醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

統(tǒng)計(jì)研究設(shè)計(jì)調(diào)查研究實(shí)驗(yàn)研究臨床試驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)張菊英主要內(nèi)容實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)的原則實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)的內(nèi)容常用的設(shè)計(jì)類型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)研究設(shè)計(jì)根據(jù)對研究對象是否進(jìn)行干預(yù)分為：調(diào)查研究：客觀地反映事物的實(shí)際情況，未加任何干預(yù)措施。實(shí)驗(yàn)研究：根據(jù)研究目的主動(dòng)加以干預(yù)措施，控制非試驗(yàn)因素的干擾，回答研究假設(shè)所提出的問題。實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)根據(jù)研究對象不同又可分為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究(animalexperimentdesign)

以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)樣品為對象臨床試驗(yàn)(clinicaltrialdesign)

以患者為對象現(xiàn)場試驗(yàn)(fieldtrial)

以自然人群為對象實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則貫徹三原則是控制誤差和偏倚的重要措施對照原則隨機(jī)化原則重復(fù)原則設(shè)立對照控制實(shí)驗(yàn)中其它非實(shí)驗(yàn)影響因素和偏倚不可缺少的重要手段。根據(jù)研究目的設(shè)立恰當(dāng)?shù)膶φ瞻参縿φ湛瞻讓φ諏?shí)驗(yàn)對照標(biāo)準(zhǔn)對照自身對照

實(shí)例1976年某單位報(bào)告果膠驅(qū)鉛的療效觀察。30名鉛中毒工人脫離現(xiàn)場后住院治療，治療鉛測得尿鉛均數(shù)為0.116mg/L，血鉛均數(shù)為1.81mg/L。服用果膠20天后再測，尿鉛均數(shù)降為0.087mg/L，血鉛均數(shù)降為0.73mg/L。說明果膠有較好的驅(qū)鉛作用。實(shí)例“樟柳堿治療偏頭痛型血管性頭痛的療效觀察”對4種類型、病程從0.5～32年不等的80例患者，在頭痛各期均只給樟柳堿治療，但給藥途徑和劑量不同。治療發(fā)作期的63例患者中，顯效42例、有效16例、無效5例；間歇期的35例患者種，顯效19例、有效16例。對連續(xù)用藥8～32天的24例患者隨訪，隨訪時(shí)間0.5～1年者6例，1～1.5年者18例。結(jié)果：顯效10例、有效12例、無效2例。據(jù)此認(rèn)為“樟柳堿不僅對偏頭痛各期均有效，且遠(yuǎn)期效果也較滿意?！彪S機(jī)化原則

是指采用隨機(jī)的方式，使每個(gè)受試對象均有同等的機(jī)會(huì)被抽取或分配到實(shí)驗(yàn)組和對照組目的:

隨機(jī)納入，減少偏倚干擾，排除分配誤差，保證可比性方法:

根據(jù)不同試驗(yàn)的要求，可采用隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)、配對隨機(jī)、分層隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)

隨機(jī)化(Randomization)隨機(jī)抽樣隨機(jī)分配實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī)二者區(qū)別與聯(lián)系重復(fù)原則指在相同實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行多次實(shí)驗(yàn)或觀察廣義來講,重復(fù)主要包括以下兩方面:對多個(gè)受試對象進(jìn)行實(shí)驗(yàn)對同一受試對象進(jìn)行重復(fù)觀測均衡的原則對非試驗(yàn)因素的條件加以控制，使試驗(yàn)組的非處理因素和對照組的非處理因素均衡一致

應(yīng)盡量設(shè)立同期對照(concurrentcontrol)或平行對照(parallelcontrol)1.交叉均衡例某醫(yī)生欲觀察某中藥對慢性支氣管炎的預(yù)防效果，設(shè)計(jì)時(shí)在城市某工廠選擇工人100名服用該中草藥，在農(nóng)村選擇某鄉(xiāng)農(nóng)民100名作對照，不服用此藥。結(jié)果是城市慢性支氣管炎患者明顯較少，而農(nóng)村慢性支氣管炎患者增加，由此得出該中草藥有防治慢性支氣管炎的作用。修改將城市100名工人分成兩組：50名服用中草藥，50名不服用將農(nóng)村100名農(nóng)民分成兩組：50名服用中草藥，50名不服用2.分層均衡欲進(jìn)行4種處理后受試者皮膚溫度變化的比較修改后實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容建立研究假設(shè)明確受試對象的范圍和數(shù)量確立處理因素明確觀察指標(biāo)確定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型控制誤差和偏倚

建立研究假設(shè)根據(jù)研究目的確定研究假設(shè):主要問題(primaryquestion)

一項(xiàng)研究所要解決的問題，也就是實(shí)驗(yàn)的目的次要問題

(secondaryquestion)

用于補(bǔ)充說明及完善研究問題

主要問題塞克硝唑膠囊治療牙周炎是否有效及安全性如何

？次要問題對于不同年齡段患者的療效是否不同

？受試對象的依從性如何？現(xiàn)以塞克硝唑膠囊治療牙周炎為例明確受試對象范圍和數(shù)量規(guī)定適宜進(jìn)入試驗(yàn)的研究對象的標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteria)排除標(biāo)準(zhǔn)(exclusioncriteria)受試對象應(yīng)滿足的兩個(gè)基本條件對處理因素敏感反應(yīng)必須穩(wěn)定其次,為使研究結(jié)果具有普遍性和推廣價(jià)值,須保證受試對象的同質(zhì)性(homogeneity)和代表性。應(yīng)注意納入那些對處理因素的效應(yīng)反映靈敏的患者，排除無反應(yīng)對象的干擾;應(yīng)排除可能受到處理措施損害的特殊人群;納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)用條文明確規(guī)定，成為書面形式，并讓所有參與研究的醫(yī)務(wù)工作者都知道，以便認(rèn)真執(zhí)行。

確定選入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)注意的問題實(shí)例剔除標(biāo)準(zhǔn)

在試驗(yàn)開始或進(jìn)行過程中，若發(fā)現(xiàn)不適合納入標(biāo)準(zhǔn)或應(yīng)當(dāng)排除的病例，則應(yīng)剔除，否則將會(huì)影響今后的統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)際上是排除標(biāo)準(zhǔn)的完善與補(bǔ)充。如在試驗(yàn)開始后發(fā)現(xiàn)化驗(yàn)結(jié)果、某種特殊檢查結(jié)果不符合納入標(biāo)準(zhǔn)等。明確受試對象的數(shù)量就是估計(jì)樣本含量，一般根據(jù)主要觀測指標(biāo)來確定樣本含量過小，統(tǒng)計(jì)推斷效能低樣本含量過大，增加研究成本確立處理因素處理因素又稱受試因素，是研究者根據(jù)研究目的而施加給受試對象的特定實(shí)驗(yàn)措施

(如試驗(yàn)中給予的某種試驗(yàn)藥物，實(shí)行某種手術(shù)等)非處理因素，如:混雜因素(confounder)分清處理因素和非處理因素處理因素應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化：使處理因素在整個(gè)試驗(yàn)過程中應(yīng)始終如一，保持不變確定處理因素時(shí)應(yīng)當(dāng)注意以下幾點(diǎn)明確觀察指標(biāo)指標(biāo)的選擇應(yīng)當(dāng)注意以下幾點(diǎn)客觀性較強(qiáng)準(zhǔn)確度和精密度靈敏度和特異度控制誤差和偏倚任何實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果均可能受兩種因素的影響真正由于處理因素作用的影響各種誤差和偏倚(bias)的干擾誤差（error）概念：試驗(yàn)中的原始數(shù)據(jù)與真實(shí)值之差誤差的分類非隨機(jī)誤差隨機(jī)誤差非隨機(jī)誤差非隨機(jī)誤差又可分為兩種：非系統(tǒng)誤差：在試驗(yàn)過程中研究者由于偶然的失誤造成的誤差，這種誤差亦稱為過失誤差系統(tǒng)誤差：系統(tǒng)誤差的值是恒定不變的，或者是按一定的規(guī)律變化隨機(jī)誤差概念：是無規(guī)律性、不恒定的隨機(jī)性變化的誤差，亦稱偶然誤差，抽樣誤差就是其中的一種隨機(jī)誤差不可避免可為正或負(fù)，無一定規(guī)律性有些隨機(jī)誤差可能被認(rèn)識而加以控制偏倚(bias)概念：偏倚是指在臨床試驗(yàn)中由于某些非試驗(yàn)因素的干擾所形成的系統(tǒng)誤差，并歪曲了處理因素的真實(shí)效果偏倚是一種系統(tǒng)誤差偏倚只能進(jìn)行控制而不可能完全避免實(shí)驗(yàn)中可能出現(xiàn)的偏倚

根據(jù)偏倚所來源的實(shí)驗(yàn)階段,可將其分為：選擇性偏倚(selectionbias)測量性偏倚(measurementbias)混雜性偏倚(confoundingbias)選擇性偏倚概念：由于納入觀察對象的方法不正確而產(chǎn)生的偏倚。防止選擇性偏倚的措施：正確擬定觀察對象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)采用分層分配的方法正確設(shè)立對照貫徹隨機(jī)化原則

測量性偏倚

概念：在實(shí)驗(yàn)過程中對研究對象進(jìn)行觀察或測量時(shí)產(chǎn)生的偏倚。常見的測量性偏倚占染(contamination)干擾(co-intervention)依從(compliance)和非依從(noncompliance)

失訪(losttofollow-up)

檢查和診斷結(jié)果的不一致(disagreement)

觀察記錄的失誤

防止測量偏倚的措施盲法(blindmethod)簽定臨床試驗(yàn)合同檢查試驗(yàn)對象的依從性注意醫(yī)德定期檢查研究記錄評價(jià)判斷的一致性混雜性偏倚

(confoundingbias)在數(shù)據(jù)分析階段，由于某些非試驗(yàn)因素與試驗(yàn)因素同時(shí)并存影響到實(shí)驗(yàn)結(jié)果，這種由非處理因素造成的偏倚，即混雜偏倚，簡稱混雜防止混雜偏倚的措施分層貫徹隨機(jī)化原則配伍組設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化法Mantel-Haenszel卡方檢驗(yàn)協(xié)方差分析

常用的設(shè)計(jì)方法常用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型完全隨機(jī)設(shè)計(jì)(completelyrandomizeddesign)

配對設(shè)計(jì)(paireddesign)

隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)(randomizedblockdesign)交叉設(shè)計(jì)(cross-overdesign)析因設(shè)計(jì)(factorialdesign)

序貫試驗(yàn)(sequentialtrial)

完全隨機(jī)設(shè)計(jì)平衡設(shè)計(jì)(balanceddesign)非平衡設(shè)計(jì)(unbalanceddesign)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)方案示意圖納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)研究總體隨機(jī)化受試對象實(shí)驗(yàn)組對照組完全隨機(jī)化分組三大步驟編號取隨機(jī)數(shù)確定組別隨機(jī)分配表必須利用隨機(jī)化的工具隨機(jī)分配表利用計(jì)算機(jī)軟件產(chǎn)生隨機(jī)分配表：最常用也符合要求的理想方法例將體重相近的15只雌性小白鼠隨機(jī)等分到A、B、C三組。先將小白鼠按體重從1～15編號再從隨機(jī)數(shù)字表(附表1)中任一行,如第20行最左端開始橫向連續(xù)取15個(gè)兩位數(shù)字按隨機(jī)數(shù)從小到大的順序編序號,如果隨機(jī)數(shù)相同,則先出現(xiàn)的為小事先設(shè)定規(guī)則:序號1～5對應(yīng)的小白鼠分為A組,序號6～10對應(yīng)的小白鼠分為B組,序號11～15對應(yīng)的小白鼠分為C組

分組結(jié)果:第1,3,10,12,15號小白鼠分到A組;第2,4,9,13,14號小白鼠分到B組;第5,6,7,8,11號小白鼠分到C組。配對設(shè)計(jì)(paireddesign)將受試對象按一定條件配成對子，再將每對中的兩個(gè)受試對象隨機(jī)分配到兩個(gè)不同的處理組.配對的因素應(yīng)為可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的主要混雜因素。配對設(shè)計(jì)的應(yīng)用將兩個(gè)條件相同或相近的受試對象配成對子,兩個(gè)體分別隨機(jī)接受兩種不同的處理同一受試對象的兩個(gè)部分配成對子,分別隨機(jī)接受兩種不同的處理同一受試對象接受兩種不同的處理自身前后配對，即將同一受試對象，接受某種處理之前和接受該處理之后視為配對例將符合實(shí)驗(yàn)要求的14只小鼠,按照月齡和體重相近的原則配成7對,試進(jìn)行隨機(jī)化分組.先將7對小鼠按體重從小到大的順序編號。再從隨機(jī)數(shù)字表(附表1)中任一行，如第11行最左端開始橫向連續(xù)取14個(gè)兩位數(shù)字。事先規(guī)定，每一對中，隨機(jī)數(shù)較小者序號為1，對應(yīng)于A組，隨機(jī)數(shù)較大者序號為2，對應(yīng)于B組。分配結(jié)果如下隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)(randomizedblockdesign)

亦稱配伍組設(shè)計(jì)。通常做法是將受試對象按性質(zhì)(如動(dòng)物的性別、體重，患者的性別、年齡、病情等非處理因素)相同或相近分為b個(gè)區(qū)組(或稱配伍組)，然后將每個(gè)區(qū)組中的k個(gè)受試對象隨機(jī)分配到k個(gè)處理組。可見，隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)實(shí)際上是配對設(shè)計(jì)的擴(kuò)展，配對設(shè)計(jì)中每對是兩個(gè)受試對象，而隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)中每個(gè)區(qū)組是兩個(gè)以上的受試對象設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)遵循“區(qū)組內(nèi)差別越小越好，區(qū)組間差別越大越好”的原則例16只大鼠，根據(jù)分層因素將其分為4個(gè)區(qū)組，每組4只大鼠，分別接受A、B、C、D四種處理。先將16只大鼠按某種順序編號。再從隨機(jī)數(shù)字表(附表1)中任一行，如第36行最左端開始橫向連續(xù)取16個(gè)兩位數(shù)字。再將每一區(qū)組內(nèi)的四個(gè)隨機(jī)數(shù)字由小到大排序。事先規(guī)定，序號1,2,3,4分別對應(yīng)于A，B，C，D四個(gè)處理組。由下表可知，對于區(qū)組1，編號為1.1,1.2,1.3,1.4號的大鼠分別對應(yīng)于A、D、B、C四個(gè)處理組，余類推。隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的16只大鼠隨機(jī)分組的結(jié)果

交叉設(shè)計(jì)(cross-overdesign)交叉設(shè)計(jì)是一種