抗菌藥的藥物相互作用

抗菌藥的藥物相互作用

與其他藥物一樣，抗癲癇藥物的相互作用（daa）包括三個方面：藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和藥劑學(xué)。其中藥代動力學(xué)方面為吸收、分布、代謝和消除改變。吸收,即藥物的相對吸收速率或吸收量改變,如鐵和四環(huán)素,紅霉素和地高辛,硫糖鋁和環(huán)丙沙星;分布,即在某組織或體液內(nèi)的一個藥物將另一個藥物從結(jié)合部位置換出來;代謝,主要為酶誘導(dǎo)或抑制作用,如利福平和口服避孕藥;消除,通常為競爭性地經(jīng)腎排泄,如丙磺舒和青霉素。藥效學(xué)方面為拮抗、協(xié)同或作用相加。拮抗,即兩藥效應(yīng)相反;協(xié)同或作用相加,即兩藥藥理作用或生理功能相近。藥效學(xué)DIA包括競爭受體結(jié)合位點,受體的作用位點改變,藥物的生物、藥理效應(yīng)亦隨之增強或抑制。藥劑學(xué)DIA,一般針對靜脈用藥而言,包括物理或化學(xué)DIA。臨床上大量的DIA幾乎均涉及到藥代動力學(xué)DIA。本文就抗菌藥中常見的藥代動力學(xué)DIA和對有顯著臨床意義的DIA提出的相應(yīng)用藥建議作一綜述。一、糖酸鈉dia大環(huán)內(nèi)酯類主要通過抑制CYP3A4同工酶而與許多藥物有DIA。其次,其作用于腸道菌群,通過與結(jié)腸部位的能動素(Motilin)受體結(jié)合而引起一些DIA。大環(huán)內(nèi)酯類干擾細(xì)胞色素代謝的能力并不相同。紅霉素和醋竹桃霉素對CYP3A4親和力大,因此抑制底物的能力強?？死顾貙YP的親和力較低,它與CYP3A4底物間的DIA就不大明顯。例如,克拉霉素對茶堿清除率的影響就比紅霉素的影響要小得多,雖然需要監(jiān)測茶堿濃度,但一般不必調(diào)整茶堿劑量。另外,地紅霉素可使口服茶堿的清除率增加約15%。而阿奇霉素對CYP代謝的影響不大,基本上不存在DIA。與紅霉素、克拉霉素和醋竹桃霉素有顯著相互作用的藥物為卡馬西平、環(huán)孢素、特非那定、阿司咪唑、西沙必利和茶堿。紅霉素或克拉霉素與部分藥物間一些顯著DIA的臨床表現(xiàn)和合用藥建議見表1?？R西平與紅霉素或醋竹桃霉素合用后,可致卡馬西平達中毒濃度。環(huán)孢素與紅霉素合用也會導(dǎo)致嚴(yán)重毒性反應(yīng),應(yīng)事先預(yù)見或盡可能避免合用。有報道合用紅霉素7d后,氯氮平濃度開始升高并致驚厥。一般認(rèn)為,地高辛與紅霉素間存在DIA,機制可能為紅霉素促進胃排空,導(dǎo)致地高辛生物利用度提高。紅霉素可能抑制了正常的腸道菌群(遲緩真桿菌Eubacteriumlentum,該菌群可將地高辛代謝成無活性的代謝物)而使地高辛濃度升高。但是這一DIA的發(fā)生率并不高且不顯著。紅霉素能使華法林達穩(wěn)態(tài)的患者凝血酶原時間延長,可能是紅霉素抑制了華法林的代謝。雖然不改變凝血參數(shù),但有可能導(dǎo)致凝血酶原時間和國際正常化率(internationalnormolizedratio,INR)值升高而使患者處于危險狀況。因而應(yīng)告訴患者,上述DIA的體征或癥狀為異常出血。其他未討論但應(yīng)謹(jǐn)慎對待的合用藥物為西咪替丁、洛伐他汀和齊多夫定。二、含其他維生素的藥物喹諾酮類抗菌藥有環(huán)丙沙星、依諾沙星、洛美沙星、左氧氟沙星和氧氟沙星等。新一代喹諾酮類有司帕沙星、曲伐沙星、alatrofloxacin和格帕沙星等。它們與Ca2+、Mg2+、Zn2+等離子間存在復(fù)雜的螯合作用,可抑制喹諾酮類的吸收,應(yīng)避免合用。因而與抗酸劑合用,會顯著影響喹諾酮類的吸收,因為抗酸劑中常含有結(jié)合牢固的Al3+、Mg2+以及結(jié)合程度小的Ca2+?？顾釀┡c諾氟沙星的DIA最強,其次為與環(huán)丙沙星、依諾沙星,而與氧氟沙星的DIA最弱。新一代喹諾酮類也有類似的DIA而使其吸收量明顯降低。含F(xiàn)e3+產(chǎn)品也可能干擾喹諾酮的吸收,應(yīng)避免合用。含多種維生素的片劑含有鐵、鋅、鎂等,也應(yīng)謹(jǐn)慎合用。若需合用這些藥物,應(yīng)至少間隔2～4h用藥,可避免喹諾酮的吸收顯著減少而導(dǎo)致療效降低。茶堿和咖啡因均被CYP1A2代謝,而某些喹諾酮類對CYP1A2有抑制作用,可致茶堿或咖啡因達到中毒濃度,出現(xiàn)心動過速、惡心和驚厥等。依諾沙星與茶堿合用后,茶堿濃度顯著增加,建議不要合用。環(huán)丙沙星可使茶堿清除率減少20%～30%,合用時需減少茶堿劑量。諾氟沙星也會增加茶堿濃度,左氧氟沙星可使茶堿最大血清濃度增加10%～12%。一般而言,合用喹諾酮類后約需2～3d方可見DIA的最大效應(yīng)。司帕沙星、曲伐沙星和格帕沙星與茶堿間未見有明顯DIA?？Х纫蚺c喹諾酮類也有DIA,出現(xiàn)緊張、惡心、嘔吐和頭痛等。環(huán)丙沙星、依諾沙星、諾氟沙星和曲伐沙星會抑制咖啡因代謝,增加血漿咖啡因濃度。合用曲伐沙星,咖啡因AUC值增加了15%。某些喹諾酮類可增加華法林作用,導(dǎo)致INR值增大。喹諾酮抑制華法林代謝常需要5～10d方可見這一DIA的最大效應(yīng),有時甚至環(huán)丙沙星(在750mg較高劑量每日2次時)、諾氟沙星和依諾沙星可能導(dǎo)致出血。兩藥合用后的3d內(nèi)應(yīng)監(jiān)測INR值。曲伐沙星大部分經(jīng)肝臟代謝,但并不改變?nèi)A法林的藥代動力學(xué),同樣司帕沙星對華法林代謝的影響也不顯著。沙丁胺醇、雙異丙吡胺、索他洛爾、胺碘酮、呋塞米、特非那定、阿司咪唑、酚噻嗪類、芐普地爾、潑尼松龍、三環(huán)抗抑郁劑(阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪等)、氯喹、普魯卡因胺、西沙必利、奎尼丁等藥物與司帕沙星合用后,可使Q-T間期延長,若合用可增加心臟毒性,要禁止合用。三、與其他有dia的藥物聯(lián)用當(dāng)許多免疫缺陷患者需抗真菌治療時,常需用伊曲康唑、酮康唑和氟康唑類抗真菌藥。伊曲康唑和酮康唑是CYP3A4同工酶的強效抑制劑。有報道伊曲康唑或酮康唑與特非那定、阿司咪唑、洛伐他汀、阿普唑侖、卡馬西平或西沙必利之間存在DIA。禁止特非那定與酮康唑或伊曲康唑合用,因為有出現(xiàn)節(jié)律位點改變的危險,盡管有大量的警告,產(chǎn)品標(biāo)簽的修訂,還是不斷有兩者合用的情況出現(xiàn)。當(dāng)西沙必利與酮康唑或伊曲康唑合用時,可出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常,包括室性心動過速、室顫、節(jié)律位點改變和Q-T間期延長。氟康唑是CYP3A4和2C9的弱效抑制劑。但當(dāng)800mg或更大劑量的氟康唑與阿司咪唑、特非那定或西沙必利合用時仍應(yīng)謹(jǐn)慎從事。當(dāng)氟康唑與西沙必利合用時,可能出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常。氟康唑也與阿米替林有DIA,有3例阿米替林濃度升高導(dǎo)致中毒的報道。四、抗菌藥的使用甲硝唑會抑制華法林經(jīng)CYP2C9同工酶代謝,致華法林蓄積,抗凝作用增強。若確需合用,應(yīng)在兩藥合用的最初2d監(jiān)測INR值。當(dāng)用華法林治療時,加用甲硝唑后,其DIA的最大效應(yīng)常在5～7d內(nèi)出現(xiàn),但最大變化可能要到14d時才出現(xiàn)。但單劑量甲硝唑很少導(dǎo)致明顯的酶抑制作用。復(fù)方磺胺甲唑(SMZ-TMP)與金剛烷胺、二氨二苯砜、甲氨喋呤、苯妥英、普魯卡因胺或磺酰脲類降糖藥合用會引起DIA。但有明顯臨床變化的是會改變?nèi)A法林的抗凝作用,SMZ-TMP和華法林合用常改變凝血作用,增加INR。SMZ-TMP與華法林合用的第1周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測INR值。SMZ-TMP兩者均能抑制藥物代謝,應(yīng)盡可能避免與其他藥物合用。當(dāng)四環(huán)素與含Al3+、Ca2+、Mg2+和Fe3+藥物或食物合用時,四環(huán)素的吸收受抑制。服用四環(huán)素時,飲一杯牛奶會使其吸收減少50%而抑菌效果下降。當(dāng)與硫糖鋁或鉍劑(堿式水楊酸鉍)合用時,四環(huán)素的吸收也會顯著減少。建議在服用四環(huán)素后2h,即讓四環(huán)素吸收完全后,才給予上述藥物。部分抗菌藥與口服避孕藥合用可出現(xiàn)月經(jīng)量增加和避孕失敗。氨芐西林、阿莫西林、頭孢菌素、SMZ-TMP、紅霉素和四環(huán)素均能引起月經(jīng)紊亂,出現(xiàn)月經(jīng)量少、月經(jīng)量增加或避孕失敗。但前瞻性的對照研究表明抗菌藥在降低血漿乙炔雌二醇濃度方面與對照組間沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異?？赡艿臋C制為這些抗菌藥抑制了正常腸道菌群而減少了雌激素的腸肝循環(huán)。SMZ-TMP和口服避孕藥的DIA尚有分歧,有研究表明血漿中乙炔雌二醇濃度顯著增加,而另有研究認(rèn)為血漿中乙炔雌二醇濃度明顯下降,結(jié)果不一致,很難預(yù)測哪個可能性最大,可能與患者CYP系統(tǒng)存在遺傳差異有關(guān)。應(yīng)告知患者存在這種DIA的可能,當(dāng)使用上述抗菌藥時,應(yīng)建議采取適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒ㄒ苑啦粶y。合用利福平時可能會增加口服避孕藥的代謝,利福平為CYP3A4和CYP1A2的強效誘導(dǎo)劑,其酶誘導(dǎo)作用常在合用利福平后的2～4d內(nèi)出現(xiàn),這一明顯的DIA會導(dǎo)致月經(jīng)紊亂甚至意外受孕,應(yīng)避免合用。非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與部分抗菌藥也有DIA。Fexofenadine、阿司咪唑、氯雷他定的優(yōu)點為不會導(dǎo)致嗜睡。特非那定在該類藥物中是第一個上市的,在短時間內(nèi)經(jīng)大量人群使用后,有報道其與紅霉素、伊曲康唑或酮康唑合用導(dǎo)致嚴(yán)重室性心律失常。此后,有大量關(guān)于其毒性的報道。特非那定在血漿濃度特別高時可致Q-T間期延長,會引起節(jié)律位點改變、其他嚴(yán)重室性心律失常以及死亡。應(yīng)禁止紅霉素、醋竹桃霉素、克拉霉素、伊曲康唑、