抗真菌藥物在內(nèi)真菌感染患者中的應(yīng)用

抗真菌藥物在內(nèi)真菌感染患者中的應(yīng)用

隨著激素、抗癲癇藥物的廣泛應(yīng)用和非高效抗菌藥物的增多，以及不合理使用現(xiàn)象的增加，醫(yī)院條件導(dǎo)致的細(xì)菌感染逐年增加。為確?？拐婢幬锏寞熜?促進(jìn)臨床科學(xué)、合理用藥,提高醫(yī)療質(zhì)量,對139例院內(nèi)真菌感染病例及抗真菌用藥情況進(jìn)行調(diào)查分析。1數(shù)據(jù)和方法1.1男/女雙側(cè)其它年齡分布回顧性調(diào)查分析1996年1月~2001年9月住院患者院內(nèi)真菌感染的全部病歷。其中男76例,女62例,年齡最大者99歲,最小者9d。>60歲者107例(77%)。所有患者均長期使用過>2種的廣譜抗菌藥,均有1~5種原發(fā)性疾病,主要為急性腦血管病30例(21.6%),肺部疾病28例(20.1%),糖尿病25例(18%)。1.2真菌孢子及病原菌感染診斷采取同一標(biāo)本,連續(xù)>2次培養(yǎng)出同一真菌或多次涂片鏡檢找到真菌孢子及菌絲,并結(jié)合臨床表現(xiàn)而確診感染。經(jīng)抗真菌藥物治療或停用繼發(fā)真菌感染的藥物后,檢驗報告標(biāo)本未找到真菌孢子及菌絲,作為治愈真菌感染的標(biāo)準(zhǔn)。2結(jié)果2.1腸道和口腸道感染情況139例真菌感染患者的部位依次是肺部61例次、泌尿道44例次、腸道34例次、口咽部30例次、皮膚4例次、腹腔3例次、陰道及傷口各2例次。兩個部位同時感染真菌的34例,3個部位同時感染的3例。平均于住院第16天出現(xiàn)真菌感染。真菌感染持續(xù)時間最長達(dá)33d。2.2抗菌藥物治療治療真菌感染的藥物見表1。抗真菌藥應(yīng)用不合理53例(38.1%),包括:用藥選擇不當(dāng)25例(18%),如制霉菌素(NYS)治療肺部真菌感染;酮康唑(KTC)、伊曲康唑(ITC)用于尿路真菌感染或肝功能不全者。聯(lián)用影響抗真菌藥物吸收23例(16.5%),如H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑與酮康唑或伊曲康唑合用;蒙脫石(思密達(dá))與唑類抗真菌藥物同服。聯(lián)用影響抗真菌藥物代謝5例(3.6%),如苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、利福平或異煙肼與酮康唑或伊曲康唑合用。3討論3.1抗菌藥物使用情況本組1999~2001年9月院內(nèi)真菌感染為前3年的3倍;由于發(fā)病率明顯增高,抗真菌藥物的合理應(yīng)用對于提高臨床療效、減少藥品不良反應(yīng)和耐藥性的發(fā)生至關(guān)重要。目前臨床醫(yī)生在治療真菌感染時多憑經(jīng)驗用藥,抗真菌藥選用應(yīng)根據(jù)藥效學(xué)、藥代動力學(xué)特點及藥物代謝相互作用并結(jié)合患者的病理生理綜合考慮。真菌感染主要為深部念珠菌感染,多發(fā)于肺部,其次為泌尿道和腸道;并于入院后2~3周發(fā)病,持續(xù)約6d。感染天數(shù)和反復(fù)感染的次數(shù)與患者的病情和是否合理用藥有關(guān),如治療及時且用藥合理,感染很快好轉(zhuǎn)且不易復(fù)發(fā)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)臨床醫(yī)生確診感染后,更多考慮抗真菌藥有潛在肝毒性,不愿用藥或用藥晚、劑量小且療程短。其中有39例患者沒有使用治療藥物控制真菌感染,僅停用廣譜抗菌藥,或換用活性強的窄譜抗菌藥,使用免疫增強劑,由機(jī)體自身的調(diào)節(jié)功能使真菌的異常繁殖受到抑制,但控制真菌感染的效果不好,死亡14例(35.9%)。由表1可見,臨床治療主要應(yīng)用唑類抗真菌藥(60.1%)及制霉菌素,平均日劑量于藥品說明書規(guī)定量低限;深部感染患者90%經(jīng)胃腸道給藥,且均為單用抗真菌藥。由于深部真菌感染頑固,組織藥物濃度較低,抗真菌藥低濃度時抑菌,高濃度時才起殺菌作用,需足量足程應(yīng)用。低劑量、長療程、口服制劑在體內(nèi)有效濃度有限極易產(chǎn)生耐藥菌。本組中有10例患者經(jīng)過抗真菌治愈后不久又發(fā)生第2次相同或不同部位的真菌感染,給藥劑量小及療程短是復(fù)發(fā)的主要原因。3.2體外抗菌活性成分制霉菌素口服不易吸收,對系統(tǒng)性真菌感染的治療無作用,主要用于腸道、口腔及陰道念珠菌的感染;酮康唑和伊曲康唑均潛在肝毒性且體內(nèi)代謝后尿中的活性成分很少,不宜用于肝損害患者及治療念珠菌所致尿路感染。調(diào)查中發(fā)現(xiàn)6例用制霉菌素治療肺部真菌感染,17例用酮康唑或伊曲康唑治療尿路真菌感染,均為用藥選擇不當(dāng)。其中1例阻塞性肺氣腫并真菌性肺炎者,停所有抗生素后,予制霉菌素50萬單位,tid,9d不能控制,真菌感染長達(dá)25d,而后換用伊曲康唑0.1,qd,3d后體溫漸下降,感染控制。3.3藥物相互作用和治療效果不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥往往由于藥物間相互作用而使療效降低或出現(xiàn)意外的毒性反應(yīng)。3.3.1苯二氮酸氨基亞胺溶液胃腸道pH的改變,可影響藥物的解離度和吸收率。H2受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑(洛賽克)臨床上常規(guī)用于防治腦出血及腦外傷并發(fā)的上消化道出血。靜脈使用奧美拉唑可迅速提高胃內(nèi)pH值且長時間維持在6~7;酮康唑和伊曲康唑在酸性條件下可溶,但在pH6時僅有10%溶解,合用則兩藥均達(dá)不到有效的治療藥物濃度,使真菌感染不能控制且易發(fā)生毒副反應(yīng)。最典型的1例十二指腸穿孔并彌漫性腹膜炎,肝功不全者,入院后使用廣譜抗菌藥15d,腹腔引流液培養(yǎng)出白色念珠菌,口服酮康唑每日0.4,同時靜脈注射奧美拉唑每日40mg共25d,腹腔感染不能控制,且累及口腔和腸道,監(jiān)測肝功發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重受損,診斷為中毒性肝炎。停服酮康唑,改用自制的酮康唑溶液每日沖洗膿腔,兩周后感染得到控制。蒙脫石特有的層紋狀結(jié)構(gòu)及非均勻性電荷分布,有極強的吸附作用,與口服抗真菌藥合用可使后者的吸收減少,應(yīng)間隔2h服用。3.3.2英鈉、利福平、異煙患嚴(yán)重基礎(chǔ)病合并深部真菌感染者在接受多種藥物治療時,由于唑類抗真菌藥物由肝藥酶CYP3A代謝,它們能與經(jīng)該酶代謝的其他藥物產(chǎn)生嚴(yán)重的相互作用。臨床上急性腦血管患者伴有不同程度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害,常發(fā)生驚厥而合用苯妥英鈉或卡馬西平治療;利福平、異煙肼為常用抗結(jié)核藥,其中利福平具有廣譜抗菌作用易誘發(fā)二重真菌感染而聯(lián)用唑類藥物治療。苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、利福平、異煙肼等均具有強肝藥酶誘導(dǎo)作用,能加速酮康唑、伊曲康唑或氟康唑的代謝,從而降低藥物的濃度,致使抗真菌治療失敗。聯(lián)用時應(yīng)間隔并監(jiān)測后者血藥濃度,及時增加抗真菌藥劑量。如1例腦梗死繼發(fā)癲癇并肺部感染者,入院先后靜脈注射5種廣譜抗菌藥長達(dá)66d,痰培養(yǎng)出白色念珠菌而停用抗菌藥,口服酮康唑每日0.2,合用苯妥英鈉、雷尼替丁和安定14d,患者出現(xiàn)眼球震顫、四肢痙攣及嘔吐癥狀,檢測苯妥英鈉血藥濃度達(dá)129.4mmol/L,診斷為苯妥英鈉中毒,最終癲癇及真菌感染癥狀均不能控制,肝功能嚴(yán)重受損而死亡。3.4伊曲康唑酸性飲料化療及老年性胃酸缺乏患者,影響酮康唑及伊曲康唑的吸收,臨床上需選用時,為獲得較高的血藥濃度可把酮康唑溶于4ml0.2mol/L的鹽酸中服用,或用酸性飲料送服可使其吸收增加65%;伊曲康唑可與高脂食物或酸性飲料同服。系統(tǒng)性真菌患者全身情況很差,基礎(chǔ)病較嚴(yán)重,合并用藥較多,可選用氟康唑,其藥物相互作用較少,靜脈給藥是較好的選擇。氟康唑吸收不受胃pH值影響,抗念珠菌活性強,少有肝毒性,原藥主要從尿中排出,用于治療泌尿道真菌感染效果極佳,是肝炎患者的首選。3.5醫(yī)生對抗感染藥物的選