臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方案撰寫

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方案撰寫段俊國國家中藥臨床試驗(yàn)研究中心（成都）成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/附屬醫(yī)院2012.9.20循證醫(yī)學(xué)

evidence-basedmedicine,EBMEBMRCTGCP隨機(jī)對照試驗(yàn)randomizedcontrolledtrial,RCT

臨床試驗(yàn)管理規(guī)范GoodClinicalPractice,GCP循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可靠性分級可靠性分級證據(jù)來源評價(jià)LevelⅠ按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠的隨機(jī)對照試驗(yàn)后所作的系統(tǒng)評價(jià)或Meta分析可靠性最高，可作為金標(biāo)準(zhǔn)LevelⅡ單個(gè)大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果有較高的可靠性，建議采用LevelⅢ設(shè)有對照組但未用隨機(jī)方法分組的研究有一定的可靠性，可以采用LevelⅣ無對照的系列病例觀察可靠性較差，可供參考LevelⅤ個(gè)案報(bào)道和專家意見(非前瞻性、非隨機(jī)、無對照)可靠性最差，僅供參考證據(jù)分級新九級可靠性證據(jù)的類型、研究的設(shè)計(jì)、方案實(shí)施的嚴(yán)謹(jǐn)性和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)用傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的差異

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)1證據(jù)來源動物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)等實(shí)驗(yàn)室研究零散臨床研究、過時(shí)的教科書臨床研究2收集證據(jù)不系統(tǒng)不全面系統(tǒng)全面3評價(jià)證據(jù)不重視重視4判效指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改變儀器或影像學(xué)結(jié)果（中間指標(biāo))病人最終結(jié)局（終點(diǎn)指標(biāo)）5治療依據(jù)基礎(chǔ)研究/動物實(shí)驗(yàn)的推論個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)當(dāng)前可得到的最佳臨床研究證據(jù)6醫(yī)療模式疾病/醫(yī)生為中心病人為中心醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)內(nèi)容提要臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律法規(guī)臨床試驗(yàn)的基本流程臨床試驗(yàn)的分期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)的實(shí)施臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告1.臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)倫理性社會性主觀性具體表現(xiàn)為：研究對象的同質(zhì)性差依從性差可控性差1.1臨床試驗(yàn)與臨床治療的區(qū)別臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗(yàn)是為了探索某藥物是否安全、有效，所以必須有一個(gè)共同遵循的試驗(yàn)方案，對所有參與試驗(yàn)的受試者均按同一方案進(jìn)行治療或處理，不得因人而異。2臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律、法規(guī)(1)中華人民共和國藥品管理法指導(dǎo)原則若干規(guī)定質(zhì)量管理規(guī)范辦法、規(guī)定2.1法律、法規(guī)中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例藥品注冊管理辦法中藥、天然藥物分類及申報(bào)資料要求化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求生物制品注冊分類及申報(bào)資料項(xiàng)目要求藥品補(bǔ)充申請注冊事項(xiàng)及申報(bào)資料要求GLP(GoodLaboratorialPractice):

藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP(GoodClinicalPractice):

藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP(GoodManifactorialPractice):

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP

(GoodAgriculturePractice):

中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP(GoodSupplyPractice):

藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范2.2新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范2.3各類指導(dǎo)原則生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則2.4主要技術(shù)參考國家食品藥品監(jiān)督管理局

(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美國食品與藥品監(jiān)督管理局

(FDA:FoodandDrugAdministration)人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議

(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)3.臨床試驗(yàn)的基本流程試驗(yàn)方案知情同意書臨床試驗(yàn)監(jiān)視與督促質(zhì)量控制收集數(shù)據(jù)研究報(bào)告申請上市發(fā)展計(jì)劃批準(zhǔn)上市數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計(jì)分析SDA批準(zhǔn)EC批準(zhǔn)研究基地研究人員4.新藥的臨床試驗(yàn)分期I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評價(jià)階段。其目的是初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。5.臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)5.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案(Protocol)5.2常用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法5.3樣本含量的要求5.4對照組的設(shè)置5.1試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的基本格式首頁方案摘要研究背景立題依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)試驗(yàn)的場所試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)適應(yīng)癥入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)樣本含量估計(jì)治療方案觀察指標(biāo)藥品管理制度臨床試驗(yàn)步驟質(zhì)量控制不良事件有效性評估安全性評估統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻(xiàn)等)入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)例目的：控制試驗(yàn)對象的同質(zhì)性。實(shí)例：在研究國家一類新藥神經(jīng)生長因子(NFG)對中毒性周圍神經(jīng)病患者的安全性及有效性時(shí)，其III期臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥確定為：正已烷中毒性周圍神經(jīng)病，病程6個(gè)月以內(nèi)。其試驗(yàn)方案中規(guī)定入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)為：入組標(biāo)準(zhǔn)①年齡18～65歲，性別不限；②有密切接觸化學(xué)品正已烷史，接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)；③有以下周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)其中兩項(xiàng)者：

(a)雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端主觀感覺異常(包括：發(fā)麻、冷/熱感和/或感覺過敏、自發(fā)疼痛等)(b)雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端客觀感覺減退(包括痛、觸覺和/或振動覺)(c)肢體遠(yuǎn)端肌力減退，伴或不伴肌肉萎縮

(d)肌腱反射減退或消失。④電生理改變：肌電圖顯示神經(jīng)源性損害或神經(jīng)電圖顯示有兩支神經(jīng)以上的神經(jīng)波幅降低或傳導(dǎo)速度減慢；⑤患者在知情同意書上簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)①其他原因所致周圍神經(jīng)病(如糖尿病,GBS等);②亞臨床神經(jīng)病;③心、肝、腎等重要臟器有明顯損害或功能不全及中樞神經(jīng)病變者;④其他原因所致的肌無力、肌萎縮;⑤過敏體質(zhì)或有過敏病史者;⑥正參加其他臨床研究的病例;⑦妊娠期婦女。5.2常用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法平行組設(shè)計(jì)(parallelgroupdesign)

交叉設(shè)計(jì)(cross-overdesign)

析因設(shè)計(jì)(factorialdesign)

成組序貫設(shè)計(jì)(groupsequentialdesign)

5.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗(yàn)組20~30例Ⅱ期：試驗(yàn)組100例Ⅲ期：試驗(yàn)組300例Ⅳ期：試驗(yàn)組2000例。生物利用度試驗(yàn)：19～25例；等效性試驗(yàn)：100對。

藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求避孕藥Ⅰ期20～30例Ⅱ期100對6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對照試驗(yàn)；Ⅲ期1000例12個(gè)月經(jīng)周期的開放試驗(yàn)；Ⅳ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機(jī)臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對。5.4臨床試驗(yàn)中對照組的設(shè)置安慰劑對照(placebocontrol)

陽性藥物對照(active/positivecontrol)

多劑量對照(dose-responsecontrol)空白對照(no-treatmentcontrol)

外部對照(external/historicalcontrol)

5.4.1安慰劑對照(placebocontrol)優(yōu)點(diǎn)(advantage)：

1.能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；

2.能夠直接量度試驗(yàn)藥物和安慰劑之間的療效和安全性,從而以較小的樣本給予試驗(yàn)藥物合適的結(jié)論。缺點(diǎn)(disadvantage)：

1.倫理方面

2.延誤病情5.4.2陽性藥物對照(Activecontrol)優(yōu)點(diǎn)(advantage)：

1.符合倫理性，易取得受試者知情同意;2.如果結(jié)果表明試驗(yàn)藥物優(yōu)于陽性對照藥物，更能肯定試驗(yàn)藥物的療效和安全性。缺點(diǎn)(disadvantage)：需要做等效性檢驗(yàn)，故需較大的樣本。5.4.3劑量-反應(yīng)對照(Dose-responseControl)優(yōu)點(diǎn)(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對照試驗(yàn)容易實(shí)施；可以提供最優(yōu)劑量或適應(yīng)范圍。缺點(diǎn)(disadvantage)：在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應(yīng))；從反映試驗(yàn)藥物的療效來看，劑量-反應(yīng)對照的效率(Power)不及安慰劑對照(特別是各組劑量均較小時(shí))。5.4.5外部對照(externalcontrol)優(yōu)點(diǎn)(advantage)：

所有的受試者都接受同一個(gè)試驗(yàn)藥物，所以試驗(yàn)設(shè)計(jì)更趨簡單，易行。缺點(diǎn)(disadvantage)：可比性差，不是隨機(jī)入組，也不是盲法觀察，僅適用于極個(gè)別(特殊)情況。5.4.6加載試驗(yàn)

試驗(yàn)組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗(yàn)組再用試驗(yàn)藥，對照組再用對照藥。6臨床試驗(yàn)的實(shí)施隨機(jī)化盲法多中心臨床試驗(yàn)6.1隨機(jī)化：避免偏性的常用方法隨機(jī)：機(jī)會均等。三方面的含義：抽樣的隨機(jī)：每一個(gè)符合條件的研究對象被收入研究范疇的機(jī)會相同，即總體中每個(gè)個(gè)體有相同的機(jī)會被抽到樣本中來。(代表性)分組的隨機(jī)：每個(gè)研究對象被分配到不同處理組的機(jī)會相同。(均衡性)實(shí)驗(yàn)順序的隨機(jī)：每個(gè)研究對象先后接受處理的機(jī)會相同。(平衡實(shí)驗(yàn)順序的影響)分層隨機(jī)化(stratifiedrandomization)

6.2盲法：避免主觀性的有效措施觀察者方：研究者參與試驗(yàn)效應(yīng)評價(jià)的研究人員數(shù)據(jù)管理人員統(tǒng)計(jì)分析人員被觀察者方：受試對象親屬或監(jiān)護(hù)人6.2.1設(shè)盲水平雙盲(doubleblind)

觀察方與被觀察方均處于盲態(tài)單盲(singleblind)

被觀察方均處于盲態(tài)開放試驗(yàn)(Openlabel)、非盲

不設(shè)盲6.2.2必須使用雙盲設(shè)計(jì)

當(dāng)一個(gè)臨床試驗(yàn)，反映療效和安全性的主要變量是一個(gè)受主觀因素影響較大的變量時(shí)，為科學(xué)，客觀地評價(jià)療效和安全性也應(yīng)該使用雙盲設(shè)計(jì)。6.2.3雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)保持病人入組研究者對病人的觀察治療登錄病例報(bào)告表研究人員對病人療效和安全性的評價(jià)監(jiān)查員的檢查數(shù)據(jù)的錄入計(jì)算機(jī)和管理統(tǒng)計(jì)分析6.2.4破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breakingofblindness)療效破盲不良反應(yīng)破盲破盲率超過20％時(shí)，雙盲試驗(yàn)失敗。6.2.5緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件為每一位患者準(zhǔn)備一個(gè)應(yīng)急信件。6.2.6安慰劑技術(shù)安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗(yàn)藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分。6.2.7膠囊技術(shù)如果試驗(yàn)藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對照藥物所用膠囊不能改變原來的溶解度。6.2.8雙盲雙模擬技術(shù)試驗(yàn)藥品陽性對照藥品6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗(yàn)藥品陽性對照藥品試驗(yàn)藥品安慰劑陽性對照藥品安慰劑6.2.8(續(xù))雙盲雙模擬例試驗(yàn)組：試驗(yàn)藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗(yàn)藥安慰劑6.3多中心臨床試驗(yàn)多中心試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。各中心同期開始與結(jié)束試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗(yàn)各中心間的協(xié)調(diào)研究者。新藥的II，III，IV期臨床試驗(yàn)都是多中心試驗(yàn)。6.3.1多中心臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)多中心臨床試驗(yàn)由多位研究者合作完成，能集思廣益，提高了試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)的執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。試驗(yàn)規(guī)模大，病例樣本更具代表性?？梢栽谳^短的時(shí)間內(nèi)招募到足夠的病例。6.3.2多中心試驗(yàn)中易發(fā)生的問題

1統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各

2保證質(zhì)量，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)

3數(shù)據(jù)的搜集、保管、與處理

4中心間差異：中心數(shù)不宜過多

5小樣本偏倚：各中心不能少與20對6.3.3多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求試驗(yàn)方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行。在臨床試驗(yàn)開始時(shí)及進(jìn)行的中期應(yīng)組織研究者會議。各中心同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)。各中心臨床試驗(yàn)樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。保證在不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥品，包括分發(fā)和儲藏。6.3.3(續(xù))多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求根據(jù)同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)參加該試驗(yàn)的研究者。建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價(jià)方法，試驗(yàn)中所采用的實(shí)驗(yàn)室和臨床評價(jià)方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，或由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。保證各試驗(yàn)中心研究者遵從試驗(yàn)方案，包括在違背方案時(shí)終止其參加試驗(yàn)。加強(qiáng)監(jiān)查員的職能。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，起草總結(jié)報(bào)告。7臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理基本要求完全、準(zhǔn)確、有效地建立統(tǒng)計(jì)分析所要求的數(shù)據(jù)庫。由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負(fù)責(zé)忠實(shí)于原始數(shù)據(jù)方便統(tǒng)計(jì)分析7.1責(zé)任負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)家及有資格的數(shù)據(jù)管理員確保資料的完整性和準(zhǔn)確性統(tǒng)計(jì)學(xué)家應(yīng)該知道：建立數(shù)據(jù)庫的方法原始CRF資料與數(shù)據(jù)庫文件的一致性7.2數(shù)據(jù)管理計(jì)劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查詳細(xì)的編碼表方便記憶的變量名與文件名按需產(chǎn)生的派生變量(合計(jì)、平均、中位數(shù)等)錄入數(shù)據(jù)的自動控制與邏輯檢查CRF中文字信息的處理缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo))數(shù)據(jù)質(zhì)疑方法及日志每個(gè)階段數(shù)據(jù)管理的報(bào)告質(zhì)量控制的細(xì)節(jié)，數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的修改或補(bǔ)充時(shí)間表時(shí)間管理軟件與硬件數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)管理的中期報(bào)告7.3資料傳輸?shù)能壽E原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌跡質(zhì)疑數(shù)據(jù)的處理過程錯(cuò)誤數(shù)據(jù)的更正、說明數(shù)據(jù)庫交給統(tǒng)計(jì)學(xué)家后，發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤如何處理不在數(shù)據(jù)庫中的信息說明7.4軟件與程序軟件數(shù)據(jù)錄入軟件數(shù)據(jù)文件的結(jié)構(gòu)及格式核查數(shù)據(jù)的軟件及方法程序的檢查錄入數(shù)據(jù)程序的檢查(包括屏幕設(shè)計(jì))核查數(shù)據(jù)程序的檢查數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換程序的檢查7.5技術(shù)問題雙份錄入人工核查(執(zhí)行人、變量、容許錯(cuò)誤率、處置辦法)數(shù)據(jù)編碼的檢查錯(cuò)誤數(shù)據(jù)的更正方法與說明7.6數(shù)據(jù)的安全性問題數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份數(shù)據(jù)稽查時(shí)間、軌跡的文件說明使用數(shù)據(jù)庫的權(quán)限存檔7.7其他相關(guān)問題確認(rèn)病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員數(shù)據(jù)列表揭盲時(shí)間7.8關(guān)于數(shù)據(jù)庫的報(bào)告需提供如下信息：關(guān)于數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、域名的詳細(xì)報(bào)告實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的參考值范圍用于建立、核查數(shù)據(jù)庫的軟件清單及簡單說明各階段數(shù)據(jù)核查的錯(cuò)誤率的詳細(xì)報(bào)告未解決的質(zhì)疑數(shù)據(jù)清單未在數(shù)據(jù)庫更正的質(zhì)疑數(shù)據(jù)或錯(cuò)誤的說明電子版本數(shù)據(jù)庫的存放位置說明7.9統(tǒng)計(jì)學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理計(jì)劃必須得到統(tǒng)計(jì)學(xué)家的認(rèn)可；數(shù)據(jù)管理計(jì)劃及后繼的任何修改均需交統(tǒng)計(jì)學(xué)家；統(tǒng)計(jì)學(xué)家須在數(shù)據(jù)鎖定前對數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查；統(tǒng)計(jì)學(xué)家在數(shù)據(jù)分析階段發(fā)現(xiàn)任何數(shù)據(jù)庫的問題應(yīng)及時(shí)告知數(shù)據(jù)管理員；統(tǒng)計(jì)學(xué)家有責(zé)任在統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中說明數(shù)據(jù)庫管理中遇到的問題。8臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)人員必須自始至終參與整個(gè)臨床試驗(yàn)；參與臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)人員必須是有資格的；必須使用成熟的、國際公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法；必須使用合法的、國際通用的統(tǒng)計(jì)分析軟件；8.1統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，然后按照計(jì)劃對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃在揭盲后一般不得更改。例注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機(jī)、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃例

注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機(jī)、雙盲、2:1、安慰劑平行對照

II期臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃病例數(shù)及脫落情況人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線情況有效性分析安全性分析(安全性數(shù)據(jù)集)根據(jù)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果估計(jì)

III期臨床試驗(yàn)的樣本含量2.1性別分布的比較(確切概率)2.2年齡的比較(t檢驗(yàn))2.3體重的比較(分性別)(t檢驗(yàn))2.3身高的比較(分性別)

(t檢驗(yàn))3.1既往史積分的比較(t檢驗(yàn))3.2開始用藥距發(fā)病時(shí)間的比較(t檢驗(yàn))3.3梗塞面積的比較(t檢驗(yàn))3.4療前ESS評分的比較(t檢驗(yàn))3.5療前ADL評分的比較(t檢驗(yàn))臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的撰寫臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的重要性確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗(yàn)的科學(xué)性試驗(yàn)?zāi)芊耥樌M(jìn)行結(jié)果是否正確、結(jié)論是否可靠獲得知情同意

臨床試驗(yàn)方案（Protocol）詳細(xì)說明研究目的及如何進(jìn)行試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計(jì)部分:背景、目的、假設(shè)、所選設(shè)計(jì)等操作部分：實(shí)驗(yàn)步驟的詳細(xì)說明遵守《赫爾辛基宣言》原則，符合GCP要求和我國藥品監(jiān)督管理當(dāng)局有關(guān)法規(guī)符合專業(yè)與統(tǒng)計(jì)學(xué)理論符合倫理道德三要素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素受試對象處理因素實(shí)驗(yàn)效應(yīng)受試對象實(shí)驗(yàn)效應(yīng)處理因素臨床試驗(yàn)方案（Protocol）由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期GCP規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容臨床試驗(yàn)研究方案的內(nèi)容（I）臨床試驗(yàn)的題目(首頁）方案內(nèi)容摘要研究背景試驗(yàn)的目的試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)受試者的入選標(biāo)