貝伐珠單抗研究進(jìn)展

3500DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.mFOLFOX6±放療用于局部晚期直腸癌新輔助治療：一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究的初步結(jié)果(FOWARC研究)研究背景和原理術(shù)前5-FU為基礎(chǔ)的放化療是局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療5-FU是放療增敏劑，但對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的效果不好全劑量mFOLFOX6全身新輔助化療聯(lián)合同期放療是否能夠改善治療結(jié)果和患者生存？放療會(huì)帶來(lái)一些問(wèn)題比如肛門(mén)和性功能，卻不能帶來(lái)更多生存獲益中國(guó)患者增加，越來(lái)越多接受手術(shù)，但放療還未廣泛應(yīng)用為了避免不必要的放療，我們研究了mFOLFOX6作為新輔助治療的策略DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.研究設(shè)計(jì)放療從第二個(gè)化療周期的第一天開(kāi)始：按照NCCN指南放療原則總劑量分割成23-25次DeGramont：LV0.4g/m2d1→5-FU0.4g/m2靜脈推注→5-FU2.4g/m248hFOLFOX方案中奧沙利鉑85mg/m2d1醫(yī)生自己決定C組是否加放療RDeGramont方案5個(gè)周期放療：46-50.4GymFOLFOX6方案5個(gè)周期放療：46-50.4GymFOLFOX6方案4-6個(gè)周期手術(shù)(TME)手術(shù)(TME)手術(shù)(TME)DeGramont方案7個(gè)周期mFOLFOX6方案7個(gè)周期mFOLFOX6方案6-8個(gè)周期隨訪A組B組C組主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：pCR，R0切除，肛門(mén)括約肌保留，局部復(fù)發(fā)，總生存，生活質(zhì)量，毒性，預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物主要合格標(biāo)準(zhǔn)：直腸腺癌，18-75歲，距肛外緣小于12cm，T3/4和/或N+，MRI影像分期，預(yù)期可以R0/1，ECOG0-1DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.患者入組情況(N=495)DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.5-FU-RTN=165合格N=158（7個(gè)自愿退出）術(shù)前放化療N=155（3個(gè)來(lái)自其它組，1B，2C）手術(shù)N=142（10個(gè)拒絕，1SAE，2PD）mFOLFOX6-RTN=165合格N=162（3個(gè)自愿退出）術(shù)前放化療N=158（1個(gè)直接手術(shù)，3個(gè)來(lái)自C組）手術(shù)N=149（9個(gè)拒絕）mFOLFOX6N=165合格N=163（2個(gè)退出）術(shù)前放化療N=163手術(shù)N=152*（11個(gè)拒絕）A組B組C組*C組中有8例接受了放療A組N=165(%)B組N=165(%)C組N=165(%)平均年齡，歲(平均±SD)54.0±11.952.2±11.854.1±12.1性別，男(%)62.469.165.5cT4b(%)8.58.53.0cT4a(%)26.125.527.3cT3(%)60.664.269.1cT2(%)4.81.80.6cN2a(%)21.820.021.2cN2b(%)4.88.54.8cN1(%)50.953.346.1臨床分期III期(%)77.681.872.1腫瘤直徑(cm，平均±SD)4.3±1.84.3±1.54.3±1.6距肛外緣距離(cm，平均±SD)5.3±2.35.4±2.56.0±2.6基線特征(ITT人群)DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.術(shù)前(放)化療的安全性和依從性DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.A組N=155(%)B組N=158(%)C組N=163(%)3-4級(jí)白細(xì)胞減少12.919.05.73-4級(jí)惡心/嘔吐2.65.72.53-4級(jí)腹瀉7.714.57.33-4級(jí)放射性皮炎14.120.3-放射性直腸炎9.712.6-全劑量化療88.494.994.5全劑量放療86.490.5-手術(shù)結(jié)果和pCRDengY,etal.2015ASCOAbstract3500.A組N=133*(%)B組N=143*

(%)C組N=148*(%)R0切除90.289.591.2保留肛門(mén)82.788.888.5術(shù)后死亡(60天內(nèi))100A組N=133*(%)B組N=143*

(%)C組N=148*(%)pCR#14.328.06.1ypT0-2N037.657.435.8TRG0-148.969.932.5*可獲得的數(shù)據(jù)#P=0.001手術(shù)并發(fā)癥*可獲得數(shù)據(jù)且經(jīng)卡方檢驗(yàn)#P=0.020$P=0.009DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.A組N=133*(%)B組N=143*

(%)C組N=148*(%)腸梗阻3.82.12.0吻合口漏21.118.26.8切口感染22.616.86.1尿道并發(fā)癥0.82.12.0低位直腸癌亞組結(jié)果

(腫瘤距肛外緣5cm以?xún)?nèi))DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.A組N=77(%)B組N=72(%)C組N=61(%)cT4b7.812.54.9cN2a22.18.313.1cN2b5.26.94.9pCR15.629.26.6ypT1-2N39.059.839.4TRG0-145.562.532.8保留括約肌74.077.878.7吻合口漏14.213.93.3結(jié)論mFOLFOX6同步放療的新輔助治療用于局部晚期直腸癌，相比5-FU單藥的方案，可提高pCR提高緩解率毒性略有增加不降低依從性mFOLFOX6新輔助治療用于局部晚期直腸癌，相比5-FU單藥的方案，具有相似R0切除率相似緩解率低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率相似的低位直腸癌患者療效隨訪繼續(xù)中，將報(bào)告復(fù)發(fā)和生存結(jié)果該同步放化療可代替現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療，但仍有35%的患者可能并不需要放療，以獲得一個(gè)好的手術(shù)切緣狀態(tài)DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.3501RuersT,etal.2015ASCOAbstract3501.EORTC組內(nèi)隨機(jī)CLOCC研究(40004)的長(zhǎng)期結(jié)果：評(píng)價(jià)射頻消融(RF)聯(lián)合全身治療用于不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移背景射頻消融越來(lái)越多被用于不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者該治療缺乏前瞻性研究EORTC40004/CLOCC是第一項(xiàng)前瞻性研究標(biāo)準(zhǔn)全身治療基礎(chǔ)上使用射頻消融治療不可切除結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者的隨機(jī)研究RuersT,etal.2015ASCOAbstract3501.不可切除CRC肝轉(zhuǎn)移患者N=152R射頻消融+全身治療±切除6個(gè)月全身治療±切除6個(gè)月由于減少了入組，此研究變?yōu)橐粋€(gè)II期研究主要終點(diǎn)：OS射頻消融+全身治療組的30個(gè)月OS>38%次要終點(diǎn)：PFS，安全性和QoL合格標(biāo)準(zhǔn)不可切除肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移數(shù)量<10射頻消融治療病灶最大徑為4cm允許隨機(jī)化前化療但必須至少疾病穩(wěn)定年齡18-80歲，WHO0-1全身治療：2002-2005FOLFOX42006-2007FOLFOX4+貝伐珠單抗基線特征RuersT,etal.2015ASCOAbstract3501.RF+全身N=60(%)全身N=59(%)中位年齡

(歲)(范圍)31-7938-79男性(%)61.771.2中位肝病灶數(shù)4.05.01/2-5/6-9(%)25/48.3/26.711.9/49.1/39.0非同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移

(%)61.750.8既往接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的化療

(%)15.013.6初始淋巴結(jié)狀態(tài)：陽(yáng)性(%)7061WHOPS0-1：0(%)78.379.7ASCO2010報(bào)告(中位隨訪4.4年)達(dá)到主要終點(diǎn)：射頻消融+全身治療的30個(gè)月OS61.7%（95%CI：48.2-73.9）次要終點(diǎn)：PFSRuersT,etal.2015ASCOAbstract3501.01234567020406080100中位PFS:9.9VS16.8HR0.63,P=0.025RF+全身治療(n=53)中位16.8個(gè)月全身治療(n=44)中位9.9個(gè)月時(shí)間(年)2015ASCO報(bào)告(中位隨訪9.7年)全身RF+全身HRP值PFS，月9.9216.820.570.0058年P(guān)FS2.0%22.3%OS，月40.5445.600.580.0108年OS8.9%35.9%RuersT,etal.2015ASCOAbstract3501.OS02468012020406080100時(shí)間(年)PFS02468012020406080100時(shí)間(年)HR=0.5895%CI:0.38-0.88P=0.010HR=0.5795%CI:0.38-0.85P=0.005OS(%)PS(%)初次進(jìn)展部位RuersT,etal.2015ASCOAbstract3501.*射頻消融+全身治療組中2例患者在初次進(jìn)展前死亡：心血管疾病；多器官功能衰竭**全身治療組中1例患者在初次進(jìn)展前死亡：死亡原因不明***2例患者部位不明RF+全身N=43*(%)全身N=56***(%)任何肝臟轉(zhuǎn)移61.582.1僅肝臟32.669.6僅肝外34.914.3RF部位1511/170損傷(6.5%)總結(jié)此次更長(zhǎng)時(shí)間隨訪結(jié)果顯示在不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，相比單純標(biāo)準(zhǔn)全身治療，全身治療聯(lián)合射頻消融與無(wú)進(jìn)展生存和總生存顯著獲益相關(guān)盡管該研究縮減了樣本量，該研究結(jié)果仍有助于在這類(lèi)人群中開(kāi)展射頻消融技術(shù)這些患者中的治療目標(biāo)是完成所有肝轉(zhuǎn)移灶的治療，當(dāng)然這需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的討論RuersT,etal.2015ASCOAbstract3501.3506ZaananA,etal.2015ASCOAbstract3506.DNA錯(cuò)配修復(fù)和III期結(jié)腸癌患者臨床結(jié)局的分析：來(lái)自PETACC8和NCCTGN0147輔助研究中FOLFOX±西妥昔單抗組的數(shù)據(jù)研究背景致癌的兩種不同基因組學(xué)改變：微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)：DNA錯(cuò)配修復(fù)完整(pMMR)，占85%微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)：DNA錯(cuò)配修復(fù)確實(shí)(dMMR)，占15%2/3散發(fā)病例-表觀遺傳MLH1失活（MLH1啟動(dòng)子甲基化），約50％伴有BRAFV600E突變1/3家族病例-Lynch綜合征，胚系突變，通常無(wú)BRAFV600E突變MSI可影響結(jié)腸癌對(duì)5FU化療的敏感性III期腸癌輔助化療在5FU基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑，生存獲益似乎與MMR狀態(tài)無(wú)關(guān)ZaananA,etal.2015ASCOAbstract3506.研究設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)接受FOLFOX為基礎(chǔ)輔助治療的III期結(jié)腸癌患者中MMR狀態(tài)對(duì)預(yù)后的影響，包括散發(fā)和家族性MSI亞型匯總了2項(xiàng)大型隨機(jī)輔助治療研究的數(shù)據(jù)NCCTGN0147PETACC-8入組的患者限于KRAS外顯子2野生型兩個(gè)治療組的DFS率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異前瞻性收集了用于生物標(biāo)志物分析的標(biāo)本區(qū)分MSS和MSI的方法：免疫組化檢測(cè)MLH1，MSH2和MSH6的蛋白表達(dá)BRAF突變和KRAS突變的檢測(cè)方法：RT-PCR區(qū)分散發(fā)和家族性MSI方法：MLH1基因啟動(dòng)子甲基化檢測(cè)ZaananA,etal.2015ASCOAbstract3506.根治切除的III期結(jié)腸癌FOLFOX(12個(gè)周期)FOLFOX+西妥昔單抗(12個(gè)周期)R散發(fā)及家族性MSI亞型的確定IHCMLH1、MSH2及MSH6蛋白表達(dá)MSS表達(dá)缺失MSH2、MSH6MLH1BRAFV600E突變檢測(cè)散發(fā)MSI病例MLH1啟動(dòng)子甲基化家族性MSI病例無(wú)突變突變否是完整表達(dá)臨床病理特征ZaananA,etal.2015ASCOAbstract3506.MMRMSIMSI(n=499)MSS(n=4175)p散發(fā)性(n=265)家族性(n=140)p年齡(%)<70歲≥70歲811987130.00017129964<0.0001性別(%)女男56444555<0.00172283268<0.0001治療組(%)FolfoxFolf+Cetux51495446025T分期(%)T1或T2T3T4874171471150.00487616673210.46N分期(%)N1N2613960400.63623857430.32組織學(xué)級(jí)別(%)高低49511981<0.001534743570.06腫瘤部位(%)近端遠(yuǎn)端85154258<0.00192878220.0001不同MMR狀態(tài)下的生存數(shù)據(jù)

沒(méi)有顯著差異ZaananA,etal.2015ASCOAbstract3506.0.01.02.0417/1653875/28561292/45090.85(0.58-1.24)0.86(0.68-1.07)0.86(0.71-1.04)0.390.170.120.51.5PETACC-8N0147匯總MSI患者更好事件/總數(shù)調(diào)整HR(95%CI)調(diào)整P值HR216/1653599/2856815/45090.98(0.52-1.55)0.92(90.71-1.18)0.94(0.75-1.17)0.920.490.570.01.00.51.5PETACC-8N0147匯總事件/總數(shù)調(diào)整HR(95%CI)調(diào)整P值MSI患者更好HRDFSOS不同MMR狀態(tài)下的生存數(shù)據(jù)

亞組分析：DFS0.12510.250.524676/2413616/20961129/4030163/479551/2070741/2439941/3505351/100473/596714/3227305/686559/2718733/1791630/2420662/20890.74(0.56-0.98)0.98(0.76-1.28)0.81(0.66-1.00)1.12(0.71-1.77)0.78(0.59-1.03)0.98(0.75-1.28)0.91(0.69-1.19)0.84(0.64-1.10)0.59(0.21-1.69)0.87(0.70-1.09)0.85(0.58-1.25)0.72(0.52-0.98)0.99(0.78-1.26)1.49(0.98-2.25)0.78(0.63-0.96)0.030.910.0480.630.070.890.480.190.300.230.400.030.940.080.020.060.330.0510.560.870.070.04FOLFOXFOLFOX+西妥昔單抗≤70>70女男G1/G2G3/G4T1/T2T3T4N1N2遠(yuǎn)端近端治療年齡(歲)性別組織學(xué)分級(jí)T分期N分期腫瘤部位事件/總數(shù)調(diào)整HR(95%CI)調(diào)整P值交互P值MSI患者更好HRZaananA,etal.2015ASCOAbstract3506.不同MMR狀態(tài)下的生存數(shù)據(jù)

亞組分析：OSZaananA,etal.2015ASCOAbstract3506.0.12510.250.524FOLFOXFOLFOX+西妥昔單抗≤70>70女男G1/G2G3/G4T1/T2T3T4N1N2遠(yuǎn)端近端治療年齡(歲)性別組織學(xué)分級(jí)T分期N分期腫瘤部位402/2413413/2096678/4030137/479342/2070473/2439546/3505269/100441/596570/3227204/686324/2718491/1791328/2420487/20890.71(0.51-1.00)1.17(0.87-1.57)0.85(0.66-1.09)1.28(0.80-2.07)0.76(0.55-1.06)1.14(0.84-1.54)0.98(0.71-1.37)0.92(0.68-1.24)0.61(0.18-2.13)1.00(0.77-1.29)0.82(0.53-1.29)0.78(0.54-1.13)1.07(0.81-1.41)1.58(0.93-2.70)0.87(0.68-1.11)0.040.290.200.310.090.410.920.590.410.980.380.180.620.110.250.060.330.0510.560.870.070.04事件/總數(shù)調(diào)整HR(95%CI)調(diào)整P值交互P值MSI患者更好HRMSI患者中：散發(fā)病例vs家族病例ZaananA,etal.2015ASCOAbstract3506.DFS1010.128/13471/24999/3830.88(0.30-2.63)0.58(0.27-1.25)0.62(0.35-1.12)0.830.160.11事件/總數(shù)調(diào)整HR(95%CI)調(diào)整P值家族性MSI更好HRPETACC-8N0147匯總OS1011021/13456/24977/3830.46(0.13-1.67)0.36(0.14-0.95)0.43(0.21-0.85)0.240.030.01事件/總數(shù)家族性MSI更好調(diào)整HR(95%CI)調(diào)整P值HRPETACC-8N0147匯總結(jié)論匯總在接受FOLFOX為基礎(chǔ)輔助化療的III期結(jié)腸癌患者中整體人群：MSI不是一個(gè)顯著的預(yù)后因子亞組分析：對(duì)于單純FOLFOX輔助化療亞組而言，MSI是DFS和OS的預(yù)后因子；對(duì)于FOLFOX+西妥昔單抗輔助化療亞組而言不是MSI人群：散發(fā)病例較家族病例臨床結(jié)局更差需進(jìn)一步研究西妥昔單抗影響MSI預(yù)后判斷作用的原因ZaananA,etal.2015ASCOAbstract3506.3508SienaS,etal.2015ASCOAbstract3508.HER2通路雙重阻斷用于mCRC(HERACLES研究)研究背景與設(shè)計(jì)來(lái)源mCRC患者異體移植的研究顯示HER2擴(kuò)增是西妥昔耐藥的驅(qū)動(dòng)因素患者來(lái)源異體移植mCRC對(duì)拉帕替尼及曲妥珠單抗雙重HER2阻斷治療敏感，而對(duì)任何單一阻斷治療不敏感SienaS,etal.2015ASCOAbstract3508.N=849KRAS外顯子2野生型N=46HER2+(5.4%)N=24入組N=23可評(píng)估m(xù)CRC

N=27(計(jì)劃)組織學(xué)證實(shí)的不能達(dá)到R0切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者KRAS外顯子野生型HER2+既往氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、西妥昔單抗或帕尼單抗治療失敗ECOGPS0-1無(wú)癥狀性CNS轉(zhuǎn)移骨髓、肝、腎和心血管功能正常治療：曲妥珠單抗iv4mg/kg負(fù)荷劑量，之后2mg/kg/qw拉帕替尼po1000mg/qdPD主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：TTP；安全性轉(zhuǎn)化終點(diǎn)：血漿HER2ctDNA(ddPCR)；血清HER2胞外域(ELISA)；用二代測(cè)序測(cè)定原發(fā)耐藥患者組織和血漿中的相關(guān)分子標(biāo)記物與PD相關(guān)性HERACLESHER2診斷標(biāo)準(zhǔn)IHC0IHC1+IHC2+IHC3+HER2IHCFISH陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞≥50%有資格參與HERACLES試驗(yàn)基線特征SienaS,etal.2015ASCOAbstract3508.臨床變量N=24中位年齡，歲(范圍)63(40-86)男性/女性21/3HER2(IHC)3+/2+18/6原發(fā)灶部位結(jié)腸/直腸19/5非右側(cè)結(jié)腸2083%多個(gè)部位轉(zhuǎn)移2187%既往治療中位治療線數(shù)(范圍)5(2-8)>3線治療患者2083%既往西妥昔單抗或帕尼單抗24100%既往對(duì)抗EGFR單抗有效00%安全性和耐受性耐受良好沒(méi)有4-5級(jí)毒性主要毒性：胃腸道(最高2級(jí))；皮膚(1人3級(jí))；乏力(3人3級(jí))沒(méi)有因患者要求而撤出治療沒(méi)有心臟毒性事件依從性良好96.4%的給藥按計(jì)劃進(jìn)行沒(méi)有患者因?yàn)槎拘远撀渲委煶^(guò)50%的治療應(yīng)答者治療超過(guò)6個(gè)月(范圍5.3-16+個(gè)月)SienaS,etal.2015ASCOAbstract3508.緩解率緩解率為34.7%，達(dá)到主要終點(diǎn)根據(jù)方案設(shè)計(jì)，緩解率需要達(dá)到6/27，方證明有效SienaS,etal.2015ASCOAbstract3508.最佳療效N%腫瘤緩解(PR+CR)834.7完全緩解14.3部分緩解730.4疾病穩(wěn)定≥4個(gè)月730.4疾病穩(wěn)定<4個(gè)月313.0疾病進(jìn)展521.7總體2310078%達(dá)到疾病控制腫瘤緩解

根據(jù)HER2IHC評(píng)分SienaS,etal.2015ASCOAbstract3508.90HER23+HER22+接受治療的患者PD新病灶-30-1009060300805070401020-10-40-70-20-50-60-90-80靶病灶較基線變化(%)治療開(kāi)始后的時(shí)間(周)-30-10060300805070401020-10-40-70-20-50-60-90-8008162432404856412202836445260靶病灶較基線縮小%至進(jìn)展時(shí)間

根據(jù)HERIHC評(píng)分可評(píng)估人群的中位至進(jìn)展時(shí)間為5.5個(gè)月HER23+患者中位至進(jìn)展時(shí)間為7.3個(gè)月HER22+患者中位至進(jìn)展時(shí)間為4.2個(gè)月上述兩個(gè)亞組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異SienaS,etal.2015ASCOAbstract3508.1.00.80.60.00.40.2051015至進(jìn)展的時(shí)間(月)生存率(%)HER22+中位4.2個(gè)月(95%CI1.9-未獲得)HER23+中位7.3個(gè)月(95%CI1.8-未獲得)P=n.s.結(jié)論曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療HER2+mCRC有效ORR34%，疾病控制率78%，TTP5.5個(gè)月治療耐受性好，依從性出色HER2+mCRC對(duì)西妥昔單抗或帕尼單抗原發(fā)耐藥，HERACLES的治療策略適用于未經(jīng)抗EGFR治療的患者雙重阻斷HER2是一種用于HER2+mCRC的有價(jià)值的全新治療方法SienaS,etal.2015ASCOAbstract3508.3505GiannakisM,etal.2015ASCOAbstract3505.結(jié)直腸癌的綜合分子學(xué)特征描述揭示免疫細(xì)胞滲透的基因預(yù)測(cè)因子研究背景與方法免疫構(gòu)造組成在結(jié)直腸癌中具有預(yù)后重要性可預(yù)測(cè)特定免疫浸潤(rùn)成分的結(jié)直腸癌的分子學(xué)特征還未完全弄清大規(guī)模的測(cè)序通常使得臨床和病理標(biāo)本缺乏在其他惡性腫瘤中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新抗原可以預(yù)測(cè)對(duì)免疫治療的反應(yīng)體細(xì)胞突變可潛在生成新的抗原目的結(jié)合新增抗原確定結(jié)直腸癌的分子亞型探索新抗原數(shù)量(新抗原負(fù)荷)與結(jié)直腸癌中整體免疫浸潤(rùn)程度之間的相關(guān)性在結(jié)直腸癌中檢驗(yàn)新抗原負(fù)荷與特定淋巴細(xì)胞反應(yīng)成分和T細(xì)胞子集之間的相關(guān)性評(píng)估新抗原負(fù)荷作為結(jié)直腸癌特異性死亡的獨(dú)立預(yù)后因子的地位方法619個(gè)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行全基因組測(cè)序，與正常標(biāo)本對(duì)比，識(shí)別腫瘤突變整合體細(xì)胞突變和I類(lèi)HLA型腫瘤以預(yù)測(cè)高親和性新抗原將全基因組測(cè)序和新抗原結(jié)果與病理和生存信息進(jìn)行整合GiannakisM,etal.2015ASCOAbstract3505.基線特征GiannakisM,etal.2015ASCOAbstract3505.特征、所有患者(N=619)中低新抗原負(fù)荷(N=465)高新抗原負(fù)荷(最高四分位數(shù)，N=154)P值性別,n(%)0.13男394033女616067年齡，歲71.0±8.971.0±8.972.0±7.40.35疾病分期，n(%)9.4E-07I252524II302547III262915IV11118未知9105腫瘤部位，n(%)5.4E-12盲腸181723升結(jié)腸332653脾曲至乙狀結(jié)腸部位273114直腸222610腫瘤分化，n(%)3.5E-06高度或中度分化919581低分化9519高突變腫瘤有更多新抗原GiannakisM,etal.2015ASCOAbstract3505.PoIE微衛(wèi)星不穩(wěn)定-高微衛(wèi)星穩(wěn)定N/A5001001010.10100200300400500600700突變數(shù)量樣本0200040006000新抗原數(shù)量PoIEMSI-HMSSP<10-4P<10-2P<10-45結(jié)直腸癌中免疫浸潤(rùn)的特征描述GiannakisM,etal.2015ASCOAbstract3505.整體淋巴細(xì)胞評(píng)分(范圍0-12)克羅恩樣(cro)評(píng)分：0-3腺周(pen)評(píng)分：0-3瘤周(pet)評(píng)分：0-3腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(til)評(píng)分：0-3新抗原負(fù)荷與整體淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和特異

淋巴細(xì)胞反應(yīng)成分相關(guān)GiannakisM,etal.2015ASCOAbstract3505.淋巴細(xì)胞滲透-整體淋巴反應(yīng)評(píng)分100001000100100369新抗原數(shù)量整體淋巴反應(yīng)評(píng)分P=2.6x10-11淋巴細(xì)胞成分評(píng)分克羅恩樣(cro)腺周(pen)瘤周(pet)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(til)1400100012002000128006004000新抗原數(shù)量淋巴細(xì)胞成分評(píng)分P<10-610-6<P<0.05HLA突變?cè)赥IL的腫瘤中富集GiannakisM,etal.2015ASCOAbstract3505.腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(til)評(píng)分HLA突變樣本(%)40302010001+OR16.1，P=6.1X10-513/41752/178新抗原負(fù)荷與記憶T細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)GiannakisM,etal.2015ASCOAbstract3505.通過(guò)TMAs,IHC和圖像分析確認(rèn)與新抗原負(fù)荷相關(guān)高密度低密度連續(xù)變量數(shù)量確定，細(xì)胞數(shù)量/mm2CD45RO+CD8+CD3+FOXP3+T細(xì)胞子集，IHC方法2.51.51.00.50.02.0-log10(P值)CD45RO+CD8+CD3+FOXP3+P=0.05新抗原負(fù)荷對(duì)結(jié)直腸癌特異生存有預(yù)后意義單獨(dú)突變負(fù)荷不是結(jié)直腸癌特異生存的獨(dú)立預(yù)后因子GiannakisM,etal.2015ASCOAbstract3505.新抗原負(fù)荷高新抗原負(fù)荷中/低新抗原負(fù)荷高新抗原負(fù)荷中/低1008060402000510152025結(jié)直腸癌特異生存(%)時(shí)間(年)HR=0.57(95CI%0.35-0.93)P=0.025**經(jīng)過(guò)腫瘤分期分層、經(jīng)過(guò)年齡、性別、腫瘤部位和腫瘤級(jí)別調(diào)整結(jié)論高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)和PoIE突變腫瘤有更多新抗原新抗原負(fù)荷與整體淋巴細(xì)胞評(píng)分、TILs、克羅恩樣免疫浸潤(rùn)以及記憶T細(xì)胞相關(guān)HLA突變富集于TILs的腫瘤新抗原負(fù)荷是結(jié)直腸癌特異生存的獨(dú)立預(yù)后因子整合癌癥樣本的全基