丙肝防治指南

丙肝防治指南王東生流行病學(xué)丙型肝炎呈全球性流行，感染率約為2.8%，估計約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染導(dǎo)致的死亡病例約35萬例1-3。流行病學(xué)2006年全國血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國1-59歲人群抗-HCV流行率為0.43%，在全球范圍內(nèi)屬HCV低流行地區(qū)，由此推算，我國一般人群HCV感染者約560萬，如加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者，約1000萬例。丙肝基因型HCVlb和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主(56.8%)，其次為2型(24.1%)和3型(9.1%)，未發(fā)現(xiàn)基因4型和5型，6型相對較少(6.3%)；我國HCV感染者IL-28B基因型以rs12979860CC為主(84.1%)，而該基因型對干擾素抗病毒治療應(yīng)答較好6。傳播途徑（1）HCV主要經(jīng)血液傳播，主要有：經(jīng)輸血和血制品、單采血漿返輸血細(xì)胞傳播。我國自1993年對獻(xiàn)血員篩查抗-HCV，2015年開始對抗-HCV陰性獻(xiàn)血員篩查HCVRNA，經(jīng)輸血和血制品傳播己很少發(fā)生。但是，目前就診的患者中，大多有1993年以前接受輸血或單采血漿返輸血細(xì)胞的歷史。傳播途徑（2）經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式。包括使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等。在某些地區(qū)，因靜脈注射毒品導(dǎo)致HCV傳播占60%-90%。。一些可能導(dǎo)致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法也與HCV傳播有關(guān)：共用剃須刀、共用牙刷、紋身和穿耳環(huán)孔等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方式。傳播途徑（3）與HCV感染者性接觸和有多個性伴侶者感染HCV的危險性較高。同時伴有其他性傳播疾病者，特別是感染人類免疫缺陷病毒(HIV)者，感染HCV的危險性更高。傳播途徑（4）抗-HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險性約2%。若母親在分娩時HCVRNA陽性，則傳播的危險性可高達(dá)4%～7%；合并HIV感染時，傳播的危險性增至20%。HCV病毒高載量可能增加傳播的危險性。接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚破損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。丙肝自然史暴露于HCV后1-3周，在外周血可檢測到HCVRNA9。急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時，僅50%～70%抗-HCV陽性，3個月后約90%患者抗-HCV陽轉(zhuǎn)。大約最高50%的急性HCV感染者可自發(fā)清除病毒，多數(shù)發(fā)生于出現(xiàn)癥狀后的12周內(nèi)10。病毒血癥持續(xù)6個月仍未清除者為慢性感染，丙型肝炎慢性化率為55%-85%。不論是否清除病毒，抗-HCV可長期存在。丙肝自然史發(fā)病機制丙型肝炎肝損害的主要原因是HCV感染后引起的免疫學(xué)反應(yīng)，其中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)起重要作用26。CTL通過其表面的T細(xì)胞受體識別靶細(xì)胞的MHC1類分子和病毒多肽復(fù)合物，殺傷病毒感染的靶細(xì)胞，引起肝臟病變。實驗室檢查抗-HCV檢測HCV核心抗原的檢測HCVRNA定量檢測HCV基因分型HCV耐藥相關(guān)基因檢測宿主IL28B基因分型肝纖維化的非侵襲性診斷血清學(xué)：APRI：AST與PLT的比率指數(shù)，評分>2，提示肝硬化。影像學(xué)：瞬時彈性成像（TE）推薦意見推薦意見1：可以采用血清學(xué)和/或瞬時彈性成像等影像學(xué)等無創(chuàng)診斷方法幫助判斷是否存在丙型肝炎肝硬化或纖維化。目前的無創(chuàng)方法對于肝硬化的診斷效能優(yōu)于顯著肝纖維化。(A1)推薦意見2：血清學(xué)和瞬時彈性成像等影像學(xué)無創(chuàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，可以提高顯著肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率。當(dāng)兩者結(jié)果不一致時，建議進(jìn)行肝活檢明確診斷。(A1)影像學(xué)診斷目前常用的影像學(xué)診斷方法包括腹部超聲檢查、電子計算機斷層成像(CT)和磁共振(MRI或MR)等，可以幫助監(jiān)測慢性丙型肝炎的臨床進(jìn)展、判斷有無肝硬化及其并發(fā)癥、發(fā)現(xiàn)和鑒別HCC等占位性病變。病理學(xué)診斷界面炎小葉內(nèi)炎癥壞死炎癥活動度（A）組織學(xué)活動評分（Histologicactivity，A）00001（中度）1（輕度）02（重度）2（中度）1（輕度）0,111222（中度）0,12223（重度）3（重度）0,1,23METAVIR評分系統(tǒng)—纖維化分期評分

病變分期（F）纖維化分期（Fibrosis，F(xiàn)）無纖維化0匯管區(qū)纖維性擴大，但無纖維間隔形成1匯管區(qū)間隔形成，少數(shù)纖維間隔形成2多數(shù)纖維間隔形成，但無硬化結(jié)節(jié)3肝硬化4臨床診斷（急性丙型肝炎）1．流行病學(xué)史：有明確的就診前6個月以內(nèi)的流行病學(xué)史，如輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史。2．臨床表現(xiàn)：可有全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疸。部分患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。臨床診斷（急性丙型肝炎）3．實驗室檢查：ALT多呈輕度和中度升高，也可在正常范圍之內(nèi)，有明確的6個月以內(nèi)抗-HCV和/或HCVRNA檢測陽性結(jié)果的檢測史。HCVRNA常在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT恢復(fù)正常而HCVRNA持續(xù)陽性者。有上述1+2+3或2+3者可診斷。臨床診斷（慢性丙型肝炎1）1．診斷依據(jù)：HCV感染超過6個月，或有6月以前的流行病學(xué)史，或發(fā)病日期不明。抗-HCV及HCVRNA陽性，肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎?；蚋鶕?jù)癥狀、體征、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。2．病變程度判定：肝活檢病理診斷可以判定肝臟炎癥分級和纖維化分期。HCV單獨感染極少引起重型肝炎，HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時，可發(fā)展為重型肝炎。臨床診斷（慢性丙型肝炎2）3．慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)：肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機體異常免疫反應(yīng)所致，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼口干燥綜合征、扁平苕蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。治療目標(biāo)抗病毒治療的目標(biāo)是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關(guān)肝損害，阻止進(jìn)展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的長期生存率，提高患者的生活質(zhì)量66。治療目標(biāo)2其中進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生，可降低但不能避免HCC的發(fā)生，需長期監(jiān)測肝癌的發(fā)生情況；失代償期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，對該部分患者中長期生存率的影響需進(jìn)一步研究；肝移植患者移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預(yù)防移植后再感染，移植后抗病毒治療可提高生存率45?？共《局委烡AAs上市之前，PR方案仍是我國現(xiàn)階段HCV感染者接受抗病毒治療的主要方案，可應(yīng)用于所有基因型HCV現(xiàn)癥感染，同時無治療禁忌證的患者48。該方案的治療禁忌證包括絕對禁忌證和相對禁忌證(表3)。如患者具有絕對禁忌證，應(yīng)考慮使用以直接抗病毒藥物(DAAs)為基礎(chǔ)的方案。聚乙二醇干擾素治療的絕對禁忌證

妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃、精神病史

(具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史)、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴(yán)重感染，視網(wǎng)膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基礎(chǔ)疾病,未能控制的高血壓、糖尿病，除肝移植外的實體器官移植，對干擾素不良反應(yīng)高度不耐受。

聚乙二醇干擾素治療的相對禁忌證

甲狀腺疾病，治療前中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.5×109/L和（或）血小板計數(shù)<90×109/L。治療前中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.0×109/L和（或）血小板計數(shù)<50×109/L(乙肝)。利巴韋林的禁忌癥絕對禁忌癥：妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃、嚴(yán)重心臟病，對利巴韋林不良反應(yīng)高度不耐受相對禁忌癥：男性Hb<13g/dL，女性Hb<12g/dL，患有血紅蛋白疾病，腎功能異常，血肌酐>1.5mg/dL，未控制的冠狀動脈疾病。直接抗病毒藥物（DAAs）治療的適應(yīng)證DAAs在多個國家已有多種藥物獲批上市，部分DAAs在我國尚處于臨床試驗階段，但不久將獲批應(yīng)用于臨床。以DAAs為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括1個DAA聯(lián)臺PR，DAAs聯(lián)臺利巴韋林，以及不同DAA聯(lián)合或復(fù)合制劑45。目前的臨床研究暫未有關(guān)于DAAs藥物絕對禁忌證的報道，因此上述DAAs的三種方案可以涵蓋幾乎所有類型的HCV現(xiàn)癥感染者的治療。這些含DAAs的方案尤其適用于PR治療后復(fù)發(fā)或是對PR應(yīng)答不佳的患者。初治患者也可考慮使用含DAAs的方案，以縮短療程，增加耐受性，提高SVR率。DAAs藥物的局限性DAAs的適應(yīng)證同時受疾病狀態(tài)與藥物相對禁忌證的影響。部分DAAs的代謝產(chǎn)物對腎功能的影響暫未確定，嚴(yán)重腎功能受損患者的使用需慎重66。DAAs藥物是否適宜在兒童中應(yīng)用也暫不確定，尚需要進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)67。推薦意見推薦意見3：所有HCVRNA陽性的患者，只要有治療意愿，無治療禁忌證，均應(yīng)接受抗病毒治療。推薦意見4：PR方案是我國現(xiàn)階段HCV現(xiàn)癥感染者抗病毒治療的主要方案，可應(yīng)用于所有基因型HCV感染同時無治療禁忌證的患者。推薦意見推薦意見5：以DAAs(直接抗病毒治療)為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括DAA聯(lián)合PR，DAAs聯(lián)合利巴韋林，以及不同DAAs聯(lián)合或復(fù)合制劑，三種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者。即使醫(yī)療資源有限，也要在考慮患者意愿，病情及藥物可及性的基礎(chǔ)上，再決定優(yōu)先接受抗病毒治療的患者。

PR治療方案在接受PEGIFN-α聯(lián)合利巴韋林治療過程中應(yīng)根據(jù)治療中病毒應(yīng)答進(jìn)行個體化治療（Response-guidedtherapy,RGT）。治療前、治療4周、12周、24周應(yīng)采用高靈敏度方法監(jiān)測HCVRNA以評估病毒應(yīng)答指導(dǎo)治療。PR治療方案(1)基因1型或基因6型的治療方案①首先推薦使用聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，基本療程為48周。②普通IFNa聯(lián)合利巴韋林治療方案；IFN-α3-5MU，隔日1次肌肉或皮下注射，聯(lián)合口服利巴韋林1000mg/d，建議治療48周。③不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者的治療方案：可單用普通IFN-α或PEOIFN-α，方法同上。或在醫(yī)生指導(dǎo)下使用DAAs治療。PR治療方案(2)基因2型、3型治療方案①聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療方案：這是HCV基因2型或3型的首先推薦方案。利巴韋林給藥劑量為每天800mg。但若患者存在低應(yīng)答的基線因素，如胰島素抵抗、代謝綜臺征、重度肝纖維化或肝硬化、年齡軟大），利巴韋林則應(yīng)根據(jù)體重給藥47,94,100。②普通IFNa聯(lián)合利巴韋林治療方案：IFN-α3MU每周3次肌肉或皮下注射。聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林800-1000mg/d．治療24～48周。③不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者的治療方案：可單用普通IFN-α或PEGIFN-α?；蛟卺t(yī)生指導(dǎo)下使用DAAs治療。監(jiān)測和隨訪(l)治療前監(jiān)測：治療前應(yīng)檢測肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、自身抗體、血糖、尿常規(guī)、眼底，可檢測IL-28B基因分型。(2)生化學(xué)檢測：治療期間每個月檢查ALT，治療結(jié)束后6個月內(nèi)每2月檢測1次。即使患者HCV未能清除，也應(yīng)定期復(fù)查ALT。(3)病毒學(xué)檢查：在治療過程中采用敏感、準(zhǔn)確的HCVRNA檢測方法監(jiān)測療效。在基線、治療4周、12周、24周、48周以及治療結(jié)束后24周，檢測血HCVRNA水平有助于監(jiān)測療效井指導(dǎo)療程的決策。不良反應(yīng)監(jiān)測所有患者在每次隨訪中都應(yīng)評估不良反應(yīng)包括嚴(yán)重乏力、抑郁、失眠、皮膚反應(yīng)和呼吸困難等。干擾素和利巴韋林對血液學(xué)的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板降低和淋巴細(xì)胞減少。在開始治療后的第1個月內(nèi)應(yīng)每周檢查1次血常規(guī)，以后間隔4-8周檢查1次直至6個月，然后每3個月檢查1次，如遇血細(xì)胞明顯減低者，可以增加血常規(guī)的檢測頻率。不良反應(yīng)監(jiān)測所有患者在治療過程中每12周、治療結(jié)束后每3～6個月檢測甲狀腺功能，如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應(yīng)每月檢查甲狀腺功能。對于老年患者，治療前應(yīng)做心電圖檢查和心功能判斷。應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)停藥并密切防護(hù)，給予相應(yīng)治療47,94,95,100。推薦意見

推薦意見6：-旦確診為慢性丙型肝炎且血液中檢測到HCVRNA．即應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。治療前應(yīng)