單核細胞趨化蛋白

單核細胞趨化蛋白摘要：單核細胞趨化蛋白-1(monocytechemotacticprotein1,MCP-1)是一種作用很強的單核細胞趨化、活化因子，可由多種細胞產(chǎn)生。子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液及異位病灶組織中MCP-1的含量增加，它通過募集并激活外周血單核細胞進入腹腔，導致腹腔液中巨噬細胞的數(shù)量及活性增加，而參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機理至今尚未闡明，但可以認為EM患者腹腔液中的巨噬細胞含量及活性增加所誘發(fā)的一系列免疫功能及細胞因子等方面的變化在該病的發(fā)生及發(fā)展過程中起著關(guān)鍵的作用［1］。而腹腔液中的巨噬細胞為終末細胞，本身不具增殖能力，因此在EM的發(fā)病過程中，外周血單核細胞遷入腹腔，導致腹腔液中巨噬細胞的數(shù)量及活性增加，是極為重要的環(huán)節(jié)。近來人們致力于研究導致腹腔內(nèi)巨噬細胞增多的始動因素，許多作者認為MCP-1在此環(huán)節(jié)中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用［2,3］。單核細胞在體內(nèi)的遷徙受多種因素的影響，其中最引人注目的為MCP-1，其通過募集并激活外周血中單核細胞遷入腹腔，導致腹腔液中巨噬細胞的數(shù)量及活性增加，而參與EM的發(fā)病機制。本文就目前對于MCP-1與EM相關(guān)性的研究進展綜述如下。MCP-1的生物學活性MCP-1是一條由76個氨基酸殘基構(gòu)成的堿性蛋白質(zhì)，基因定位于染色體17q11、2-12,為一種為對單核細胞具有特異性趨化及激活活性的細胞因子，是吸引單核細胞浸潤到腫瘤及組織中的有效介質(zhì)。在單核/噬細胞表面有MCP-1高親合力的特異性結(jié)合受體，125I標記的MCP-1能很迅速地與單核細胞相結(jié)合。當只存在一個跨內(nèi)皮細胞層的濃度梯度時，MCP-1才能促進單核細胞的遷移，說明其作用是可溶性趨化，而非接觸性趨化。MCP-1特異性地作用于血液單核細胞，使細胞內(nèi)Ca++濃度增加和呼吸暴發(fā)(respiratoryburst)，產(chǎn)生和釋放超氧陰離子，釋放溶酶體酶，最終活化成為巨噬細胞。MCP-1還能誘導單核細胞表面粘附分子的表達及細胞因子IL-1和IL-6的表達，可調(diào)節(jié)單核細胞的多種功能。MCP-1可由許多細胞產(chǎn)生，如內(nèi)膜細胞、單核/巨噬細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞及某些腫瘤細胞等，而這些細胞合成分泌MCP-1可受IL-1、TNF等多種細胞因子的調(diào)控［10］。MCP-1在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病中的作用一、MCP-1在EM腹腔液中的變化人們曾認為EM患者的腹腔液中缺乏某種能抑制巨噬細胞成熟的因子而至使腹腔液中巨噬細胞數(shù)量增加。近年來研究證實［11,12］，EM患者腹腔液的趨化活性顯著增加，募集外周血單核細胞遷入腹腔，是導致腹腔液中巨噬細胞的數(shù)量及活性增加的主要原因。Akoum等應(yīng)用ELISA方法檢測了36例EM患者腹腔液中MCP-1的濃度及活性，并以21例行輸卵管結(jié)扎的正常婦女的腹腔液作為對照。結(jié)果顯示，EM患者腹腔液中MCP-1的濃度均較顯著高于非EM患者，并證實腹腔液的趨化活性與MCP-1的表達水平呈正相關(guān)，且腹腔液40%?53%的趨化活性可被MCP-1的特異性抗體所抑制，而對照組則無此抑制作用，說明患者腹腔液中高水平的MCP-1對單核細胞的募體及激活具極為重要的意義。研究認為導致EM患者腹腔液中MCP-1濃度增高的因素可能為：①異位病灶內(nèi)的內(nèi)膜細胞可產(chǎn)生并釋放MCP-1；②EM患者在位內(nèi)膜細胞產(chǎn)生MCP-1水平上調(diào)，通過輸卵管而進入盆腔；③活化的腹腔巨噬細胞可表達高水平的MCP-1。二、異位子宮內(nèi)膜組織中MCP-1表達EM患者病灶局部分泌的趨化因子對照引巨噬細胞進入腹腔發(fā)揮關(guān)鍵性的作用，Weil等［11］研究發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)異位組織〉7h的上清即對單核細胞具有趨化活性，而正常內(nèi)膜及卵巢組織的培養(yǎng)上清則無此特性，提示異位病灶組織具有分泌某種趨化因子的能力。通過對培養(yǎng)的異位同膜細胞分泌MCP-1進行研究，證實異位內(nèi)膜的腺細胞及間質(zhì)細胞均可產(chǎn)生MCP-1，且細胞因子如IL-1、TNF可使其產(chǎn)生增加，此誘導作用呈時間依賴性及劑量依賴性，最早在刺激6h后，即可見MCP-1水平上升。干擾素單獨作用不能使MCP-1的產(chǎn)生增力口，但和TNF共同作用時，可導致MCP-1水平的顯著性上升，并呈劑量依賴性。作者指出由于EM患者的腹腔液中IL-1、TNF及IFN-y水平均明顯升高，盆腔的異位內(nèi)膜組織在這些高水平的細胞因子刺激下合成及分泌MCP-1增加，釋放于腹腔液中，發(fā)揮趨化及激活因子的作用，吸引巨噬細胞進入腹腔，導致腹腔內(nèi)環(huán)境的改變而加重EM的進一步發(fā)展［13］。Henzama等［14］的實驗證實TNF是通過蛋白激酶C的活化，導致原癌基因c-fos和c-jun的激活，進而誘導MCP-1基因的表達，而應(yīng)用蛋白激酶C抑制劑和c-fos、c-jun基因的反意寡核苷酸均能抑制TNF誘導的MCP-1基因的表達。據(jù)此，可以認為盆腔異位病灶與腹腔內(nèi)環(huán)境之間存在著相互影響，互為因果的關(guān)系：異位病灶產(chǎn)生MCP-1導致腹腔巨噬細胞增多，而后產(chǎn)生的TNF等細胞因子又作用于異位病灶，由此形成惡性循環(huán)，加劇EM病變。三、MCP-1在EM患者的位子宮內(nèi)膜細胞中的表達有研究顯示［6,15］培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜細胞能持續(xù)地分泌單核細胞趨化因子，而M患者在位內(nèi)膜細胞所產(chǎn)生的MCP-1明顯高于非EM者，且其表達水平受細胞因子如IL-1及TNF的調(diào)控［16］。最近Jolicoeur等［17］應(yīng)用原位及雜交及免疫組化的方法檢測47例EM患者子宮骨膜組織中MCP-1的表達，并以22例非EM患者的子宮內(nèi)膜組織作為對照組。其研究結(jié)果顯示，EM患者內(nèi)膜組織的腺細胞所表達MCP-1mRNA及蛋白均顯著高于對照組，在臨床分期為II級的患者MCP-1蛋白的表達最高，而在重癥患者其mRNA的表達水平達高峰。作者認為EM患者內(nèi)膜組織MCP-1表達的上調(diào)說明靈EM的病因?qū)W中起關(guān)鍵作用的效應(yīng)細胞介質(zhì)。四、單核/巨噬細胞中MCP-1的表達體外研究［18］表明，血液中新鮮分離得到的單核細胞并不含有可檢測的MCP-1mRNA，但將單核細胞置37°C培養(yǎng)4h后，其MCP-1mRNA能明顯誘導出來，且其表達水平對單核細胞的密度有很高的依賴性，并成正相關(guān)。提示腹腔液中單核細胞的密度越高，則其表達MCP-1的水平越高。細胞密度對MCP-1表達的調(diào)控在轉(zhuǎn)錄水平進行，由酪氨酸蛋白激酶和蛋白激酶C介導的信號傳遞導致MCP-1基因的轉(zhuǎn)錄。單核/巨噬細胞中MCP-1的表達也受許多因素的影響或調(diào)控。Brach等［19］研究結(jié)果提示，單核/巨噬細胞集落刺激因子作用于人血液單核細胞后，其MCP-1mRNA的表達增加7倍；IL-4也可促進單核細胞MCP-1的表達;而地塞米松則通過降低MCP-1基因的轉(zhuǎn)錄效率及降低MCP-1mRNA的穩(wěn)定性而下調(diào)單核細胞MCP-1的表達，可使其水平下降40%?90%。Colotta等［20］研究顯示，IL-1、TNF和和M-CSF均能誘導單核細胞MCP-1的表達，蛋白質(zhì)合成抑制劑亞胺環(huán)已酮可以阻斷由IL-1及TNF誘導的MCP-1基因的表達。己證實MCP-1不僅對單核細胞具有趨化活性，也能激活單核細胞，使募集入腹腔的單核細胞液激活而分化成為巨噬細胞，而活化的巨噬細胞表達MCP-1mRNA及其蛋白水平更高，由此循環(huán)，募集血液中的其他單核細胞不斷地遷入腹腔，在EM的病理重理改變中發(fā)揮重要的作用。結(jié)語綜上所述，MCP-1是一種重要的單核細胞趨化、激活因子，其在EM的發(fā)生、發(fā)展過程中起著十分關(guān)鍵的作用。EM患者的異位內(nèi)膜細胞、在位內(nèi)膜細胞及腹腔液中單核/巨噬細胞通過自分泌和/或旁分泌可產(chǎn)生高水平的MCP-1，其為募集單核細胞遷入腹腔并分公成為活性巨噬細胞的關(guān)鍵因子。因此，對MCP-1進行深入的研究，將有助于進一步了解EM的病因?qū)W。參考文獻OralEetReprodEndocrinol,1996;14(1):257-267AdounAetJObstetGynecol,1996;175(6):1620-1625;AriciAetSteril,1997;67(6):1065-1072GaoJLetEspMed,1993;177(6):1421-1427AkoumAetSteril,1996;66(1):17-23AkoumAetJObstetGynecol,1995;172(2):594-600RandolphGJ,FurieImmunol,1995;155(7):3610-3618RolingBJet,1991;78(4):1112-1116JiangYetImmunol,1992;148(8):3223-2428sicaAetImmunol,1990;144(8):3034-3038weilSIetSteril,1997;67(5):865-869leiveMCetJObstetGynecol,1991;168(2):592-598ransNetSteril,1996;65(6):952-930henazamaSetBiolChem,1993;268(13):9526-9532akoumAetSteril,1995;63(2):322-3