萘替芬酮康唑乳膏治療足癬的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究

萘替芬酮康唑乳膏治療足癬的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究

足虱是由真菌引起的常見(jiàn)疾病。該病的主要活性包括皮膚癬和慈母菌。酮康唑和萘替芬是有效的咪唑類和丙烯胺類抗真菌藥物。抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成而抑制真菌的生長(zhǎng),但兩者的作用機(jī)制不同。體外藥敏和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證明2類藥物聯(lián)合使用具有協(xié)同作用,對(duì)皮膚癬菌和酵母菌的療效均優(yōu)于2藥單用。我們于2003年5月至2004年1月對(duì)重慶華邦制藥股份有限公司研制生產(chǎn)的萘替芬酮康唑乳膏治療足癬的療效和安全性進(jìn)行了多中心、隨機(jī)、雙盲臨床研究,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。藥品、制劑和安全性評(píng)價(jià)病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn):臨床癥狀和體征符合足癬;真菌直接鏡檢陽(yáng)性;年齡為18～65a的男女病人;簽署知情同意書(shū)后方可入選。排除標(biāo)準(zhǔn):已知對(duì)研究藥物中的任何一種組分過(guò)敏者;合并濕疹、接觸性皮炎、蕁麻疹等過(guò)敏性皮膚病或其他嚴(yán)重的、泛發(fā)性皮膚病者;妊娠、哺乳期或計(jì)劃試驗(yàn)期間懷孕的婦女;嚴(yán)重糖尿病或心、肝、腎病病人;長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者;局部合并細(xì)菌感染;3mo內(nèi)接受過(guò)其他全身抗真菌藥物治療,或1mo內(nèi)接受過(guò)局部抗真菌藥物治療者。藥物和用法試驗(yàn)藥為萘替芬酮康唑乳膏(含1%鹽酸萘替芬和0.25%酮康唑),由重慶華邦制藥股份有限公司生產(chǎn),批號(hào):20030401。對(duì)照藥為鹽酸萘替芬軟膏(含2%鹽酸萘替芬),由福建金山生物制藥股份有限公司生產(chǎn),批號(hào):021112。2種藥物在外包裝、性狀、氣味等方面均一致。病人根據(jù)事先設(shè)計(jì)的隨機(jī)編盲結(jié)果按序隨機(jī)進(jìn)入2組。試驗(yàn)藥和對(duì)照藥用法相同,均為患處洗凈后局部涂藥,每日早晚用藥1次,用藥4wk。療效評(píng)價(jià)在治療前及治療后1,2,3,4wk(治療結(jié)束)及停藥后2wk分別進(jìn)行癥狀和體征評(píng)分,得出病情總積分。臨床癥狀和體征包括紅斑、丘疹、水皰、鱗屑、浸漬、瘙癢。按0～3級(jí)評(píng)分,即:無(wú)=0、輕=1、中=2、重=3。靶皮損是各項(xiàng)評(píng)分的依據(jù),當(dāng)皮損不止1處時(shí)選擇最嚴(yán)重的部位為靶皮損。療效判斷分為臨床療效、真菌學(xué)療效和綜合療效,以療效指數(shù)為評(píng)定依據(jù)。療效指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。1臨床療效評(píng)價(jià)痊愈——療效指數(shù)100%;顯效——療效指數(shù)≥60%～<100%;進(jìn)步——療效指數(shù)≥20%～<60%;無(wú)效——療效指數(shù)<20%。痊愈及顯效合并計(jì)算有效率。2真菌學(xué)療效評(píng)價(jià)清除——真菌直接鏡檢和培養(yǎng)陰性。未清除——真菌直接鏡檢和(或)培養(yǎng)陽(yáng)性。3綜合療效評(píng)價(jià)痊愈——臨床痊愈及真菌清除;顯效——臨床顯效及真菌清除;進(jìn)步——臨床進(jìn)步或真菌未清除;無(wú)效——臨床無(wú)效、真菌未清除。當(dāng)臨床療效與真菌學(xué)療效不在同一級(jí)時(shí),以療效程度較低者為準(zhǔn)。安全性評(píng)價(jià)在治療前和用藥結(jié)束時(shí)分別進(jìn)行血、尿常規(guī),肝、腎功能(ALT,AST,Cr,BUN)檢查。每次隨訪時(shí),均詢問(wèn)病人有無(wú)不良事件,并記錄在病例報(bào)告表上。因不良事件退出研究者,不計(jì)算療效,但計(jì)入不良反應(yīng)發(fā)生率。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用X2檢驗(yàn)對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,等級(jí)資料用Ridit分析,以p<0.05為差異顯著。組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較入選病例情況萘替芬酮康唑乳膏組(試驗(yàn)組)入選病例209例,其中因資料不全等原因剔除3例,因不良事件退出2例,實(shí)際完成有效病例204例,其中男性141例,女性63例,年齡(31±s12)-a;病情積分(9±3)分,2～18分;真菌培養(yǎng)陽(yáng)性135例(培養(yǎng)陽(yáng)性率66.2%),共分離致病菌136株,其中紅色毛癬菌85株(占62.5%),須癬毛癬菌27株(占19.8%)。萘替芬軟膏組(對(duì)照組)入選病例108例,其中因資料不全等原因剔除2例,因不良事件退出1例,實(shí)際完成有效病例105例,其中男性72例,女性33例,年齡(33±13)a;病情積分(9.3±2.8)分,2～18分;真菌培養(yǎng)陽(yáng)性76例(培養(yǎng)陽(yáng)性率72.4%),共分離致病菌80株,其中紅色毛癬菌46株(占58%),須癬毛癬菌16株(占20%)。治療前2組病人在性別、年齡、病情積分和致病菌種分布方面均無(wú)顯著差異(P>0.05)。療效比較治療結(jié)束和停藥2wk時(shí),2組的臨床療效、真菌學(xué)清除率和綜合療效的差異無(wú)顯著意義(P>0.05)。但治療2wk和3wk時(shí),試驗(yàn)組的真菌學(xué)清除率(88.2%和91.6%)高于對(duì)照組(78.1%和85.7%),差異有顯著和非常顯著意義(P<0.05,P<0.01);治療3wk時(shí)試驗(yàn)組臨床有效率79.9%,綜合有效率76.5%,均高于對(duì)照組(臨床有效率69.5%,綜合有效率60%),2組差異顯著(P<0.05,P<0.01)。見(jiàn)表1～3。不良反應(yīng)試驗(yàn)組(206例)共有5例發(fā)生不良反應(yīng),其中有2例退出試驗(yàn),不良反應(yīng)發(fā)生率為2.4%。對(duì)照組(106例)共有3例發(fā)生不良反應(yīng),有1例退出試驗(yàn),不良反應(yīng)發(fā)生率為2.8%。不良反應(yīng)的表現(xiàn)為局部紅斑、灼熱、瘙癢。經(jīng)校正X2檢驗(yàn)(X20.05=3.841,X20.01=6.635),2組不良反應(yīng)發(fā)生率差別沒(méi)有顯著意義(P>0.05)。2組治療前后的肝、腎功能,血、尿常規(guī)檢查的異常變化均無(wú)臨床意義。測(cè)定2組患者的真菌學(xué)療效淺部真菌病的常見(jiàn)致病菌是毛癬菌屬、小孢子菌屬、表皮癬菌屬和念珠菌屬,本研究的真菌培養(yǎng)結(jié)果主要是紅色毛癬和須癬毛癬菌,占分離真菌的75%以上,與文獻(xiàn)結(jié)果相近。萘替芬屬于丙烯胺類抗真菌藥物,其作用靶位是角鯊烯環(huán)氧化酶,抑制角鯊烯轉(zhuǎn)化為角鯊烯環(huán)氧化物,最終抑制麥角固醇的生物合成,對(duì)皮膚癬菌殺菌力強(qiáng),而對(duì)酵母菌的效果較差。酮康唑?qū)儆谶溥蝾惪拐婢幬?主要作用于羊毛固醇的C-14去甲基化酶,抑制羊毛類固醇向14-去甲基羊毛類固醇的轉(zhuǎn)化,從而抑制麥角固醇的合成,對(duì)皮膚癬菌和酵母菌等均有較強(qiáng)的抑菌和殺菌作用。由于病原真菌對(duì)咪唑類藥物的耐藥性逐漸增加,而體外實(shí)驗(yàn)證明丙烯胺類藥物與咪唑類藥物聯(lián)合使用具有協(xié)同作用,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了2藥聯(lián)用具有明顯優(yōu)勢(shì):鹽酸萘替芬聯(lián)合酮康唑連續(xù)用藥8d對(duì)白念珠菌的治愈率達(dá)80%以上,顯著優(yōu)于2%酮康唑或1%鹽酸萘替芬組。本研究中,在治療4wk和停藥2wk時(shí),2組臨床療效、真菌學(xué)療效和綜合療效均無(wú)顯著差異,而在治療2wk和3wk時(shí)的真菌學(xué)療效及治療3wk時(shí)的臨床、綜合療效,試驗(yàn)組高于對(duì)照組,表明雖然萘