2%酮康唑洗劑的研制

2%酮康唑洗劑的研制

酮康唑是咪唑的一種廣泛的抗真菌藥物。根據(jù)外部試驗，酮康唑具有抗凝劑活性，可用于脂肪性皮炎的治療。然而，口服酮康唑后，副作用很大，導致肝臟疾病和冠狀動脈粥樣硬化。為此,研制了2%酮康唑洗劑,并建立其含量測定方法。1實驗部分1.1儀器和試劑盒UV-2401(pc)型分光光度計(日本島津)。酮康唑?qū)φ掌?南京第二制藥廠,批號960701);其它原料、所有試劑均符合規(guī)定。1.2處方和制備方法1.2.1聚氧乙烯十二醇e.s硫酸酯類酮康唑20.0g,月桂酸二乙醇酰胺25.0g,聚氧乙烯十二醇硫酸鈉(E.S)50.0g,脂肪酸酯20.0g,十二烷基硫酸鈉100.0g,檸檬酸1.0g,亞硫酸氫鈉2.0g,水加至1000g。1.2.2油相、堿樣的制備取月桂酸二乙醇酰胺、脂肪酸酯加熱至60℃～65℃,加入酮康唑溶解為油相;另取聚氧乙烯十二醇硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、檸檬酸、亞硫酸氫鈉依次溶于水中為水相。攪拌下水相逐漸加入油相中,攪勻即得。1.3重量測定1.3.1繪制200400nm的零階圖譜稱取酮康唑適量,加75%乙醇溶解并稀釋至一定濃度;另按處方配制未加酮康唑的空白洗劑,用75%乙醇溶解并稀釋至適當倍數(shù)。以75%乙醇為空白,狹縫寬度1nm,中速,Δλ=2nm,繪制200～350nm的零階圖譜及一階導數(shù)光譜(圖1,圖2)。由圖2可知,酮康唑在252.8nm有峰谷,而空白洗劑在此處與基線重合,故選252.8nm振幅值|D252.8|作為定量信息。1.3.2酮康唑振幅值的計算精稱經(jīng)105℃干燥至恒重的酮康唑0.5551g至250ml量瓶中,用75%乙醇溶解并稀釋成33.3060～77.7140μg·ml-1系列濃度,按1.3.1項下“以75%乙醇為空白,……一階導數(shù)光譜”操作,從一階導數(shù)光譜中得到酮康唑振幅值|D252.8|,與相應(yīng)濃度(μg·ml-1)作回歸,得C=758.7173×|D252.8|+0.7913r=0.9999。放置24小時振幅值無變化。1.3.3加標回收率驗證模擬處方取酮康唑并加其它組份,用75%乙醇溶解并釋至約60μg·ml-1,共5份,按1.3.1項下“以75%乙醇為空白,……一階導數(shù)光譜操作從一階導數(shù)光譜中得到酮康唑振幅值|D252.8|,代入回歸方程,計算回收率為(99.02±0.7192)%,RSD為0.7263%(n=5)。1.3.4階導數(shù)光譜法精稱供試品0.3g,用75%乙醇溶解并稀釋100倍,按“1.3.1”項下“以75%乙醇為空白,……一階導數(shù)光譜”操作,從一階導數(shù)光譜中得到酮康唑振幅值|D252.8|,代入回歸方程,計算標示量的百分含量。4批供試品分別為91.86%、94.01%、91.23%、91.74%,合格范圍為90%～110%。1.4穩(wěn)定性試驗1.4.1離心試驗取上述3批供試品各10g,裝入帶刻度的離心管內(nèi),在旋轉(zhuǎn)2500r·min-1的離心機上離心0.5小時,無油水分層。1.4.2保持原樣另將3批供試品10g均勻裝入瓶內(nèi),加蓋置55℃烘箱恒溫6小時,置-15℃冰箱內(nèi)24小時亦無油水分離現(xiàn)象,表明制劑穩(wěn)定。1.4.3藥物溫室貯存期測定將供試品置70℃、80℃、90℃、100℃恒溫水浴鍋中加熱,每一溫度間隔一定時間取樣,依法測得酮康唑含量,以零時含量為100%計算各溫度下含量變化,以初均速法預測藥物室溫貯存期,結(jié)果見表1。以lgV0對1/T進行回歸得方程:1.4.4制劑含量測定取供試品置注射劑澄明度檢查燈下,于2000勒克斯(距光源50cm)光照條件下10天,取出測定制劑含量。結(jié)果光照前后相對標示量的百分含量分別為90.7544%±0.0797%、89.7367%±0.3623(n=3)。1.5家兔敷本藥多次給藥對已用藥的家兔的多次多次刺激即多次多次多次取家兔6只去背部毛10cm×15cm(去毛處無紅斑、水腫、破損),每只家兔敷本藥0.5ml(藥液滴于紗布上),以硫酸紙覆蓋,繃帶固定,4小時后去除紗布,1、24、48h觀察,無紅腫及其它刺激現(xiàn)象。2化合物的合成2.1用一階導數(shù)光譜法可消除測定酮康唑含量的干擾,方法簡便,快速準確。lgV0(-3886.0573)×1/T+9.9072,r=0.9411,反應(yīng)活化能為:E=1.987×(-2.303)×(-3886.0573)=17.7828(kcal),推算室溫(25℃)貯存期t0.925=1.52(a)。2.22%酮康唑洗劑經(jīng)過初均速及光照試驗