病理生理學(xué)(36學(xué)時(shí))36-15 肝功能不全2013春

施海燕南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)第十五章肝功能不全第一節(jié)概述肝臟是人體最大的腺體肝臟是最大的代謝器官一、肝臟疾病的

常見病因和機(jī)制

1.生物性2.理化性3.遺傳性4.免疫性5.營(yíng)養(yǎng)性二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞——肝細(xì)胞非實(shí)質(zhì)細(xì)胞肝巨噬細(xì)胞（Kuffer細(xì)胞）肝星形細(xì)胞（貯脂細(xì)胞）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（Pit細(xì)胞）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(一)肝細(xì)胞損害代謝障礙：低血糖、低蛋白血癥水、電解質(zhì)代謝紊亂：腹水、低鈉血癥、低鉀血癥膽汁分泌和排泄障礙：高膽紅素血癥、黃疸凝血功能障礙：出血、DIC生物轉(zhuǎn)化功能障礙：藥物、毒物、激素(二)其他細(xì)胞肝Kuffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥肝星形細(xì)胞與肝纖維化肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙Pit細(xì)胞與肝功能障礙

肝臟細(xì)胞與肝功能不全通過肝臟各種細(xì)胞的相互作用,使細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)激活，最終導(dǎo)致肝功能障礙！各種病因嚴(yán)重?fù)p害肝臟細(xì)胞,使其代謝、分泌、合成、解毒、免疫等功能嚴(yán)重障礙，機(jī)體出現(xiàn)黃疸、出血、感染、腎功能障礙及肝性腦病等臨床綜合征，稱為肝功能不全。肝功能不全的晚期為肝功能衰竭什么是肝功能不全？

（hepaticinsufficiency）第二節(jié)

肝性腦病什么是肝性腦??？在排除其他已知腦疾病的前提下，繼發(fā)于嚴(yán)重肝功能紊亂的一系列嚴(yán)重的神經(jīng)精神綜合征。晚期發(fā)生不可逆性肝昏迷甚至死亡。人格改變、智力減弱、意識(shí)障礙肝性腦病的特點(diǎn)繼發(fā)性：癥狀繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾?。ㄗ⒁猓和瑫r(shí)出現(xiàn)肝和中樞神經(jīng)癥狀者，并非都是HE）。階段性：臨床表現(xiàn)是一個(gè)從輕到重的連續(xù)過程，可人為分為4期，肝性昏迷是最后階段。分期一期（前驅(qū)期）二期（昏迷前期）：明顯人格障礙、行為異常、撲翼樣震顫三期（昏睡期）：能喚醒四期（昏迷期）：不能喚醒肝性腦病的發(fā)病機(jī)制目前有幾種學(xué)說？

氨中毒學(xué)說

γ-氨基丁酸（GABA)學(xué)說

假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

血漿氨基酸失衡學(xué)說

其它神經(jīng)毒質(zhì)的作用：錳、硫醇、酚、短鏈脂肪酸等(一)氨中毒學(xué)說肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)血氨為什么增高？氨對(duì)腦組織有哪些毒性作用？肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)

血氨為什么增高？尿素合成減少，氨清除不足氨的產(chǎn)生增多1.鳥氨酸循環(huán)障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸鹽尿素肝嚴(yán)重受損，底物,ATP,酶活性2.門--體分流

氨繞過肝臟為什么尿素合成減少，氨清除不足？proteinNH3NH3尿素正常代謝肝衰竭proteinNH3NH3尿素×BloodNH3↑proteinNH3NH3尿素×血NH3↑門-體分流↑肝衰竭proteinNH3NH3尿素×BloodNH3↑NH3↑↑門-體分流肝衰竭肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)，由于代謝障礙ATP供給不足；鳥氨酸循環(huán)的酶系統(tǒng)嚴(yán)重受損；以及各種基質(zhì)缺失等使由氨合成尿素明顯減少，導(dǎo)致血氨增高。門--體分流，氨繞過肝臟直接進(jìn)入血循環(huán)。

為什么尿素合成減少，氨清除不足？肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)

血氨為什么增高？尿素合成減少，氨清除不足鳥氨酸循環(huán)障礙門--體分流氨的產(chǎn)生增多腸道產(chǎn)氨↑肌肉產(chǎn)氨↑腎臟產(chǎn)氨↑為什么氨的產(chǎn)生增多？1.腸道產(chǎn)氨↑2.肌肉產(chǎn)氨↑3.腎臟產(chǎn)氨↑肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)：①未經(jīng)消化吸收的蛋白成分在腸道潴留，使腸內(nèi)氨基酸增多；②腸道細(xì)菌活躍，釋放的氨基酸氧化酶和尿素酶增多；③肝硬化晚期合并腎排除尿素減少，尿素彌散入腸道增加；④合并上消化道出血，腸道蛋白質(zhì)增多，均使腸道產(chǎn)氨增多。肝性腦病患者昏迷前，可出現(xiàn)明顯的躁動(dòng)、震顫等肌肉活動(dòng)增強(qiáng)的癥狀，肌肉中腺苷酸分解代謝增強(qiáng)，肌肉產(chǎn)氨增多。由于患者通氣過度發(fā)生呼吸性堿中毒或應(yīng)用了碳酸酐酶抑制劑利尿，則腎小管腔中H+減少，生成NH4+減少，而NH3彌散入血增加。為什么臨床上應(yīng)用乳果糖可降低血氨？腸道pH對(duì)氨的吸收有影響：類似于腎小管腔，腸腔中H+減少，生成NH4+減少，NH3彌散入血?jiǎng)t增加。腸腔內(nèi)pH降低，可減少?gòu)哪c腔吸收氨，因而，臨床上應(yīng)用在腸道不易吸收的乳果糖，使在腸腔內(nèi)被細(xì)菌分解產(chǎn)生乳酸、醋酸，降低腸腔內(nèi)pH，減少氨的吸收，達(dá)到降低血氨作用。氨對(duì)腦組織有哪些毒性作用？使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變：興奮性遞質(zhì)乙酰膽堿、谷氨酸減少，抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸、谷氨酰胺增多。干擾腦細(xì)胞能量代謝氨進(jìn)入腦內(nèi)后轉(zhuǎn)變成毒性較低的谷氨酰胺過程中，使ATP的產(chǎn)生減少而消耗增多，不能維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮活動(dòng)。影響神經(jīng)細(xì)胞膜電位、興奮及傳導(dǎo)等活動(dòng)草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×1.

腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生了怎樣的改變？興奮性遞質(zhì)——

乙酰膽堿、谷氨酸↓抑制性遞質(zhì)——

γ-氨基丁酸、谷氨酰胺↑中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制2.為什么氨干擾了腦細(xì)胞的能量代謝？NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（1）丙酮酸脫羧酶活性被氨抑制，三羧酸循環(huán)中的NADH和乙酰輔酶A生成減少，ATP產(chǎn)生減少。（2）丙酮酸脫氫酶和

-酮戊二酸脫氫酶活性受抑制，三羧酸循環(huán)的重要中間產(chǎn)物-酮戊二酸被水平降低，ATP產(chǎn)生減少。（3）氨進(jìn)入腦內(nèi)后轉(zhuǎn)變成毒性較低的谷氨酰胺過程中，呼吸鏈中完成遞氫過程的NADH被大量消耗，ATP產(chǎn)生減少。（4）氨轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺時(shí)直接消耗大量ATP。（5）破壞蘋果酸-天冬氨酸穿梭過程，能量生成障礙。3.氨如何抑制神經(jīng)細(xì)胞膜？氨與鉀離子競(jìng)爭(zhēng)通過細(xì)胞膜上鈉泵入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)缺鉀；氨干擾鈉泵活性，影響細(xì)胞內(nèi)外Na+、K+分布。進(jìn)而影響膜電位和興奮及傳導(dǎo)等功能。細(xì)胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3（二）γ-氨基丁酸（GABA）學(xué)說GABA是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)使神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)Cl-通透性增高，大量Cl-順濃度差跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，使細(xì)胞膜極化阻滯。CNS功能抑制。肝功能嚴(yán)重障礙,一定濃度范圍內(nèi)氨增強(qiáng)GABA能神經(jīng)活動(dòng)Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意圖(三)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說真性神經(jīng)遞質(zhì)

去甲腎上腺素和多巴胺等在神經(jīng)突觸間傳遞信息，維持腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)的喚醒功能。當(dāng)真性神經(jīng)遞質(zhì)被假性神經(jīng)遞質(zhì)取代腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)的喚醒功能活動(dòng)減弱，大腦皮質(zhì)將從興奮轉(zhuǎn)入抑制狀態(tài)，產(chǎn)生昏睡等情況。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素多巴胺苯乙醇胺羥苯乙醇胺誰(shuí)是假性神經(jīng)遞質(zhì)？苯乙醇胺和羥苯乙醇胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與正常神經(jīng)遞質(zhì)相似，當(dāng)其增多時(shí)可取代去甲腎上腺素和多巴胺被攝取、貯存和釋放，但生理效應(yīng)遠(yuǎn)較去甲腎上腺素和