中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)建議原則

附件2中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis,OP）是一種以骨量低下、骨微構(gòu)造損壞，造成骨脆性增加、易于發(fā)生骨折為特性的全身性骨病（世界衛(wèi)生組織，1996）。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院提出骨質(zhì)疏松癥是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特性的骨骼系統(tǒng)疾病，骨強(qiáng)度反映骨骼的兩個(gè)重要方面，即骨礦密度和骨質(zhì)量。本指導(dǎo)原則重要敘述原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年骨質(zhì)疏松癥兩種類(lèi)型。根據(jù)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床體現(xiàn)和發(fā)病特點(diǎn)，與中醫(yī)學(xué)醫(yī)籍中記載的“骨痿”“骨痹”“腰背痛”等近似。中年之后，煩勞過(guò)分，耗損腎陰，水不勝火，虛火內(nèi)盛，兩者互為因果，終致虛者愈虛，盛者愈盛，腎精匱乏，髓無(wú)以生，骨失所養(yǎng)而發(fā)骨痿。腰為腎之府，腰痛的病因雖多，但終與腎虛有關(guān)。可見(jiàn)與骨質(zhì)疏松癥相近的骨痿、腰痛等癥，其本皆為腎虛。至于疼痛的因素，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“不通”和“不榮”均可引發(fā)疼痛，腎陰虧虛，骨失濡養(yǎng)，虛火內(nèi)盛，灼傷脈絡(luò)，可致疼痛；腎氣局限性，鼓動(dòng)乏力，氣虛血瘀，閉阻經(jīng)脈，亦可引發(fā)疼痛。臨床常見(jiàn)的中醫(yī)證候有腎陽(yáng)虧虛證、肝腎陰虛證、脾腎兩虛證、血瘀氣滯證?？紤]到骨質(zhì)疏松癥的療程較長(zhǎng)，在立題之初，應(yīng)遵照中醫(yī)藥學(xué)理論，充足考慮長(zhǎng)久用藥可能出現(xiàn)的不良反映，注意組方合理，方證對(duì)應(yīng)。本指導(dǎo)原則旨在用于指導(dǎo)中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)。由于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年骨質(zhì)疏松癥的病理機(jī)制各有不同，臨床體現(xiàn)、證候類(lèi)型、治則治法等有一定區(qū)別，因此，臨床實(shí)驗(yàn)應(yīng)作為兩個(gè)病種分別設(shè)計(jì)和觀(guān)察。本指導(dǎo)原則所提出的規(guī)定，只是藥品監(jiān)管部門(mén)現(xiàn)在較為一致的見(jiàn)解和認(rèn)識(shí)，含有階段性的特點(diǎn)。除了藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)規(guī)定中所規(guī)定的內(nèi)容以外，其它不規(guī)定必須強(qiáng)制執(zhí)行。如果申請(qǐng)人能夠有充足的科學(xué)證據(jù)闡明臨床實(shí)驗(yàn)含有科學(xué)性、合理性，也同樣獲得承認(rèn)。同時(shí)，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展，疾病診療、治療的手段會(huì)不停改善，臨床實(shí)驗(yàn)的規(guī)定也會(huì)隨之更新,因此，本指導(dǎo)原則也會(huì)隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，在更加科學(xué)、合理和辦法公認(rèn)的基礎(chǔ)上，及時(shí)更新修訂。需要特別闡明的是，本指導(dǎo)原則不能替代申請(qǐng)人根據(jù)具體藥品的特點(diǎn)進(jìn)行有針對(duì)性的、體現(xiàn)藥品作用特點(diǎn)的臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)所研究藥品的特點(diǎn)和臨床定位，在臨床前研究成果的基礎(chǔ)上，結(jié)合學(xué)科進(jìn)展以及臨床實(shí)際，并遵照藥品臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，以科學(xué)的精神、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，設(shè)計(jì)與實(shí)施臨床實(shí)驗(yàn)，以客觀(guān)評(píng)價(jià)中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的有效性與安全性。二、臨床實(shí)驗(yàn)要點(diǎn)中藥新藥臨床實(shí)驗(yàn)需根據(jù)立題根據(jù)和目的，擬定臨床定位，制訂藥品的臨床實(shí)驗(yàn)計(jì)劃，明確不同階段的臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)康亩朴唽?duì)應(yīng)的臨床實(shí)驗(yàn)方案，各期臨床實(shí)驗(yàn)之間應(yīng)進(jìn)行合理銜接和有效地推動(dòng)，根據(jù)前期研究獲得信息來(lái)設(shè)計(jì)下一期的臨床實(shí)驗(yàn)，并根據(jù)不同階段的臨床實(shí)驗(yàn)研究成果不停地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)定，盡量在早期裁減毒性大、風(fēng)險(xiǎn)高或無(wú)效的藥品，以控制藥品研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。中藥新藥在臨床實(shí)驗(yàn)前，應(yīng)充足理解藥品處方特點(diǎn)、研究基礎(chǔ)、研究背景、疾病的特點(diǎn)和臨床實(shí)際治療狀況等，擬定合理的臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。根?jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康模瑪M定科學(xué)、合理和可行的臨床實(shí)驗(yàn)方案。臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程中還應(yīng)重視觀(guān)察中藥新藥在同類(lèi)藥品中的作用特點(diǎn)，以期體現(xiàn)出藥品的上市價(jià)值。中藥有效成分、有效部位制劑需進(jìn)行中醫(yī)證候、劑量探索等研究，應(yīng)采用最新、公認(rèn)的中醫(yī)證候研究設(shè)計(jì)辦法，為Ⅲ期確證性研究提供根據(jù)。中藥新藥臨床治療骨質(zhì)疏松癥的終點(diǎn)目的是避免脆性骨折或減少骨折發(fā)生率，階段性目的涉及升高骨量或減少骨丟失、調(diào)節(jié)骨代謝、減輕或緩和臨床癥狀和改善中醫(yī)證候、減少跌倒風(fēng)險(xiǎn)（涉及增加肌肉力量和平衡能力）或發(fā)生率等。（一）定位于減少骨折風(fēng)險(xiǎn)以骨折發(fā)生率為重要療效指標(biāo)，觀(guān)察時(shí)限最少3年，以及足夠的樣本量。需要提供充足的長(zhǎng)療程用藥的前期安全性研究資料。鑒于定位于減少骨折風(fēng)險(xiǎn)的臨床實(shí)驗(yàn)療程過(guò)長(zhǎng)，早期探索性實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虿捎锰娲笜?biāo)（如骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物等）作為重要療效指標(biāo)。1.診療原則（1）骨質(zhì)疏松癥診療原則根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)制訂的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（）》進(jìn)行診療。①在沒(méi)有外傷或輕微外傷狀況發(fā)生了脆性骨折，即可診療為骨質(zhì)疏松癥。②基于骨密度測(cè)量的診療原則：現(xiàn)在通行可靠的辦法是雙能X線(xiàn)吸取法（DXA），檢測(cè)成果與同性別、同種族峰值骨量比較，其原則偏差（T值）≥―1.0SD為正常；―2.5SD＜T值＜―1.0SD為骨量低下；T值≤―2.5SD為骨質(zhì)疏松；T值≤―2.5SD，同時(shí)伴有骨折者為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。以上原則合用于絕經(jīng)后女性和50歲以上的男性。（2）證候診療原則中藥復(fù)方制劑中醫(yī)證候的選擇應(yīng)符合方證對(duì)應(yīng)的基本原則，按照權(quán)威、公認(rèn)的原則擬定證候診療原則。2.受試者選擇（1）納入原則作為治療用藥，納入受試者需符合骨質(zhì)疏松癥診療原則（脆性骨折或/和T值≤―2.5SD者）。根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、處方特點(diǎn)及臨床前研究成果制訂適宜的受試者納入原則，涉及原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的分型、證候、與否有脆性骨折史等。應(yīng)充足考慮選擇已發(fā)生過(guò)脆性骨折或脆性骨折高危人群作為受試人群。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年骨質(zhì)疏松癥應(yīng)作為兩個(gè)病種分別觀(guān)察。以絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥為目的人群者，年紀(jì)應(yīng)＞45周歲、且自然絕經(jīng)1年以上。以老年骨質(zhì)疏松癥為目的人群者，年紀(jì)應(yīng)≥70歲。受試者的年紀(jì)原則上不設(shè)上限，但受試者的選擇應(yīng)符合倫理學(xué)規(guī)定。（2）排除原則排除原則需根據(jù)藥品的特點(diǎn)、目的適應(yīng)癥的狀況，考慮有效性、安全性及倫理學(xué)等因素合理制訂。普通應(yīng)排除合并嚴(yán)重心臟病、嚴(yán)重肝腎功效不全、惡性高血壓、嚴(yán)重心衰、嚴(yán)重心律失常、腰椎或髖部有內(nèi)置物、骨軟化癥、原發(fā)性甲狀旁腺功效亢進(jìn)癥、糖尿病、精神病及其它影響骨代謝的疾病和藥品應(yīng)用者。3.退出/中斷原則（1）受試者的退出根據(jù)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥疾病特點(diǎn)，制定退出實(shí)驗(yàn)原則和緊急解決方法。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中受試者新發(fā)骨折時(shí)，該受試者普通應(yīng)退出實(shí)驗(yàn)，并采用必要的治療方法。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，申請(qǐng)人應(yīng)擬定病情惡化（如骨密度持續(xù)下降等）時(shí)與否決定受試者退出的具體原則，并會(huì)同研究者討論核準(zhǔn)。（2）實(shí)驗(yàn)的中斷臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)藥品治療效果太差甚至無(wú)效，不含有臨床價(jià)值；或臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重安全性問(wèn)題等，應(yīng)及時(shí)中斷實(shí)驗(yàn)。4.對(duì)照選擇在符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則的前提下，應(yīng)盡量進(jìn)行安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)，可采用加載實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，即基于基礎(chǔ)治療的安慰劑對(duì)照，基礎(chǔ)治療涉及每日服用適量的元素鈣和維生素D，實(shí)驗(yàn)組和安慰劑組的劑量應(yīng)保持完全一致。如果選擇陽(yáng)性藥品對(duì)照時(shí)，陽(yáng)性藥品應(yīng)含有充足的臨床有效性證據(jù)；還應(yīng)考慮藥品與陽(yáng)性藥品在功效主治、中醫(yī)辨證分型上的可比性。若采用等效或非劣效設(shè)計(jì)，界值的擬定應(yīng)當(dāng)有充足根據(jù)。5.療程與有效性指標(biāo)觀(guān)察時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì)根據(jù)前期探索性臨床實(shí)驗(yàn)成果、臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、藥品處方特點(diǎn)和重要療效指標(biāo)的變化特點(diǎn)，設(shè)定合理的療程、給藥方案和觀(guān)察時(shí)點(diǎn)。觀(guān)察時(shí)限最少為3年。在3年觀(guān)察過(guò)程中統(tǒng)計(jì)骨折發(fā)生率；同時(shí)，骨密度每年檢測(cè)1次；骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物3～6個(gè)月檢測(cè)1次；臨床癥狀每月觀(guān)察統(tǒng)計(jì)1次。6.有效性評(píng)價(jià)以脆性骨折發(fā)生率為重要療效指標(biāo)。椎體骨折可測(cè)量胸、腰椎側(cè)位相X線(xiàn)片和身高，非椎體骨折可觀(guān)察骨折部位的X線(xiàn)片。同時(shí)，選擇適宜的時(shí)點(diǎn)檢測(cè)骨密度和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物。骨密度的療效評(píng)價(jià)應(yīng)事先選定觀(guān)察部位，普通選擇腰椎和髖部，如果有充足的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持藥品重要的作用部位是皮質(zhì)骨，也可選擇其它部位作為骨密度療效觀(guān)察的目的部位。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)，應(yīng)最少分別選擇一項(xiàng)特異性反映骨形成和骨吸取的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，根據(jù)現(xiàn)在的研究進(jìn)展，推薦測(cè)定血清Ⅰ型原膠原氨基端前肽（PINP）和血清Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽（S-CTX），根據(jù)檢測(cè)值評(píng)定骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)的變化。慣用骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物見(jiàn)附錄四。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的檢測(cè)需注意中心一致性，充足確?；€(xiàn)、臨床實(shí)驗(yàn)期間及臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)束后的可評(píng)價(jià)性。另外，可考慮增加跌倒發(fā)生率、下肢肌肉力量、身體平衡能力等觀(guān)察指標(biāo)。在評(píng)價(jià)藥品的有效性時(shí)，應(yīng)具體分析重要療效指標(biāo)與其它觀(guān)察指標(biāo)變化的內(nèi)在邏輯關(guān)系，并作出充足的解釋與討論。7.安全性評(píng)價(jià)首先，應(yīng)關(guān)注普通狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規(guī)，血鈣、血磷，肝功效、腎功效和心電圖等安全性指標(biāo)。另首先，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹⑻幏綐?gòu)成、工藝、臨床前藥理毒理研究成果、既往臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、早期臨床實(shí)驗(yàn)成果以及適應(yīng)癥特點(diǎn)、受試人群特點(diǎn)等選擇或增加必要的、有針對(duì)性的、敏感性高的安全性檢測(cè)指標(biāo)。同時(shí)，設(shè)計(jì)合理的安全性指標(biāo)檢測(cè)時(shí)點(diǎn)，檢測(cè)時(shí)點(diǎn)的具體設(shè)立參考有關(guān)指導(dǎo)原則。常規(guī)安全性實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)時(shí)間間隔普通不應(yīng)不不大于3個(gè)月，中藥有效成分、有效部位制劑常規(guī)檢測(cè)時(shí)間間隔不應(yīng)不不大于1個(gè)月；即使沒(méi)有潛在的肝損害風(fēng)險(xiǎn)及前期的肝損害信號(hào)，推薦肝功效基本檢測(cè)項(xiàng)目也最少應(yīng)涉及ALT、AST、TBIL（當(dāng)TBIL增高時(shí)，應(yīng)追查直接和間接膽紅素）、ALP和γLP，?？紤]到骨質(zhì)疏松癥多為老年人群，應(yīng)特別注意對(duì)心功效、腎功效的監(jiān)測(cè)，選擇對(duì)應(yīng)的安全性指標(biāo)及合理的檢測(cè)時(shí)點(diǎn)。心臟功效有關(guān)檢測(cè)指標(biāo)：十二導(dǎo)聯(lián)心電圖（需常規(guī)觀(guān)察ST-T變化、病理性Q波、多個(gè)心律失常、QT/QTc間期）。腎功效有關(guān)檢測(cè)指標(biāo)：尿常規(guī)及尿沉渣鏡檢、微量白蛋白尿（推薦使用即刻尿白蛋白與尿肌酐的比值，UACR）、Scr和/或eGFR（推薦使用簡(jiǎn)化MDRD公式或CKD-EPI公式）、尿NAG酶。臨床實(shí)驗(yàn)期間著重觀(guān)察可預(yù)期的不良反映，并應(yīng)注意隨時(shí)觀(guān)察和統(tǒng)計(jì)非預(yù)期的不良反映。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中若出現(xiàn)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常，應(yīng)及時(shí)觀(guān)察受試者隨著癥狀，并及時(shí)復(fù)查、跟蹤，分析因素。如有必要及時(shí)增加其它有關(guān)的安全性檢測(cè)指標(biāo)以判斷受試者的轉(zhuǎn)歸、與藥品的有關(guān)性。應(yīng)及時(shí)統(tǒng)計(jì)和報(bào)告不良事件，特別是嚴(yán)重不良事件或研究者認(rèn)為的重要不良事件。不良事件的分析與鑒定參考有關(guān)的指導(dǎo)原則。8.合并用藥原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病年紀(jì)段經(jīng)常合并高血壓病、高脂血癥、冠心病等內(nèi)科疾病，應(yīng)注意評(píng)價(jià)合并用藥對(duì)藥品療效和安全性的影響。應(yīng)預(yù)先明確規(guī)定對(duì)有效性和安全性評(píng)價(jià)有影響的、不應(yīng)使用的有關(guān)藥品。應(yīng)注意對(duì)合并用藥進(jìn)行如實(shí)具體的統(tǒng)計(jì)。9.實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量控制原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病與患者生活方式有親密關(guān)系，若臨床實(shí)驗(yàn)前與臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)受試者活動(dòng)量、飲食習(xí)慣有較大的變化，則可影響對(duì)受試者病情的客觀(guān)判斷。因此，在臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)保持實(shí)驗(yàn)前后每天活動(dòng)量和飲食習(xí)慣相對(duì)一致，注意生活方式對(duì)療效評(píng)價(jià)的影響，確保組間可比性，以避免因活動(dòng)量和飲食習(xí)慣的變化而影響療效評(píng)價(jià)。對(duì)于需要主觀(guān)評(píng)價(jià)的指標(biāo)，質(zhì)量控制至關(guān)重要。要重視對(duì)研究者評(píng)價(jià)一致性的質(zhì)量控制，特別是在多中心實(shí)驗(yàn)時(shí)，在臨床實(shí)驗(yàn)實(shí)施前應(yīng)對(duì)全部研究者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，并應(yīng)通過(guò)一致性檢測(cè)。普通受試者在實(shí)驗(yàn)前已服用其它治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的藥品，因此在受試者納入臨床實(shí)驗(yàn)之前，應(yīng)設(shè)計(jì)足夠長(zhǎng)的導(dǎo)入期，如既往治療所用的骨質(zhì)疏松藥品已有藥品代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，普通最少需五個(gè)半衰期以上，或者根據(jù)既往藥品的特點(diǎn)延長(zhǎng)導(dǎo)入期時(shí)間，以消除已經(jīng)服用類(lèi)似藥品的延遲作用，并達(dá)成穩(wěn)定基線(xiàn)水平的目的。以骨密度為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，特別要注意骨密度檢測(cè)的質(zhì)量控制和測(cè)量誤差的校正。骨密度儀精確性誤差測(cè)量規(guī)范見(jiàn)附錄（二）。10．統(tǒng)計(jì)辦法應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)有關(guān)指導(dǎo)原則規(guī)定。樣本量應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)和法規(guī)的規(guī)定（如有）設(shè)定。11．隨訪(fǎng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康牟煌瑳Q定與否進(jìn)行隨訪(fǎng)及隨訪(fǎng)的方式、時(shí)點(diǎn)、內(nèi)容等。若以骨折發(fā)生率為重要療效指標(biāo)，有必要進(jìn)行長(zhǎng)久隨訪(fǎng)。（二）定位于減少骨丟失以骨量變化為重要療效指標(biāo)，觀(guān)察時(shí)限最少1年，以及足夠的樣本量。需要提供充足的長(zhǎng)療程用藥的前期安全性研究資料。定位于減少骨丟失的中藥新藥臨床實(shí)驗(yàn)，其疾病診療原則、中醫(yī)證候診療原則、排除原則、退出/中斷原則、對(duì)照選擇、安全性評(píng)價(jià)、質(zhì)量控制規(guī)定、統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)定、隨訪(fǎng)等與定位于減少骨折發(fā)生率的規(guī)定一致。臨床實(shí)驗(yàn)中還需特別關(guān)注下列內(nèi)容：1.受試者納入原則根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、處方特點(diǎn)及臨床前研究成果制訂受試者納入原則，涉及原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的分型、證候、與否有脆性骨折史等。應(yīng)充足考慮選擇脆性骨折高危人群作為受試人群。定位于減少骨丟失的中藥新藥臨床實(shí)驗(yàn)，應(yīng)以絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥為目的人群，年紀(jì)應(yīng)＞45周歲，且自然絕經(jīng)1年以上。受試者的年紀(jì)原則上不設(shè)上限，但全部的受試者選擇皆應(yīng)符合倫理學(xué)規(guī)定。2.療程與有效性指標(biāo)觀(guān)察時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì)根據(jù)探索性臨床實(shí)驗(yàn)成果、臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹⑻幏剿幤诽攸c(diǎn)和重要療效指標(biāo)的變化特點(diǎn)，設(shè)定合理的療程、給藥方案和觀(guān)察時(shí)點(diǎn)。觀(guān)察時(shí)限最少為1年。在6個(gè)月末、12個(gè)月末時(shí)檢測(cè)骨密度，同時(shí)，檢測(cè)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物2～3次。臨床癥狀每月觀(guān)察統(tǒng)計(jì)1次。3.有效性評(píng)價(jià)以骨密度和/或骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物等為重要療效指標(biāo)。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物變化應(yīng)含有臨床意義。同時(shí)，觀(guān)察中醫(yī)證候變化。骨密度的療效評(píng)價(jià)、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)與評(píng)價(jià)，以及跌倒發(fā)生率、下肢肌肉力量、身體平衡能力等指標(biāo)觀(guān)察與定位于減少骨折發(fā)生率的規(guī)定一致。在評(píng)價(jià)中藥新藥的有效性時(shí)，應(yīng)具體分析重要療效指標(biāo)與其他觀(guān)察指標(biāo)變化的內(nèi)在邏輯關(guān)系，并作出充足的解釋與討論。（三）定位于減輕或緩和臨床癥狀選擇與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥親密有關(guān)的臨床癥狀為重要療效指標(biāo)，最少需要3個(gè)月的療程和觀(guān)察周期。需要提供充足的長(zhǎng)療程用藥的非臨床安全性研究資料。定位于減輕或緩和原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床癥狀的中藥新藥臨床實(shí)驗(yàn)，其疾病診療原則、中醫(yī)證候診療原則、排除原則、退出/中斷原則、對(duì)照藥選擇、安全性評(píng)價(jià)、質(zhì)量控制規(guī)定、統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)定等與定位于減少骨折發(fā)生率的規(guī)定一致。臨床實(shí)驗(yàn)中需特別關(guān)注下列內(nèi)容：1.受試者納入原則根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、處方特點(diǎn)及臨床前研究成果制訂受試者納入原則，涉及原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的分型、證候、與否有脆性骨折史等。應(yīng)考慮選擇以骨質(zhì)疏松引發(fā)的骨痛為重要癥狀者作為受試人群。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年骨質(zhì)疏松癥應(yīng)作為兩個(gè)病種分別觀(guān)察。受試者的年紀(jì)原則上不設(shè)上限，但全部的受試者選擇皆應(yīng)符合倫理學(xué)規(guī)定。2.療程與有效性指標(biāo)觀(guān)察時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì)根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、藥品處方特點(diǎn)和重要療效指標(biāo)的變化特點(diǎn)，設(shè)定合理的療程、給藥方案和觀(guān)察時(shí)點(diǎn)。最少需要3個(gè)月的療程和觀(guān)察周期。臨床癥狀每月觀(guān)察統(tǒng)計(jì)1次；同時(shí)，檢測(cè)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和骨密度以監(jiān)測(cè)病情變化。3.有效性評(píng)價(jià)對(duì)于改善臨床癥狀有效的藥品，應(yīng)當(dāng)是在改善癥狀的同時(shí)，骨質(zhì)疏松病情（骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、骨密度等變化）不出現(xiàn)加重。在評(píng)價(jià)中藥新藥的有效性時(shí)，應(yīng)具體分析重要療效指標(biāo)（臨床癥狀）與其它觀(guān)察指標(biāo)變化（骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、骨密度等）的內(nèi)在邏輯關(guān)系，并作出充足的解釋與討論。以臨床常見(jiàn)癥狀積分值變化率為重要療效指標(biāo)，根據(jù)骨質(zhì)疏松癥的病理變化，對(duì)腰背疼痛的誘發(fā)或加重因素進(jìn)行更為細(xì)致的觀(guān)察，如靜息痛、活動(dòng)痛、翻身痛、負(fù)重痛等，鑒定原則見(jiàn)附錄（三）。還可根據(jù)藥品和證候特點(diǎn)增加有關(guān)癥狀進(jìn)行觀(guān)察。針對(duì)臨床癥狀和中醫(yī)證候要素積分值的變化，根據(jù)減分率界值，采用二分法進(jìn)行療效鑒定和評(píng)價(jià)，建議與疾病病理變化親密有關(guān)的臨床癥狀減分率界值定義為不低于90%。中醫(yī)證候要素積分值減分率界值定義為不低于75%。臨床癥狀及中醫(yī)證候的評(píng)價(jià)建議采用研究者評(píng)價(jià)和患者評(píng)價(jià)相結(jié)合等方式（如患者日志卡），確保評(píng)價(jià)的客觀(guān)性。同時(shí)，選擇適宜的觀(guān)察時(shí)點(diǎn)檢測(cè)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和骨密度，以監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松癥的病情變化。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)與評(píng)價(jià)、骨密度的療效評(píng)價(jià)，以及跌倒發(fā)生率、下肢肌肉力量、身體平衡能力等指標(biāo)觀(guān)察與定位于減少骨折發(fā)生率的規(guī)定一致。三、參考文獻(xiàn)1.《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行），中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，.2.3.治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥藥品評(píng)價(jià)的指導(dǎo)原則（歐洲藥品管理局，）.4.防止和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥品研究指導(dǎo)原則（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局，1994）.5.用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐指南（世界衛(wèi)生組織西太區(qū)，）.6.BonnickSL,JohnstonCC,Jr.,KleerekoperM,LindsayR,MillerP,SherwoodL,SirisE..Importantofprecisioninbonedensitymeasurements.JClinDensitom4:105-110.7.GluerCC,BlakeG,LuY,BluntBA,JergasM,GenantHK.1995Accurateassessmentofprecisionerrors:howtomeasurethereproducibilityofbonedensitometrytechniques.OsteoporosisInt5:262-270.四、附錄（一）證候診療原則在證候診療時(shí)，腰背疼痛為必備癥狀，同時(shí)兼有其它癥狀2項(xiàng)、舌脈支持者即可診療。1.腎陽(yáng)虧虛證：腰背冷痛，酸軟乏力，甚則駝背彎腰，活動(dòng)受限，畏寒喜暖，遇冷加重，尤下列肢為甚，小便頻多，或大便久泄不止，或浮腫，腰下列為甚，按之凹陷不起，舌淡，苔白，脈沉細(xì)或沉弦。2.肝腎陰虛證：腰膝酸痛，膝軟無(wú)力，下肢抽筋，駝背彎腰，患部痿軟微熱，形體消瘦，眩暈耳鳴，或五心煩熱，失眠多夢(mèng)，男子遺精，女子經(jīng)少經(jīng)絕，舌紅少津，少苔，脈沉細(xì)數(shù)。3.脾腎兩虛證：腰髖冷痛，腰膝酸軟，甚則彎腰駝背，畏寒喜暖，面色蒼白，或五更泄瀉，或下利清谷，或小便不利，面浮肢腫，甚則腹脹如鼓，舌淡胖，苔白滑，脈沉弱或沉遲。4.血瘀氣滯證：骨節(jié)疼痛，痛有定處，痛處拒按，筋肉攣縮，骨折，多有外傷或久病史，舌質(zhì)紫暗，有瘀點(diǎn)或瘀斑，脈澀或弦。（二）骨密度儀精確性誤差測(cè)量規(guī)范精確性評(píng)定應(yīng)成為規(guī)范化臨床工作必不可少的一部分。精確性評(píng)定并不僅僅是為了研究的精確性，并且對(duì)患者臨床診療也有著潛在的好處。測(cè)量時(shí)含有良好的精確性對(duì)于監(jiān)測(cè)骨密度臨床故意義的變化是非常必要的。國(guó)際骨密度測(cè)量學(xué)會(huì)（ISCD）已經(jīng)在其官方網(wǎng)站（.org）公布了一種免費(fèi)自動(dòng)計(jì)算工具，運(yùn)用它能夠計(jì)算精確性誤差及LSC（最小故意義變化值）。每個(gè)檢測(cè)中心應(yīng)當(dāng)有自己的精確性誤差或LSC，廠(chǎng)家提供的精確性誤差僅供參考。對(duì)于多個(gè)技術(shù)員的檢測(cè)中心，應(yīng)使用全部技術(shù)員平均精確度。這些技術(shù)員的精確度必須在事先擬定的精確度范疇內(nèi)。每個(gè)技術(shù)員應(yīng)選擇含有臨床人群代表性的患者進(jìn)行精確性評(píng)價(jià)。每個(gè)技術(shù)員應(yīng)在接受基本技能培訓(xùn)和測(cè)量100人次后進(jìn)行一次檢測(cè)精確性評(píng)定。如果系統(tǒng)更新或技術(shù)員水平明顯提高后，應(yīng)當(dāng)再次進(jìn)行檢測(cè)精確性評(píng)定。精確性評(píng)定辦法：15個(gè)病人測(cè)量3次，或30個(gè)病人測(cè)量2次。每次掃描需重新擺位。計(jì)算每個(gè)受檢者平均值、原則差和變異系數(shù)（15位受檢者，每人3次，共15組數(shù)據(jù)；30位受檢者，每人2次，共30組數(shù)據(jù)）。計(jì)算全組均數(shù)平方和平方根RMS（RootMeansqnare）的原則差（SD）。計(jì)算95%置信限的LSC（LSC=2.77n精確性誤差）。如果技術(shù)員的精確性