從安全性看我國(guó)藥品監(jiān)管制度安排

從安全性看我國(guó)藥品監(jiān)管制度安排

1藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的概念眾所周知，當(dāng)提交給行政部門進(jìn)行上市申請(qǐng)時(shí)，其安全信息相對(duì)有限。這主要是由許多限制性因素所造成,例如臨床試驗(yàn)階段樣本量的控制、對(duì)受試人群年齡、性別、種族、并發(fā)癥、合并用藥、使用條件、使用時(shí)間、隨訪等嚴(yán)格的、特定時(shí)限內(nèi)的要求均成為其制約因素,而在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)階段對(duì)于安全性問題與真實(shí)呈現(xiàn)的多重、復(fù)雜結(jié)果之間的判定也十分棘手。針對(duì)某一(些)適應(yīng)證的某一藥品,在其被批準(zhǔn)上市時(shí),我們通常認(rèn)為其對(duì)于目標(biāo)人群的風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)價(jià)是正向的。但是,盡管這樣,并不意味著所有真實(shí)已存在的或者潛在的風(fēng)險(xiǎn)已被認(rèn)識(shí)到。此外,現(xiàn)實(shí)狀態(tài)下使用時(shí),該藥品對(duì)于某一特定(亞群)人群的風(fēng)險(xiǎn)高于臨床階段的目標(biāo)研究人群的情況也完全可能存在。在過去的幾十年中,許多與藥品安全有關(guān)(藥物警戒)的問題是通過我們現(xiàn)有的不良反應(yīng)自愿上報(bào)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的。與其同步,許多部門與方面都在考慮如何擴(kuò)大和加強(qiáng)當(dāng)前的報(bào)告系統(tǒng)。但與其相“抗?fàn)帯钡氖?通過上市前、后的研究數(shù)據(jù)以及藥理學(xué)基礎(chǔ)與原則來(lái)看,如果藥物警戒與某一產(chǎn)品的某一特定風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系更加密切的話,與藥物警戒有關(guān)的各種活動(dòng)與規(guī)劃可能將會(huì)被大大加強(qiáng)。這些規(guī)劃將會(huì)考慮如何指導(dǎo)在臨床部門與研究機(jī)構(gòu),使用常規(guī)的信息化系統(tǒng)來(lái)收集數(shù)據(jù),以便更加快捷地發(fā)現(xiàn)與預(yù)期可能(或已出現(xiàn))的安全性問題?！稓W盟藥品法》已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了這種新型的藥品安全預(yù)警方式,并將其具體的貫徹在風(fēng)險(xiǎn)管理當(dāng)中。某一具體(特定)風(fēng)險(xiǎn)的管理,通常包括四步,即風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)最小化與風(fēng)險(xiǎn)溝通。但是,具體到某一具體藥品,其風(fēng)險(xiǎn)往往具有多重性,每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)又往往因?yàn)槠鋰?yán)重程度、個(gè)體化的患者差異以及公共醫(yī)療(服務(wù)質(zhì)量)的影響而發(fā)生變化。因此,風(fēng)險(xiǎn)管理的概念必須考慮風(fēng)險(xiǎn)的多重性以及相互之間的聯(lián)合與影響,以便針對(duì)個(gè)體患者和公眾時(shí),均最大限度地確保效益大于風(fēng)險(xiǎn)。最近在立法過程中,雖然在不斷地討論“風(fēng)險(xiǎn)管理制度”,但并未給其明確定義。在歐盟人用藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度指南中,將“風(fēng)險(xiǎn)管理制度”定義為:與藥物警戒相關(guān)的所有活動(dòng)與干預(yù)措施,主要用于識(shí)別、描述、預(yù)防或最小化與藥品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn),并對(duì)所采取的干預(yù)措施的有效性予以評(píng)價(jià)。該指南主要針對(duì)上市許可持有者(MarketingAuthorisationHolders,MAHs)和上市許可申請(qǐng)人(MarketingAuthorisationApplicants,MAAs),指導(dǎo)其如何根據(jù)新的聯(lián)盟法規(guī),完成風(fēng)險(xiǎn)管理體系對(duì)其的要求。同時(shí),該指南還對(duì)這樣一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)管理體系如何以“風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃”的形式提交給當(dāng)局進(jìn)行了描述。風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)持續(xù)的過程,貫穿于每一個(gè)藥品的整個(gè)生命周期。但是,根據(jù)不同產(chǎn)品獲得信息的程度、風(fēng)險(xiǎn)是否被認(rèn)識(shí)、對(duì)公眾健康的影響程度、處在該產(chǎn)品生命周期的具體階段以及科技與法規(guī)的發(fā)展程度,風(fēng)險(xiǎn)管理的具體措施與行為將會(huì)不同。歐盟在制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃時(shí),對(duì)上述影響因素均予以了考慮。2風(fēng)險(xiǎn)管理指南在歐盟目前的法規(guī)中,要求MAA/MAHs必須向管理當(dāng)局(CompetentAuthorities)提供其藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理的方案。所提供的藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理制度說(shuō)明的具體要求以及格式遵照《強(qiáng)制藥物警戒法規(guī)和集中程序許可產(chǎn)品監(jiān)測(cè)指南》(《TheguidelineonmonitoringofcompliancewithPharmacovigilanceregulatoryobligationsandPharmacovigilanceinspectionsforCentrallyAutho-risedProducts》)。該指南重在具體細(xì)節(jié)上(詳見4.1)指導(dǎo)歐盟范圍內(nèi)的MAA/MAHs(持證商)如何達(dá)到法規(guī)對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)定的要求,以便其在提供方案與說(shuō)明時(shí)更加恰如其分與符合要求(詳見4.3和4.13)。本指南中所提及的風(fēng)險(xiǎn)是指那些與臨床以及非臨床相關(guān)的安全問題。產(chǎn)品的處置也應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)管理說(shuō)明中予以描述,因?yàn)闃O有可能活性物質(zhì)仍有殘留(例如:可能被遺漏)。該指南對(duì)藥品上市前和上市后兩個(gè)階段均適用,無(wú)論該產(chǎn)品是采用集中許可、逐一許可或者互相認(rèn)可。該指南在制定過程中結(jié)合參考了ICH(InternationalConferenceonHarmonisation)中的E2E指南。3藥品要求的要求在EC法規(guī)第6章的No726/2004和EC2001/83法令第8章,均對(duì)人用藥品的上市許可予以了非常詳盡的文字說(shuō)明。新修訂的EC2001/83法令第8章中提到“要設(shè)定、提供適當(dāng)?shù)?、具體的藥物警戒以及風(fēng)險(xiǎn)管理制度方案”,這一條款是該指南制定的主要目的與依據(jù)?！皻W共體風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃”是在以下法規(guī)條款框架下完成的:在EC法規(guī)第9(4)章的No726/2004有關(guān)集中許可產(chǎn)品的相關(guān)內(nèi)容中,提出與下述內(nèi)容相關(guān)的意見與觀點(diǎn)對(duì)于上述許可申請(qǐng)是非常有利的:(1)在藥品供應(yīng)或者使用環(huán)節(jié)所強(qiáng)制附加的所有條件與限制。包括根據(jù)EC2001/83法令第VI項(xiàng)下所設(shè)定的在什么樣的條件下,患者才能夠獲得相關(guān)藥品的要求。(2)任何與藥品安全、有效使用有關(guān)的建議性條件或限制。此外,在EC法規(guī)第9(4)章、以及EC2001/83法令相關(guān)修訂內(nèi)容中,要求“當(dāng)一個(gè)藥品根據(jù)EC法規(guī)726/2004被允許上市時(shí),科學(xué)委員會(huì)(ScientificCommittee)針對(duì)這一產(chǎn)品的安全性和有效性所提出的任何建議性條件或限制,……根據(jù)法令的第33和34章,各成員國(guó)應(yīng)當(dāng)遵照和執(zhí)行這些條件或限制”。當(dāng)被要求MAHs提供增加額外的信息時(shí),法規(guī)尚有以下規(guī)定:EC法規(guī)第23章的726/2004要求:“……對(duì)于具有資質(zhì)的,居住在歐盟范圍內(nèi)的人來(lái)講,尚負(fù)有以下責(zé)任:(1)出于對(duì)某一藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益權(quán)衡的需要,當(dāng)藥政當(dāng)局提出要求更多的信息時(shí),MAHs應(yīng)確保及時(shí)、完全及準(zhǔn)確地予以回復(fù),其中包括與銷量或者處方相關(guān)的一系列問題……。(2)向藥政當(dāng)局提供任何與藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)價(jià)相關(guān)的信息,尤其是上市后任何與安全相關(guān)的研究?！蓖瑯?對(duì)于在某一國(guó)范圍取得許可的產(chǎn)品,EC2001/83的第103章要求“……對(duì)于具有資質(zhì)的,居住在歐盟范圍內(nèi)的人來(lái)講,尚負(fù)有以下責(zé)任:(1)出于對(duì)某一藥品風(fēng)險(xiǎn)/效益權(quán)衡的需要,當(dāng)藥政當(dāng)局提出要求更多的信息時(shí),對(duì)于其所承擔(dān)的評(píng)價(jià),MAHs應(yīng)確保及時(shí)、完全及準(zhǔn)確的予以回復(fù),其中包括與銷量或者處方相關(guān)的一系列問題……。(2)對(duì)于由某一藥品所承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)價(jià),任何與此相關(guān)的信息,包括上市后開展的安全性研究,應(yīng)及時(shí)向藥政當(dāng)局提供?！盓C法規(guī)第26章726/2004中要求,“……對(duì)于新上市產(chǎn)品,藥政當(dāng)局可以要求MAH在前5年開展特定的藥物警戒以收集目標(biāo)人群的相關(guān)數(shù)據(jù)?！?風(fēng)險(xiǎn)管理方案MAA/MAHs應(yīng)當(dāng)按照歐盟風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(EURiskManagementPlan,EU-RMP)格式的要求,提供詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)管理方案,具體要求詳見4.3。同時(shí)強(qiáng)烈建議,當(dāng)MAA/MAHs與管理當(dāng)局(CompetentAuthorities,CA)溝通時(shí),應(yīng)當(dāng)首先提交風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。4.1提交“風(fēng)險(xiǎn)管理制度”方案“風(fēng)險(xiǎn)管理制度”是指與藥物警戒相關(guān)的所有活動(dòng)與干預(yù)措施,主要用于識(shí)別、描述、預(yù)防或最小化與藥品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn),并對(duì)所采取的干預(yù)措施的有效性予以評(píng)價(jià)。法規(guī)要求MAA/MAHs應(yīng)當(dāng)在適宜的時(shí)候提交其風(fēng)險(xiǎn)管理制度方案。該方案可以以“歐盟風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃”(其具體細(xì)節(jié)要求參見4.3和4.13)的形式進(jìn)行提交。設(shè)定“風(fēng)險(xiǎn)管理制度”的主要目的是針對(duì)某一具體藥品或某一類藥品,無(wú)論對(duì)單個(gè)患者還是目標(biāo)人群,最大程度確保其效益大于風(fēng)險(xiǎn)。這既可以體現(xiàn)在增加其“效益”方面,也可以體現(xiàn)在減少其“風(fēng)險(xiǎn)”方面,但從其定義來(lái)看,管理重點(diǎn)應(yīng)當(dāng)放在如何減少其“風(fēng)險(xiǎn)”方面。然而,只要有可能,“效益”的增加就應(yīng)被考慮,因?yàn)閷?duì)于患者而言,盡可能的治愈疾病是最有益的。4.2安全性條款的要求“風(fēng)險(xiǎn)管理制度”方案提交時(shí),應(yīng)當(dāng)采用“歐盟風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃”所要求的格式。“歐盟風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃”主要包括以下2個(gè)部分的內(nèi)容:(1)安全性特征描述及藥物警戒計(jì)劃(2)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施需求的評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃(當(dāng)需要采取非常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施時(shí))風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃第一部分內(nèi)容中的“安全性特征描述”主要結(jié)合了ICH-E2E的理念,是對(duì)一個(gè)藥品整個(gè)生命周期中的不同階段的安全性問題的總結(jié)。“藥物警計(jì)劃”是以“安全性特征描述”為基礎(chǔ)制定的。該指南中的4.5和4.6對(duì)這兩個(gè)方面內(nèi)容進(jìn)行了具體解釋與要求,其具體內(nèi)容是以ICH-E2E文本為基礎(chǔ)完善、修訂而成。4.5.2.1主要闡述了歐盟對(duì)“安全性特征描述”的特殊要求。風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃第二部分內(nèi)容是以“安全性特征描述”為基礎(chǔ),MAA/MAH應(yīng)當(dāng)認(rèn)真考慮是否制定風(fēng)險(xiǎn)最小化。風(fēng)險(xiǎn)最小化措施可以是“常規(guī)”性的,也可以是“額外”(非常規(guī))性的(參見4.7和定義部分)。在“風(fēng)險(xiǎn)最小化措施需求的評(píng)估”部分,MAA/MAH應(yīng)當(dāng)對(duì)所采用的常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施,以及是否需要額外風(fēng)險(xiǎn)最小化措施予以充分的討論。如果僅僅采取常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施就足以解決問題,則無(wú)需提交風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃。如果認(rèn)為需要“非常規(guī)”的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施,MAA/MAH應(yīng)當(dāng)在風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的第二部分提交風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃。因此,在風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃中,針對(duì)每一個(gè)安全性問題,既應(yīng)該有“常規(guī)”措施,也應(yīng)該有“額外”措施。在風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃每次進(jìn)行更新時(shí),應(yīng)當(dāng)重新對(duì)其所需采用的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施進(jìn)行審議,并將第二部分的對(duì)應(yīng)內(nèi)容進(jìn)行更新。4.3衍生藥監(jiān)管在一個(gè)產(chǎn)品生命周期的任何時(shí)候(例如上市前、上市后)都可以被要求提交風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃,尤其對(duì)于下列產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)提交:(1)對(duì)于下列產(chǎn)品進(jìn)行上市許可時(shí):(1)任何有含一種新的活性成分的產(chǎn)品;(2)所有類(仿)生物制品;(3)仿制/衍生藥(當(dāng)其被仿或?qū)φ?原研)藥的某一特定風(fēng)險(xiǎn)最小措施已被確認(rèn)時(shí))。(2)對(duì)于有顯著改變并進(jìn)行上市許可時(shí),除非管理當(dāng)局同意,也需提供。例如,增加新劑量、改變給藥途徑、改變工藝的生物技術(shù)產(chǎn)品、適應(yīng)證的顯著變化等。(3)管理當(dāng)局要求時(shí),包括上市前和上市后。(4)當(dāng)MAA/MAHs在任一產(chǎn)品的生命周期內(nèi)的任一時(shí)期,發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注的與安全有關(guān)的問題時(shí),均應(yīng)主動(dòng)上報(bào)提交。當(dāng)產(chǎn)品不屬于以上范圍,但在通過“集中許可程序”謀求新的許可時(shí),下列狀況也要求上報(bào)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃:(1)已知的活性成分。(2)衍生藥與其對(duì)照(原研)藥相比可能產(chǎn)生其他風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。(3)申請(qǐng)列入產(chǎn)品專論。(4)復(fù)方制劑申請(qǐng)。風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的提交是非強(qiáng)制性的,有關(guān)其優(yōu)先提交可以與管理當(dāng)局共同探討。4.3.1集中許可程序啟動(dòng)前,mah是否需要啟動(dòng)上市許可程序在任何階段,尤其是在上市許可時(shí),MAA/MAHs可以通過科學(xué)建議程序,向管理當(dāng)局征求有關(guān)其風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃內(nèi)容或設(shè)計(jì)方面的建議。實(shí)際上,無(wú)論是否借助科學(xué)建議程序,只要是擬通過集中許可程序的進(jìn)行上市許可申請(qǐng)的,在正式提交申請(qǐng)的前期會(huì)議中,應(yīng)當(dāng)對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃進(jìn)行討論。與當(dāng)前集中許可程序有較大改變的是,MAH至少應(yīng)當(dāng)在提交申請(qǐng)前兩個(gè)月與歐盟藥品管理局(EuropeanMedicinesAgency,EMEA)商討是否需要制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。鑒于風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的制定為非強(qiáng)制性的,如果MAA/MAHs認(rèn)為沒有必要制定,則應(yīng)當(dāng)在提交申請(qǐng)時(shí)附一份簡(jiǎn)要的說(shuō)明,做為書記員(Rapporteur)評(píng)估其資料時(shí)的正式內(nèi)容。但是,強(qiáng)烈建議在提交正式申請(qǐng)前就此問題與EMEA進(jìn)行溝通。4.3.2計(jì)劃時(shí)限的溝通歐盟各成員國(guó)的藥政當(dāng)局應(yīng)當(dāng)就風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的時(shí)限進(jìn)行溝通。第一個(gè)通過的國(guó)家(或者說(shuō))以此成員國(guó)為基礎(chǔ)的申報(bào),其他成員國(guó)應(yīng)當(dāng)與其溝通,并進(jìn)行協(xié)商。4.4資料來(lái)源和更新報(bào)告的內(nèi)容風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃應(yīng)當(dāng)在上市申請(qǐng)時(shí)一并提交,其提交格式為上市許可申請(qǐng)