)的藥物:磺胺藥及殺蟲(chóng)劑等*引起再障與劑量關(guān)系不大，但后果往往較為嚴(yán)重。物理因素?fù)p害DNA的分子結(jié)構(gòu)抑制有絲分裂，如細(xì)胞在分裂期受到嚴(yán)重抑制，則細(xì)胞迅速瀕于死亡破壞骨髓微環(huán)境例：全身放射1-2.5Gy劑量可造成骨髓增生不良，4.5Gy半數(shù)受照者死亡，10Gy全部死亡。發(fā)病機(jī)制

1.造血干/祖細(xì)胞缺陷2.造血微環(huán)境損傷3.免疫異常4.遺傳傾向

造血干/祖細(xì)胞缺陷：

CD34＋細(xì)胞↓；CFU－S，CFU－GM集落形成能力↓

造血干(祖)細(xì)胞內(nèi)在的缺陷包括量和質(zhì)的改變?cè)僬匣颊逤D34細(xì)胞中的具有自我更新能力的細(xì)胞及長(zhǎng)期培養(yǎng)起始的細(xì)胞(LTCIC)明顯減少或缺如。造血微環(huán)境損傷：

骨髓基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)生長(zhǎng)差；血竇破壞

骨髓的基質(zhì)細(xì)胞通過(guò)直接分泌細(xì)胞外基質(zhì)及釋放造血因子支持和調(diào)節(jié)造血細(xì)胞的生長(zhǎng)與發(fā)育

實(shí)驗(yàn)證明，再障患者基質(zhì)細(xì)胞分泌造血因子的能力與正常人不同。故認(rèn)為患者的發(fā)病可能與造血微環(huán)境缺陷有關(guān)。免疫異常：

Th1細(xì)胞、CD8＋T抑制細(xì)胞、CD25＋T細(xì)胞、γδTCR＋T細(xì)胞、IL－2、IFN－γ、TNF↑

部分再障患者骨髓衰竭的發(fā)生與T淋巴細(xì)胞及其分泌的某些造血負(fù)調(diào)控因子所致的造血干(祖)細(xì)胞增殖及分化損傷有著密切的關(guān)系。

———目前認(rèn)為主要發(fā)病機(jī)制DC發(fā)揮主要攻擊作用的致病細(xì)胞啟動(dòng)免疫“瀑布”的始動(dòng)細(xì)胞保護(hù)性因素造成骨髓損傷的主要途徑ThTh2Th1IFN-γIL-2CTL穿孔素顆粒酶Fas/FasLTNF-βCD8+HLA-DR+T--+再障“本質(zhì)”T細(xì)胞免疫亢進(jìn)—損傷自身造血細(xì)胞—正常造血衰竭癥TTTTTTTT某種原因攻擊自身造血細(xì)胞T細(xì)胞數(shù)量↑功能↑正常造血衰竭normalAAAAbonemarrowfailurepancytopeniaHb↓WBC↓PLT↓遺傳傾向再生障礙性貧血不是遺傳性疾病，但臨床資料顯示某些再障患者對(duì)一些病毒具有易感性，提示發(fā)病可能與遺傳因素相關(guān)。病理變化骨髓：

1.紅骨髓減少，脂肪髓增加；

2.造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞增多；

3.急性型病變廣泛，進(jìn)展迅速；

4.慢性型呈向心性萎縮，可見(jiàn)所謂“島性增生”。病理變化周圍組織淋巴結(jié)：

濾泡萎縮、減少、淋巴竇擴(kuò)張，脾重量低于正常，脾索萎縮，濾泡變小或消失，脾竇擴(kuò)張病理變化任何臟器或組織均可發(fā)生出血：臨床表現(xiàn)

快速進(jìn)展的貧血感染、發(fā)熱廣泛出血，顱內(nèi)出血危險(xiǎn)重型再障非重型再障：起病和進(jìn)展較緩慢，病情較重型輕。

重型與非重型再障的主要區(qū)別主要區(qū)別重型非重型起病多急性多慢性出血癥狀部位多，程度重，內(nèi)臟出血多見(jiàn)部位少，程度輕，多限于體表感染多見(jiàn)，且較嚴(yán)重，常合并敗血癥少見(jiàn)，且較輕血象全血細(xì)胞減少嚴(yán)重，網(wǎng)織紅細(xì)胞＜1%全血細(xì)胞減少輕，網(wǎng)織紅細(xì)胞＞1%骨髓象多部位增生減低，非造血細(xì)胞增加有的部位增生活躍，有的部位增生減低，非造血細(xì)胞不增加預(yù)后病程短，多于半年內(nèi)死亡病程較長(zhǎng)，經(jīng)過(guò)治療約33%治愈或緩解，33%進(jìn)步，33%遷延不愈，少數(shù)死亡。實(shí)驗(yàn)室檢查

SAA呈重度全血細(xì)胞↓WBC＜2×109／L；[N]<0.5×109/L正細(xì)胞正色素性貧血PLT＜20×109／L網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值＜15×109／LNSAA:達(dá)不到SAA的程度一.血象NSAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板。SAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，白細(xì)胞僅見(jiàn)一個(gè)淋巴細(xì)胞。血小板極少。SAA多部位增生重度減低，巨核細(xì)胞缺乏淋巴細(xì)胞、非造血細(xì)胞比例↑脂肪滴較多骨髓活檢：造血組織均勻減少。造血組織＜25％，脂肪細(xì)胞＞75％（正常1︰1）二.骨髓象SAA骨髓象：有核細(xì)胞增生重度減低。NSAA骨髓象：有核細(xì)胞增生減低。SAA骨髓象:骨髓造血島呈空網(wǎng)狀，僅見(jiàn)成纖維細(xì)胞（1）、淋巴細(xì)胞和大量網(wǎng)狀纖維，未見(jiàn)造血細(xì)胞。NSAA骨髓象:淋巴細(xì)胞較多，可見(jiàn)中性晚幼粒細(xì)胞。桿狀核和分葉核粒細(xì)胞，晚幼紅細(xì)胞核高度致密，濃縮呈“炭核”樣。正常骨髓組織再障骨髓組織

三.發(fā)病機(jī)制檢查

CD4＋／CD8＋T細(xì)胞↓,Th1／Th2T細(xì)胞↑血清IL－2、IFN－γ、TNF↑

骨髓細(xì)胞染色體核型正常鐵利用不良：血清鐵↑，總鐵結(jié)合力正常或↓，骨髓鐵染色示貯鐵↑NAP染色強(qiáng)陽(yáng)性，溶血檢查均陰性。診斷標(biāo)準(zhǔn)全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值↓一般無(wú)肝、脾腫大骨髓多部位增生↓，骨髓活檢造血組織↓除外引起全血細(xì)胞減少的疾病一般抗貧血治療無(wú)效鑒別診斷與其他類型的再障鑒別1.遺傳性AA：Fanconi貧血、家族性增生低下性貧血等———家族史、伴其他器官發(fā)育異常2.繼發(fā)性AA：電離輻射、化學(xué)毒物、藥物等———明確誘因陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）骨髓增生異常綜合征（MDS）Fanconi貧血自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少急性造血功能停滯白細(xì)胞不增高性白血病惡性組織細(xì)胞病

鑒別診斷與全血細(xì)胞減少的其他疾病相鑒別

發(fā)作性睡眠后血紅蛋白尿血Ham試驗(yàn)陽(yáng)性，尿含鐵血黃素試驗(yàn)（Rous）陽(yáng)性蛇毒因子溶血試驗(yàn)陽(yáng)性微量補(bǔ)體溶血敏感試驗(yàn)（MCLST）陽(yáng)性骨髓或外周血CD55＋、CD59＋細(xì)胞↓陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）骨髓增生異常綜合征（MDS）

(一)臨床表現(xiàn)：不明原因的進(jìn)行性貧血和／或伴有出血、感染。部分患者有肝、脾、淋巴結(jié)腫大，腫大程度多不顯著。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查：

1.外周血象：一系、二系或全血細(xì)胞減少，偶可有白細(xì)胞增多。血涂片可見(jiàn)幼稚細(xì)胞、巨大紅細(xì)胞、小巨核細(xì)胞或其他病態(tài)細(xì)胞。

2.骨髓象：增生大多明顯活躍，少數(shù)呈增生低下。至少有二系病態(tài)造血：如粒、紅細(xì)胞類巨幼樣變、小巨核細(xì)胞增多等。

3.骨髓活檢：多與骨髓象相似，有時(shí)可發(fā)現(xiàn)幼稚前體細(xì)胞異常定位。

4.細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：染色體異常者約半數(shù)以上，常見(jiàn)的有5q-，-7,+8等。

5.造血祖細(xì)胞培養(yǎng)：集簇增多、集落減少

診斷MDS后再按骨髓及外周血中原始細(xì)胞多少進(jìn)行分型：

1.單系病態(tài)造血的難治性血細(xì)胞減少癥(RCUD包括RA/RN/RT）2.環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多的難治性貧血(RARS：僅紅系病態(tài)造血）3.難治性血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血（RCMD包括多系病態(tài)造血RA及多系病態(tài)造血RARS）4.原始細(xì)胞增多的難治性貧血(RAwithexcessofblasts,RAEB1)（骨髓原始細(xì)胞）＜10%）

5.原始細(xì)胞增多的難治性貧血(RAwithexcessofblasts,RAEB2)（骨髓原始細(xì)胞）＞10%）6.不能分類的MDS（MDS-U）

7.5q-綜合征MDS的分型標(biāo)準(zhǔn)急性造血功能停滯溶貧發(fā)生危象時(shí)，某些嚴(yán)重的病毒或細(xì)菌感染時(shí)，應(yīng)用某些藥物后可引起。其全血象低，Ret.c降低，酷似AA。但本病是一種自限性的疾病，經(jīng)病因治療或停藥后可漸恢復(fù)。

其他白血病、惡組、巨幼貧、轉(zhuǎn)移瘤等，經(jīng)仔細(xì)的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查不難鑒別治療

1．支持治療

預(yù)防感染防止出血:輸注血小板制劑糾正貧血:成份輸血

2．對(duì)癥治療控制感染護(hù)肝藥物

ALG／ATG:馬ALG10～15mg/kg×5天兔ATG3～5mg/kg×5天環(huán)孢素A：3～5mg/kg/d

注意肝、腎損害其他：甲潑尼龍3.免疫抑制治療

雄激素治療康力龍2mgtid

安雄40mgtid造血生長(zhǎng)因子

GM－CSF、G－CSF、EPO4.促造血治療

5.造血干細(xì)胞移植40歲以下無(wú)感染及其他并發(fā)癥有合適供體SAA患者可考慮造血干細(xì)胞移植非種型再障與重型再障治療原則非重型再障：雄激素聯(lián)合環(huán)孢素，造血細(xì)胞因子可能有效重型再障：異基因造血干細(xì)胞移植，大劑量免疫抑制治療AA療效標(biāo)準(zhǔn)

*基本治愈

貧血、出血癥狀消失，Hb男性120g/L，女性100g/L。WBC達(dá)到4×109/L，Plt達(dá)到80×109/L，隨訪一年上無(wú)復(fù)發(fā)。

*緩解

貧血、出血癥狀消失，Hb男性120g/L，女性100g/L。WBC達(dá)到3.5×109/L，Plt也有一定程度恢復(fù)，隨訪三個(gè)月病情穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步者。AA療效標(biāo)準(zhǔn)

*明顯進(jìn)步

貧血、出血癥狀明顯好轉(zhuǎn),不輸血較治療前1個(gè)月內(nèi)常見(jiàn)值增加30g/L以上。維持3個(gè)月。*無(wú)效經(jīng)充分治療后癥狀及血象均不能達(dá)到明顯進(jìn)步者。獲得性再障的最新治療策略:依據(jù)患者年齡制定的隨患者年齡增長(zhǎng)，免疫抑制治療比骨髓移植有更高的存活率非常強(qiáng)的免疫抑制治療是否能清除自身免疫反應(yīng)無(wú)定論，為