垂體couing病的研究進(jìn)展

垂體couing病的研究進(jìn)展

由于激素分泌（gac）引起的戈丁綜合征被稱為cw，這是通過運(yùn)動關(guān)節(jié)手術(shù)切除的首選。但手術(shù)治療仍有一定的局限性:(1)ACTH腺瘤中微腺瘤(直徑<10mm)占80%,且影像學(xué)定位較困難,造成腫瘤全切除率低,復(fù)發(fā)率極高,長期緩解率只有60%～80%。(2)術(shù)后常發(fā)生腦脊液鼻漏、顱內(nèi)感染、電解質(zhì)紊亂及垂體功能低下等一系列并發(fā)癥,給病人帶來巨大痛苦。因此,積極尋找有效的治療藥物,對那些手術(shù)失敗和無法手術(shù)的病人有重要意義。目前,Cushing病的治療藥物主要分為兩大類:一類以抑制皮質(zhì)醇合成為主,作用于腎上腺,其主要代表藥物是美替拉酮和酮康唑;另一類以抑制ACTH分泌為主,主要作用于垂體,代表藥物有維甲酸、帕瑞肽、卡麥角林等。1腎上腺藥物：皮質(zhì)醇合成抑制劑表1皮質(zhì)醇合成抑制劑可有效降低血液中皮質(zhì)醇濃度,但并不抑制腫瘤生長,不能恢復(fù)皮質(zhì)醇分泌的晝夜節(jié)律。1.1不同給藥劑量的療效酮康唑是Cushing病最常用的治療藥物,能抑制17α-羥化酶和17,20-裂解酶的活性,從而抑制皮質(zhì)醇的合成。治療初始劑量200mg/次,2次/d,口服;然后根據(jù)血皮質(zhì)醇和24h尿游離皮質(zhì)醇(UFC)水平調(diào)整劑量,最大劑量為1200mg/d。隨訪研究結(jié)果顯示:酮康唑治療Cushing病的緩解率25%～76%。酮康唑具有肝毒性,呈劑量依賴性,臨床約12%病人因藥物性肝炎而需監(jiān)測肝功能。酮康唑的其他副作用還有性欲下降、陽痿、惡心及嘔吐等。另外,酮康唑還能抑制細(xì)胞色素酶P450的活性,影響其他藥物代謝。1.2血皮質(zhì)醇口服美替拉酮是11α-羥化酶抑制劑,最大劑量6000mg/d,2～3次/d,口服;根據(jù)血皮質(zhì)醇和24hUFC調(diào)整。文獻(xiàn)報道美替拉酮緩解率為20%,其通常作為酮康唑治療或放療的輔助用藥,副作用包括惡心、多毛癥、高血壓和低血鉀等。1.3血皮質(zhì)醇降低依托咪酯是一種靜脈麻醉藥物,同樣也是腎上腺皮質(zhì)醇合成抑制劑。它能在數(shù)小時內(nèi)降低血皮質(zhì)醇濃度,主要用于高血清皮質(zhì)醇的急性期控制。副作用包括低血壓、高血壓和心動過緩等。在病人不能進(jìn)食,無法經(jīng)胃腸道給藥或需要快速降低血皮質(zhì)醇濃度的情況下,可靜脈應(yīng)用依托咪酯以快速控制血皮質(zhì)醇濃度。1.4尿激素類化合物醛固酮米托坦為殺蟲劑DDT類化合物,可選擇性地使腎上腺皮質(zhì)束狀帶及網(wǎng)狀帶細(xì)胞萎縮、壞死,但不影響球狀帶;因此,醛固酮分泌不受影響。用藥后,血尿皮質(zhì)醇及其代謝產(chǎn)物明顯減少。其起效緩慢(幾周或幾個月),且需監(jiān)測藥物濃度。該藥長期緩解率約為30%,主要副作用是高膽固醇、意識模糊、眩暈及共濟(jì)失調(diào)等,這些副作用限制了該藥的應(yīng)用。目前,米托坦僅用于多種治療方案均失敗的病例。1.5皮質(zhì)醇抑制劑腎上腺靶向藥物治療Cushing病大多是有效的,但病人多呈劑量依賴性。服藥后,應(yīng)行有效的隨訪和評估,包括臨床癥狀是否緩解、24hUFC水平是否正常及血皮質(zhì)醇水平是否恢復(fù)等。該類藥物的適應(yīng)證包括:術(shù)前準(zhǔn)備,高皮質(zhì)醇血癥引起的嚴(yán)重并發(fā)癥,及手術(shù)無效和無法手術(shù)的病人。術(shù)前應(yīng)用皮質(zhì)醇抑制劑治療Cushing病時,應(yīng)注意術(shù)后發(fā)生垂體功能低下的可能。另外,藥物控制血皮質(zhì)醇濃度也適用于放療后等待期,或與其他姑息性治療同時應(yīng)用。但對大多數(shù)病人來說,手術(shù)治療才是徹底的治療方案,臨床很少長期單獨采用藥物治療。2cxying病的非手術(shù)治療垂體腺瘤靶向藥物直接指向疾病本質(zhì),雖然目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床,但其直接針對腫瘤以降低ACTH分泌和抑制腫瘤生長,代表了Cushing病未來非手術(shù)治療的發(fā)展趨勢。2.1r的轉(zhuǎn)錄活性維甲酸能抑制ACTH編碼基因POMC的轉(zhuǎn)錄因子AP1和Nur的轉(zhuǎn)錄活性,從而減少ACTH生成。雖然維甲酸在Cushing病動物模型中能有效降低ACTH濃度,但其有效劑量很高,目前臨床實驗結(jié)果仍不明確,因此,尚未得到廣泛應(yīng)用。2.2u3000常見的生長抑素類似物SOM230是一種與生長抑素受體亞型5(somatostatinreceptorsubtype5,sst5)有高親和力的生長抑素類似物。Batista等采用PCR方法證明sst5在垂體ACTH腺瘤細(xì)胞中高表達(dá),為生長抑素類似物治療ACTH腺瘤提供了理論依據(jù)。目前,生長抑素類似物主要有奧曲肽和蘭瑞肽,均為sst2的選擇性配體,并不能與sst5特異性結(jié)合,因此,其對Cushing病的治療無效。帕瑞肽與sst5有很高的親和力,療效明顯優(yōu)于奧曲肽和蘭瑞肽。在已經(jīng)完成的Ⅱ期臨床實驗中,76%的Cushing病病人對帕瑞肽治療有效且耐受良好;主要副作用是胃腸道反應(yīng)、血糖增高及對GH和IGF-1的抑制。該藥物還需進(jìn)一步的臨床實驗來驗證其安全性和有效性。2.3k-de-d-d抑制劑卡麥角林是多巴胺受體拮抗劑,能與多巴胺D2受體特異性結(jié)合。Pivonello等研究20例人垂體ACTH腺瘤中多巴胺受體的表達(dá)情況,通過RT-PCR和免疫組化發(fā)現(xiàn):80%的ACTH腺瘤高表達(dá)多巴胺D2受體。采用多巴胺受體拮抗劑來抑制垂體ACTH腺瘤的生長,是治療Cushing病的另一個發(fā)展方向。常用的多巴胺受體拮抗劑有溴隱亭和卡麥角林。與溴隱亭相比,卡麥角林能更特異地與多巴胺D2受體結(jié)合,且藥物代謝周期長,病人耐受良好,安全。Pivonello等進(jìn)行了一項長期臨床研究顯示:溴隱亭僅對極小部分Cushing病病人有效,而卡麥角林可使38%～40%的病人完全緩解,20%～38%的病人部分緩解,總有效率為60%～76%。2.4手術(shù)和病理不同垂體腫瘤靶向藥物治療是治療Cushing病的趨勢,但仍不能替代手術(shù);目前具應(yīng)用前景的僅有帕瑞肽和卡麥角林,維甲酸的應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究,而其他藥物均無確切效果。3免疫抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用目前Cushing病治療仍以經(jīng)蝶手術(shù)為主,但對手術(shù)失敗和無法手術(shù)的病人,藥物治療仍是重要選擇。腎上腺靶向藥物和垂體腺瘤靶向藥物是Cushing病治療的主要藥物。前者抑制腎上腺合成皮質(zhì)醇,雖然療效確切,但不是對因治療,垂體ACTH腺瘤仍然存在,血ACTH濃度仍是增高的;而后者可直接抑制垂體ACTH腺瘤的生長,降低血清ACTH、皮質(zhì)醇及24hUFC濃度,是今后藥物治療Cushing病的發(fā)展