臨床藥理在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用-北京大學(xué)第一醫(yī)院

臨床藥理在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用北京大學(xué)第一醫(yī)院崔一民Cuiymzy@126.com臨床藥理與臨床藥學(xué)概念臨床藥理學(xué)是研究藥物與人體相互作用規(guī)律的一門(mén)學(xué)科。它既是藥理研究中的最后綜合階段，也是藥理學(xué)的一個(gè)新分枝。區(qū)別于基礎(chǔ)藥理研究的主要特征是，臨床藥理學(xué)的研究系在人體內(nèi)進(jìn)行的。臨床藥理研究是評(píng)價(jià)新藥的最重要的內(nèi)容之一。

臨床藥學(xué)是以病人為對(duì)象，研究合理、有效與安全用藥的科學(xué)。臨床藥理與臨床藥學(xué)異同臨床藥理與臨床藥學(xué)范疇臨床試驗(yàn)的局限性候選藥物篩選臨床前研究+臨床研究

（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)/體外實(shí)驗(yàn)）（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）批準(zhǔn)上市臨床試驗(yàn)應(yīng)用的局限性1、病例少

上市前的臨床研究（Ⅰ~Ⅲ期）樣本數(shù)量一般在500-1000例（Ⅰ期20~100例，Ⅱ期100~200例，Ⅲ期300~500例）預(yù)計(jì)ADR發(fā)生率觀察到ADR所需樣本數(shù)1例2例3例1/100（常見(jiàn)）3004806501/1000（偶見(jiàn)）3,0004,8006,5001/2000（罕見(jiàn)）6,0009,60013,0001/10,000（十分罕見(jiàn)）30,00048,00065,000臨床試驗(yàn)應(yīng)用的局限性2、研究時(shí)間短在臨床研究中病人應(yīng)用藥物的時(shí)間一般都較短。

可能存在的問(wèn)題：藥品上市后病人應(yīng)用藥物的時(shí)間可能會(huì)大大超過(guò)臨床研究用藥的時(shí)間，在研究時(shí)間較短的情況下，對(duì)長(zhǎng)期連續(xù)用藥的安全預(yù)測(cè)有一定局限性。

臨床試驗(yàn)應(yīng)用的局限性3、試驗(yàn)對(duì)象范圍窄

處于生長(zhǎng)發(fā)育期的青少年和老年人以及伴有嚴(yán)重肝、腎、心血管疾病、造血系統(tǒng)疾病的病人一般都不能作為上市前臨床試驗(yàn)的主體。而藥物上市后，會(huì)廣泛應(yīng)用于各種病人。臨床試驗(yàn)應(yīng)用的局限性4、用藥條件控制嚴(yán)格嚴(yán)格控制合并用藥，導(dǎo)致上市后藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)加大。5、研究目的單一不符合適應(yīng)癥的病人不會(huì)作為試驗(yàn)病例，而上市后藥物的應(yīng)用面則相當(dāng)廣泛，可能會(huì)用于其它非適應(yīng)癥治療。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的臨床應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)臨床應(yīng)用系統(tǒng)“暴露”參數(shù)-Cmax、

Cssmax、AUC等。系統(tǒng)內(nèi)作用及滯留時(shí)間參數(shù)-tmax、

t1/2等。系統(tǒng)內(nèi)分布程度參數(shù)-Vd。曲線下面積AUC

（Areaundercurvemg·h/L）

指血中藥物從零時(shí)間起至所有原形藥物排盡為止，這段時(shí)間內(nèi)血藥濃度－時(shí)間曲線下總面積。生物利用度

（bioavailability,F,%）

是指非血管內(nèi)給藥，藥物被吸收入血循環(huán)后的相對(duì)量。表示一個(gè)制劑可被機(jī)體吸收利用的程度，是評(píng)價(jià)制劑有效性的指標(biāo)。絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。相對(duì)生物利用度藥物在機(jī)體內(nèi)形成動(dòng)態(tài)分布后，其血藥濃度變化一半所需要的時(shí)間。

半衰期反映藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間，被機(jī)體清除的快慢。生物半衰期

（Biologicalhalf-life,t1/2）分類(lèi)半衰期代表藥物超短半衰期藥物<1h胰島素，青霉素，速尿，等短半衰期藥物1~4h利福平，華法令，慶大霉素，利多卡因，等中長(zhǎng)半衰期藥物4~8h茶堿，甲磺丁脲，左氧氟沙星等長(zhǎng)半衰期藥物8~24h心得安，磺胺嘧啶，莫西沙星，等超長(zhǎng)半衰期藥物>24h安定，地高辛，阿奇霉素等藥物的半衰期分類(lèi)及其代表表觀分布容積Vd

（apparentvolumeofdistribution,VdL/kg）藥物在體內(nèi)分布達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，假設(shè)體內(nèi)各部位的藥物濃度相當(dāng)于血中的藥物濃度，這時(shí)藥物在體內(nèi)分布的空間稱為分布容積。Vd是一抽象概念，并不一定代表生理或解剖學(xué)的真正容積。Vd的大小可以粗略地反映藥物在體內(nèi)分布廣泛與否的程度。Vd大提示藥物在體內(nèi)分布面廣或可能與某種組織有高度的親合力。Vd的實(shí)用意義在于用它估算血藥濃度，設(shè)計(jì)給藥方案。表觀分布容積所對(duì)應(yīng)的生理介質(zhì)5血管內(nèi)分布（伊文氏蘭）10~20血管內(nèi)、細(xì)胞外液分布（菊粉）20~30細(xì)胞內(nèi)液分布40全身分布（D2O）>100~200深部組織內(nèi)儲(chǔ)存（阿奇霉素）60kg成人體液總?cè)萘?6L（血漿，3.0L；細(xì)胞內(nèi)液，25L；細(xì)胞外液，8L）特殊人群用藥妊娠期生理：各系統(tǒng)發(fā)生明顯適應(yīng)性生理變化，對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)也產(chǎn)生很大影響，如孕期血容量增加，藥物吸收后稀釋度也增加，故藥物需要高于非孕期，然而孕期雌激素水平增高，膽汁淤積于肝臟，藥物排出減慢，另外孕期腎血流量增加，可加速部分藥物排出。胎盤(pán)屏障作用：幾乎所有藥物都能通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)，然而藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度與胎盤(pán)合體血管膜（VSM）的通透性速度與面積有關(guān)。藥物本身的特點(diǎn)和母體胎兒肝循環(huán)中藥物的濃度差是影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度和程度的主要因素。分子量小、脂溶性高、非結(jié)合的、非離子化程度高的藥物易通過(guò)胎盤(pán)，母體循環(huán)中藥物濃度與藥物劑量、給藥途徑、療程長(zhǎng)短有關(guān)。胎兒生理特點(diǎn)：受精后7天內(nèi)受精卵在輸卵管和子宮腔內(nèi)尚未種植，不受藥物的影響。受精后8～15天內(nèi)雖已著床，但組織尚未分化，藥物對(duì)胚胎是“全”或“無(wú)”的影響。若有影響，則導(dǎo)致流產(chǎn)，不致產(chǎn)生畸形。胚胎發(fā)育的3～8周是細(xì)胞強(qiáng)度分化期，對(duì)致畸因子高度敏感，易受藥物作用致畸。8周以后為胎兒期，藥物的致畸作用明顯減少，但是初孕3個(gè)月以內(nèi)是胚胎各器官發(fā)育分化階段，用藥要特別慎重。妊娠期婦女藥代動(dòng)力學(xué)A類(lèi)：對(duì)照研究顯示無(wú)害。已證實(shí)此類(lèi)藥物對(duì)人胎兒無(wú)不良影響，是最安全的。B類(lèi)：對(duì)人類(lèi)無(wú)危害證據(jù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)胎畜有害，但在人類(lèi)未證實(shí)對(duì)胎兒有害，或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)胎畜無(wú)害，但在人類(lèi)尚無(wú)充分研究。C類(lèi)：不能除外危害性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可能對(duì)胎畜有害或缺乏研究，在人類(lèi)尚缺乏有關(guān)研究，但對(duì)孕婦的益處大于對(duì)胎兒的危害。如喹諾酮類(lèi)的諾氟沙星、環(huán)丙沙星等。D類(lèi)：對(duì)胎兒有危害。市場(chǎng)調(diào)查或研究證實(shí)對(duì)胎兒有害，但對(duì)孕婦的益處超過(guò)對(duì)胎兒的危害。X類(lèi)：妊娠期禁用。在人類(lèi)或動(dòng)物研究，或市場(chǎng)調(diào)查均顯示對(duì)胎兒危害程度超過(guò)了對(duì)孕婦的益處，屬妊娠期禁用藥。如抗病毒的利巴韋林。FDA對(duì)妊娠期婦女用藥分類(lèi)醫(yī)學(xué)上“兒童”的年齡分段嬰兒期（出生～1歲）幼兒期（1～3歲）學(xué)齡前期（3～6、7歲）學(xué)齡初期（6、7～11、12歲）學(xué)齡中期或少年期（11、12～14、15歲）學(xué)齡晚期或青年期（14、15～17、18歲）“兒童”藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)蛋白結(jié)合：藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力低者效果較差，新生兒期下列藥物與血清蛋白的結(jié)合能力較差：氨芐青霉素、苯巴比妥、阿托品等。肝藥酶系統(tǒng)：某些藥物，對(duì)新生兒及早產(chǎn)兒易產(chǎn)生毒性作用。因新生兒肝臟酶系統(tǒng)發(fā)育未成熟，在肝內(nèi)不能正常地進(jìn)行代謝、解毒，如安定的半衰期成人為18小時(shí)，而早產(chǎn)兒為54小時(shí)。組織分布：藥物在組織內(nèi)分布隨年齡而異：如小嬰兒腦內(nèi)巴比妥類(lèi)、嗎啡、四環(huán)素濃度較年長(zhǎng)兒高。皮膚：小兒尤其是新生兒，皮膚、黏膜面積相對(duì)比成人大，皮膚角化層尚未發(fā)育完善，故無(wú)論對(duì)皮膚、滴眼及滴鼻藥物的吸收量都較多，過(guò)量使用可能引致中毒。肝功能不全患者藥代動(dòng)力學(xué)藥物代謝酶活性：P450酶活性將受到不同程度的影響。藥物血漿蛋白結(jié)合：白蛋白和－酸性糖蛋白合成減少，血漿蛋白結(jié)合率下降，游離藥物濃度升高，作用增強(qiáng)。膽排泄：膽管閉塞癥對(duì)膽汁排泄的影響。老年人患者藥代動(dòng)力學(xué)吸收：胃液分泌機(jī)能下降，pH上升，消化道運(yùn)動(dòng)降低，血流量下降。分布：藥物血漿蛋白減少，游離藥物濃度升高；脂肪比例上升，體重下降，水分下降。代謝：P450酶活性下降，t1/2延長(zhǎng)。排泄：腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率下降；腎小管分泌能力下降，t1/2延長(zhǎng)。腎臟功能排泄水分、代謝產(chǎn)物、廢物，保留有用物質(zhì)調(diào)節(jié)水分和滲透壓調(diào)節(jié)電解質(zhì)及酸堿平衡制造某些重要的生理活性物質(zhì)腎功能減退腎功能減退對(duì)抗菌藥物體內(nèi)藥代過(guò)程的影響吸收:嚴(yán)重腎損時(shí),抗菌藥的吸收過(guò)程受影響分布:藥物在體內(nèi)的分布發(fā)生改變代謝:代謝產(chǎn)物可在體內(nèi)積累消除:排泄減少,導(dǎo)致血藥濃度升高對(duì)吸收過(guò)程影響腎衰時(shí)抗菌藥的吸收速率降低，吸收程度減慢，主要是患者全身情況差，口服、肌肉注射吸收都減少，所以應(yīng)靜脈給藥。對(duì)分布過(guò)程影響藥物的分布容積（Vd）在腎功能減退時(shí)，因多種原因影響而發(fā)生變化。如水腫、脫水、血漿蛋白的降低、藥物與蛋白結(jié)合減少，游離部分增加，分布容積增大，最終血藥濃度值比正常腎功能值略低。對(duì)藥物代謝的影響藥物經(jīng)腎小球分泌或肝臟代謝后，大多數(shù)極性升高，成為易溶的代謝物經(jīng)腎排泄。腎功能減退時(shí)，其代謝產(chǎn)物可在體內(nèi)積累，由于生化轉(zhuǎn)換的結(jié)果，使藥物的抗菌效果或降低，或消失，毒性增加，藥物在體內(nèi)許多具體過(guò)程不為人知。對(duì)消除過(guò)程的影響總的清除速度常數(shù)Kel=Kr+Knr血漿半衰期t1/2=0.693/KelKr經(jīng)腎排泄,Knr非經(jīng)腎排泄當(dāng)腎功能正常時(shí)，Kr遠(yuǎn)超過(guò)Knr腎功能減退時(shí)Kr降低,Kel也降低腎清除率降低，藥物的半衰期延長(zhǎng)，體內(nèi)藥物清除減少，蓄積增加，血藥濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生?？咕幬镆滓鹉I毒性的原因腎臟血流豐富，所以在腎組織的藥物濃度高。藥物由腎小球分泌或腎小管再吸收，因而腎小管接觸高濃度藥物。腎臟內(nèi)皮細(xì)胞表面積大，容易形成抗原抗體復(fù)合物，腎功能損害時(shí)經(jīng)腎排泄藥物或代謝藥物的沉積增加，容易在體內(nèi)積聚，是增加腎