N膽堿受體激動藥

第六章膽堿受體沖動藥(cholinoceptoragonists)

M膽堿受體沖動藥N膽堿受體沖動藥主要有尼古丁，對N1、N2受體均有沖動作用，無實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)上的意義。臨床藥物較多，具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值。10/11/20231第一頁，共三十五頁。第一節(jié)M膽堿受體沖動藥〔一〕、膽堿酯類(M、N受體沖動藥〕乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)[來源]1.內(nèi)源性：神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：藥用Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時(shí)才能出現(xiàn)藥理作用。10/11/20232第二頁，共三十五頁。[藥理作用]1.血管作用2.心臟作用3.平滑肌作用4.腺體作用5.骨骼肌作用由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無臨床實(shí)用價(jià)值。

Ach主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。10/11/20233第三頁，共三十五頁。

卡巴膽堿

作用與Ach相似，但不易被AchE水解，故作用時(shí)間較長。由于選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。皮下注射可用于術(shù)后腹氣脹和尿潴留?，F(xiàn)主要用于局部滴眼治療青光眼。10/11/20234第四頁，共三十五頁。

貝膽堿與Ach相似,不易被AchE水解。本品對胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強(qiáng)，對心血管作用弱。臨床用于術(shù)后腹脹氣，尿潴留，胃張力減退癥等。醋甲膽堿與Ach相似,可被AchE水解，但水解較慢，故作用較長。對心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。臨床主要用于口腔粘膜枯燥。10/11/20235第五頁，共三十五頁。(二)、生物堿類(M受體沖動藥)毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)

1.對眼睛的作用2.對腺體作用縮瞳降低眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)痙攣皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。10/11/20236第六頁，共三十五頁。1.對眼睛的作用(1)縮瞳

興奮虹膜括約肌上的M受體，使之收縮產(chǎn)生毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品〕10/11/20237第七頁，共三十五頁。(2)降低眼內(nèi)壓

房水產(chǎn)生及回流10/11/20238第八頁，共三十五頁。(3)調(diào)節(jié)痙攣

睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。

睫狀肌

懸韌帶

晶狀體10/11/20239第九頁，共三十五頁。[臨床應(yīng)用]1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物.特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小、滲透性好.

2.虹膜炎

與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔枯燥口服增加唾液腺的分泌，治療頸部放療后的口腔枯燥。4.中毒的解救10/11/202310第十頁，共三十五頁。[不良反響]眼科局部用藥無明顯不良反響。劑量過大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體過度興奮的病癥?？捎冒⑼衅穼埂注意]滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收,產(chǎn)生副作用。10/11/202311第十一頁，共三十五頁。二、N膽堿受體沖動藥煙堿(Nicotine,尼古丁〕

[毒性作用]煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個(gè)致死量的煙堿(20~30mg)，一支雪茄煙含煙100~150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少局部以原形從腎排出。[藥理作用]小劑量興奮(N1、N2受體),大劑量抑制。10/11/202312第十二頁，共三十五頁。[藥理作用]小劑量興奮,大劑量抑制。1、對N1受體興奮2、對N2受體興奮3、長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。10/11/202313第十三頁，共三十五頁。

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類藥第七章抗膽堿酯酶藥10/11/202314第十四頁，共三十五頁。第七章抗膽堿酯酶藥和

膽堿酯酶復(fù)活藥乙酰膽堿酯酶〔acetylcholinesterase,AchE)假性膽堿酯酶〔pseudocholinesterase)第一節(jié)膽堿酯酶〔cholinesterase，ChE〕膽堿酯酶水解Ach的過程:分三步10/11/202315第十五頁，共三十五頁。乙酰膽堿膽堿酯酶乙酰膽堿-酶復(fù)合物⑴結(jié)合陰離子部位絲氨酸組氨酸酯解部位10/11/202316第十六頁，共三十五頁。膽堿復(fù)活的膽堿酯酶乙酸膽堿乙?；憠A酯酶⑵裂解⑶水解10/11/202317第十七頁，共三十五頁。第二節(jié)抗膽堿酯酶藥〔anticholinesteraseagents〕分為一.可逆性抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥理作用過程

以新斯的明為例可逆性難可逆性10/11/202318第十八頁，共三十五頁。新斯的明〔neostigmine〕〔作用〕AChEAchM-R,N-R〔－〕〔＋〕本藥的選擇性高1.骨骼肌〔1〕〔－〕AChEAchNM-R〔＋〕〔2〕直接〔＋〕NM-R〔3〕促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放Ach〔＋〕NM-R興奮10/11/202319第十九頁，共三十五頁。2.平滑肌〔胃腸、膀胱〕新斯的明〔neostigmine〕〔作用〕興奮〔應(yīng)用〕1.重癥肌無力：輕者po或sc，重者im3.腹氣脹和尿潴留4.陣發(fā)性室上性心動過速2.肌松藥過量解救〔非除極化型〕10/11/202320第二十頁，共三十五頁。

新斯的明(neostigmine)[體內(nèi)過程]1、本品具有季胺基團(tuán)，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后5~10min起作用，維持2~4h。3、新斯的明在體內(nèi)局部被血漿假性膽堿酯酶水解.10/11/202321第二十一頁，共三十五頁。其他抗膽堿酯酶藥作用比較藥名作用吡斯的明特點(diǎn)主要應(yīng)用毒扁豆堿易吸收、易入中樞、強(qiáng)持久青光眼依酚氯銨快、強(qiáng)、短診斷重癥肌無力加蘭他敏與新斯的明類似脊髓灰質(zhì)炎后遺癥起效緩慢，持續(xù)時(shí)間長重癥肌無力地美溴銨強(qiáng)持久無晶體畸形開角型青光眼10/11/202322第二十二頁，共三十五頁。二.難逆性抗膽堿酯酶藥－有機(jī)磷酸酯類分類：1.劇毒：內(nèi)吸磷〔E1059〕，對硫磷〔605〕2.強(qiáng)毒：敵敵畏〔DDVP〕3.低毒：敵百蟲，樂果，馬拉硫磷4.戰(zhàn)爭毒氣：沙林，梭曼，塔崩5.縮瞳：乙硫磷、異氟磷10/11/202323第二十三頁，共三十五頁?！仓卸緳C(jī)制〕有機(jī)磷酸酯類抗膽堿酯酶作用示意圖有機(jī)磷酸酯類膽堿酯酶膽堿酯酶與有機(jī)磷酸酯類的復(fù)合物磷酰化膽堿酯酶10/11/202324第二十四頁，共三十五頁?！仓卸颈憩F(xiàn)〕〔一〕急性中毒1.M樣病癥汗，淚，呼吸腺，消化腺支氣管

AChEAchM-R,N-R（－）（＋）眼：瞳孔縮小，眼眉痛，頭痛，視物不清平滑肌：興奮腺體分泌增加：呼吸困難胃腸：厭食，惡心，嘔吐，腹痛、腹瀉，便失禁膀胱：尿失禁10/11/202325第二十五頁，共三十五頁。2.N樣病癥3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)先興奮，后抑制。心血管：心率減慢，血壓下降1.M樣病癥肌束震顫

NN副交感N節(jié)節(jié)后纖維放交感N節(jié)〔＋〕〔＋〕節(jié)后纖維放腎上腺髓質(zhì)放

NMAch〔+〕M-RNAAD、NA肌無力肌麻痹10/11/202326第二十六頁，共三十五頁。臨床分型：輕度M樣中度M樣＋N樣重度M樣＋N樣＋CNSAChE活性70％50％30％10/11/202327第二十七頁，共三十五頁。〔二〕慢性中毒〔中毒防治〕急性中毒的治療原那么：1.離開現(xiàn)場2.去除毒物：清洗；反復(fù)洗胃：2%NaHCO3溶液或1％NaCl溶液導(dǎo)瀉：MgSO4注意：敵百蟲不用堿性溶液；對硫磷不用高錳酸鉀溶液3.解毒藥：阿托品，膽堿酯酶復(fù)活藥10/11/202328第二十八頁，共三十五頁。第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥〔作用〕1.使磷?；憠A酯酶復(fù)活2.與體內(nèi)游離的有機(jī)磷結(jié)合，防止膽堿酯酶磷酰化肟基碘解磷定的化學(xué)結(jié)構(gòu)碘解磷定10/11/202329第二十九頁，共三十五頁。碘解磷定復(fù)活膽堿酯酶過程示意圖復(fù)合物復(fù)活的膽堿酯酶磷?；饨饬锥柞；憠A酯酶復(fù)活的膽堿酯酶+PAM10/11/202330第三十頁，共三十五頁。碘解磷定

〔pralidoximeiodide，派姆PAM〕一.療效：1.對內(nèi)吸磷，馬拉硫磷，對硫磷療效好。2.對敵百蟲，敵敵畏療稍差。3.對樂果無效。〔性質(zhì)〕水溶性小，且不穩(wěn)定〔應(yīng)用〕中、重度有機(jī)磷酸酯類中毒10/11/202331第三十一頁，共三十五頁。二.解毒作用：1.迅速控制肌顫。2.對植物神經(jīng)，中樞系統(tǒng)病癥有一定改善。3.不能對抗大量堆積的Ach所致的M樣作用。三.不良反響靜脈滴注過快，可有乏力，視力模糊，惡心，嘔吐，心率快。10/11/202332第三十二頁，共三十五頁。氯解磷定

〔pralidoximechloride，PAM-Cl〕特點(diǎn)：1.水溶性好，可im。2.副作用小，臨床常用。10/11/202333第三十三頁，共三十五頁。Thanks!Thanks!10/11/202