MHC 主要組織相容性復合體 免疫學

第八章

人類主要組織相容性復合體Lawsoftransplantation概述

組織相容性：組織器官移植的相容性組織相容性抗原系統(tǒng)：與組織相容性相關的抗原系統(tǒng)。主要組織相容性抗原系統(tǒng)：能誘導較強的移植排斥反應的抗原系統(tǒng)。主要組織相容性基因復合體(majorhistocompati-bilitycomples,MHC）：編碼主要組織相容性抗原系統(tǒng)的基因復合體。概念

HLA復合體（humanleukocyteantigencomplex）——人的MHC，為編碼HLA的基因復合體。HLA或HLA分子（humanleukocyteantigen）——人類白細胞抗原,即人類組織相容性抗原

(由HLA復合體編碼的抗原分子)HLA復合體與HLA分子第一節(jié)HLA基因結構及多態(tài)性HLA-Ⅲ區(qū)HLA-Ⅲ分子

（主要編碼血清補體成分、轉

錄因子、熱休克蛋白等）HLA編碼的抗原（產物）HLA-Ⅰ區(qū)

HLA-Ⅰ分子（抗原）HLA-Ⅱ區(qū)

HLAC-Ⅱ分子（抗原）HLA分區(qū)（3區(qū)）一、HLA基因結構及多態(tài)性HLA復合體位于第6對染色體的短臂6p21.31上，全長3600kb，共有224個基因座位ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFG

ClassII

ClassIII

ClassI第六對染色體經典和非經典的HLA-Ⅰ類和Ⅱ類基因HLA-I

基因ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAE

F

G1、經典HLA-Ⅰ基因座：HLA-A，HLA-B，HLA–C。編碼HLA-I類分子的α鏈，具有明顯的多態(tài)性。另一條β2微球蛋白編碼基因位于第15號染色體。2、非經典HLA-Ⅰ基因座：HLA–E、F、G、H、K、L等。編碼產物參與病毒的免疫逃逸和母胎耐受，多態(tài)性有限。HLA-II

基因RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*A

1、經典HLA-II基因座：HLA-DP，HLA-DQ，HLA-DR2、非經典HLA-II基因座：HLA-DN，HLA-DM（DO）、LAM2、LMP7、TAP1、TAP2等9個，每個家族包括A和B兩類基因座，分別編碼α和β鏈。LMP-2和LMP-7編碼的多肽鏈是蛋白酶體（proteasome）的組成部分，TAP-1和TAP-2編碼轉肽蛋白（transporterinantigenprocessing，TAP）。參與抗原的加工和呈遞。非經典HLA-Ⅰ、Ⅱ類基因及Ⅲ類基因（一）多態(tài)性(polymorphism)

多態(tài)性指一個群體中的不同個體，所表現(xiàn)的基因型的差異。是群體的概念。

一個基因座上有多個等位基因，對于某一個基因座，每一個體最多只能有兩個等位基因，分別來自父親和母親。HLA多態(tài)性是群體的概念，不同的個體所表現(xiàn)的基因型不同。二、HLA基因的遺傳特征復等位基因（multipleallele）：在生物群體中，等位基因的成員可以在兩個以上，甚至多到幾十個。這樣，在同一基因座上的許多不同的等位基因就構成了一組復等位基因，其作用相似，都影響同一器官或組織的形狀和性質基本內容。等位基因(alleli)：位于一對同源染色體的相同位置上，控制相對性狀的一對基因。在二倍體生物的個體中，每一基因座上只有兩個等位基因。多基因性：由一組位置相鄰的基因座位組成個體水平概念

1556個基因密度最大：每15Kb就

有一個基因多態(tài)性：一個基因座位上存在多個等位基因群體概念極為豐富

HLA-B位點：965種

HLA-DRB1位點：760種多基因性和多態(tài)性（二）連鎖不平衡和單體型

MHC基因連鎖不平衡:指群體中分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體的實際配對機率高于理論計算的配對機率。

由于MHC連鎖不平衡，MHC緊密連鎖的基因（特定組合的基因）是整段遺傳的。

單體型遺傳：單體型是指同一染色體上HLA復合體不同座位復等位基因的特定組合。某些單體型在群體中可呈現(xiàn)較高的頻率，更能顯示人種和地理族的特點。

（三）共顯性表達

共顯性表達（co-dominant）——兩條染色體同一基因座的每一等位基因不論是雜合子還是純合子均為顯性基因，均能同等表達，兩者的編碼產物都可以在細胞表面檢測到。MHC多態(tài)性的意義1.能夠適應復雜多變的環(huán)境，有利于種群的生存和繁衍。MHC決定個體對疾病的易感性,在群體水平上有助于增強物種的適應能力,推動生命的進化；2.有利于機體對免疫應答的遺傳調控；3.MHC成為個體的終身遺傳標志；4.組織器官移植難以找到合適的供體。一、HLA-I、II類分子（抗原）第二節(jié)HLA分子的結構及功能結構和分區(qū)分布主要生理功能312MHC-IMHC-II肽結合單位Ig樣單位跨膜單位I和II類MHC分子均由一條α鏈和一條β鏈非共價結合而成。α鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的β鏈是可溶性的β2微球蛋白（β2m，15號染色體編碼），II類分子的β鏈為跨膜蛋白。從功能上可以將MHC分子分為抗原肽結合單位、Ig樣單位和跨膜單位。（一）HLA抗原的分子結構和分區(qū)抗原結合槽：與抗原肽結合的部位分區(qū)HLA分子的功能單位1.抗原肽結合單位（多態(tài)區(qū)）：與抗原肽結合的部位，也就是被TCR識別的部位。2.Ig樣單位（非多態(tài)區(qū)）：與CD4分子或CD8分子結合的部位（MHC-Ⅰ-CD8，MHC-Ⅱ-CD4；Ⅰ-8，Ⅱ-4）。3.跨膜單位：由跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。具有一定的信號轉導功能。TCRMHC抗原肽CDRMHC肽槽與抗原肽結合并將抗原遞呈給TCR識別HLA-Ⅰ分子與HLA-Ⅱ分子的比較類別結構肽結合槽組織分布功能HLA-Ⅰ(A、B、C)α鏈β2m鏈α1+α2所有有核細胞表面識別和提呈內源性抗原肽;與輔助受體CD8結合;(MHC限制)HLA-Ⅱ(DP、DQ、DR)α鏈β

鏈α1+β1APC和活化T細胞表面識別和提呈外源性抗原肽;與輔助受體CD4結合;(MHC限制)（二）HLA抗原的組織分布Ⅰ類抗原分布：

廣泛分布于體內各種有核細胞表面（成熟紅細胞、神經細胞、成熟的滋養(yǎng)層細胞不表達）。（二）HLA抗原的組織分布Ⅱ類抗原分布：

B細胞、單核/Mφ

、樹突狀細胞、并指狀細胞等抗原提呈細胞（APC）以及血管內皮細胞、精細胞、活化T細胞表面。二、HLA分子與抗原肽的相互作用（一）抗原肽與HLA分子相互作用的分子基礎

錨定位:

HLA分子肽結合槽內與抗原肽特定氨基酸殘基結合的部位。

錨定殘基:能與HLA分子肽結合槽內錨定位結合的抗原肽特定氨基酸殘基。NH2抗原肽凹槽鉚釘側鏈MHC-II分子C00H

抗原肽的共同基序(consensusmotif)即抗原肽共同的氨基酸序列------HLA分子識別抗原肽的分子基礎。MHC-Ⅰ分子與MHC-Ⅱ分子的肽槽比較

MHC-Ⅰ分子的肽槽MHC-Ⅱ分子的肽槽組成

α1、α2結構域

α1、β1結構域形狀

兩端呈封閉狀

兩端呈敞開狀接納氨基酸殘基數(shù)

較少（8～10個）

較多（13～17個）錨著位數(shù)

2個(P2,P9)

4個(p1,P4,P6,P9)

錨定程度較深

較淺MHC-Ⅰ分子與MHC-Ⅱ分子的肽槽比較（二）抗原肽與MHC分子相互作用的特點1.抗原肽與MHC分子的結合具有一定的特異性：

HLA分子識別抗原肽的共同基序而非抗原表位，一種HLA分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈現(xiàn)一對一的關系，特異性不高。2.個體差異性：不同MHC分子可選擇性地結合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，造成不同個體對同一抗原的應答在強度上出現(xiàn)差異，也即對疾病的易感性不同?？乖呐cMHC分子相互作用的特點3.包容性：一類MHC分子識別一群帶有特定共同基序的肽段。4.組成共同基序的X