新藥I期II期III期之臨床試驗設(shè)計路徑

干貨|新藥I期、II期、III期之臨床實驗設(shè)計途徑11月13日想每天收到類似消息，就置頂“藥品一致性評價”和分享到朋友圈吧！文章來源：藥渡、藥時空新藥臨床實驗設(shè)計途徑：I期臨床實驗1背景知識臨床實驗，英文為clinicaltrial，而不是clinicalexperiment。學(xué)藥童鞋必定或多或少做過多個實驗，不管是化學(xué)實驗、生物實驗還是制劑實驗、藥理實驗，用的都是“實驗”二字。所謂“實驗”，《當(dāng)代漢語詞典》的定義是為了檢查某種科學(xué)理論或假設(shè)而進(jìn)行某種操作或從事某種活動；而“實驗”是為了察看某事的成果或某物的性能而從事某種活動。而臨床實驗正是為了考察新藥對目的患者的效用而展開的一系列的實驗，本系列文章就和大家講講新藥的臨床實驗。新藥研發(fā)過程重要涉及苗頭分子的發(fā)現(xiàn)、細(xì)胞活性評價、非臨床藥理毒理研究、臨床實驗和上市后的安全性監(jiān)督。其中臨床實驗耗資/耗時基本占整個新藥開發(fā)的60%~80%，可謂是新藥開發(fā)最耗錢耗時的階段。FDA將臨床研究分為三期，這三期臨床研究普通按期依次實施，但也能夠有重疊；另外針對新藥同意上市后的臨床研究，F(xiàn)DA定義其為IV期臨床實驗。ICHE8根據(jù)臨床研究的目的將臨床實驗同樣分為4期。，F(xiàn)DA公布了《Guidanceforindustry，investigatorsandreviewersexploratoryINDstudies》，提出0期臨床實驗概念，其受試者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新藥在人體的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究，為I期臨床提供指導(dǎo)。不管是0期臨床實驗概念，還是傳統(tǒng)三分法臨床實驗，其分期的目的是基于風(fēng)險控制的哲學(xué)觀。I期臨床普通采用少量(數(shù)十人)健康志愿者作為受試者，相較于采用較多患者作為受試者的II期以及更大樣本量的III期臨床實驗而言，含有成本低(人少)，時間短(可供的健康受試者眾多)和低風(fēng)險(健康受試者身體抵抗力較強)等特點。2I期臨床實驗全景2.1是什么(Who)I期臨床實驗是在動物藥理毒理實驗基本成功的基礎(chǔ)上，初次應(yīng)用在人體上，用來初步評價新藥的人體耐受性和藥代動力學(xué)實驗。2.2為什么(Why)I期臨床實驗重要目的是觀察隨人體給藥劑量增加而出現(xiàn)副作用的狀況，新藥在人體藥代動力學(xué)性質(zhì)以及收集有效性的早期證據(jù)。通過I期臨床實驗，觀察人體對新藥的耐受程度、藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)，探索藥品最大耐受劑量(MaximalTolerableDose，MTD)、劑量限制性毒性(Dose-LimitingToxicity，DLT)，為制訂接下來II、III期臨床實驗設(shè)計和給藥方案提供根據(jù)。2.3做什么(What)I期臨床重要回答下列兩個問題：①藥品的不良反映是什么；③藥品是如何被吸取代謝的。為回答以上問題，I期臨床最少需要完畢下列核心研究：另外，I期臨床也能夠同時考察新藥的人體藥效學(xué)、食物影響、藥品間互相作用等。2.4怎么做(How)實驗次序：普通依次進(jìn)行耐受性單劑量實驗、藥動學(xué)單劑量實驗、多劑量耐受性和藥動學(xué)實驗。對于采用患者進(jìn)行的I期臨床實驗，人體耐受性實驗和藥動學(xué)實驗可同時進(jìn)行。設(shè)計原理：I期臨床實驗常采用開放、本身對照實驗。但當(dāng)重要不良反映缺少客觀指標(biāo)或不適宜鑒定不良反映與藥品關(guān)系時，常采用隨機盲法、安慰劑對照實驗。受試者：多選用健康年輕的男性作為志愿者。但類似細(xì)胞毒藥品等(如抗腫瘤藥品)應(yīng)采用患者作為受試者。樣本量：普通為20-80名受試者。接下來重要介紹I期臨床實驗設(shè)計途徑。3I期臨床人體耐受性實驗設(shè)計人體耐受性實驗是考察人體對藥品不同劑量的耐受程度，通過實驗發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)不良反映性質(zhì)和劑量。I期臨床的人體耐受性實驗普通先進(jìn)行單劑量的探索，在此基礎(chǔ)上擬定與否進(jìn)行多劑量實驗。實驗?zāi)軌蚴情_放、基線對照，也能夠采用隨機化和盲法提高觀察成果的精確性。I期臨床人體耐受性實驗總體設(shè)計理念：從起始劑量到最大劑量之間設(shè)若干組，各個實驗組的劑量由小到大逐組進(jìn)行，直至找到最大耐受劑量(MTD)或達(dá)成設(shè)計的最大劑量。3.1起始劑量起始劑量是指從動物實驗過渡到人體實驗時，初次應(yīng)用于人體的藥品劑量。為擬定Ⅰ期臨床實驗的安全起始劑量，需要充足理解臨床前動物的藥理學(xué)、毒理學(xué)及藥動學(xué)數(shù)據(jù)。擬定起始劑量的辦法重要有下列5種。起始劑量的選擇應(yīng)遵照兩大原則：①避免毒性反映；②能夠快速達(dá)成I期臨床人體耐受性實驗的評定目的。3.2最大劑量最大設(shè)計劑量普通有下列三種辦法①同一藥品、同類藥品或構(gòu)造相似藥品單次最大劑量；②動物長久毒性實驗中引發(fā)中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10；③動物長久毒性實驗中最大耐受量的1/5～1/2。最大劑量范疇內(nèi)應(yīng)涉及預(yù)期的有效劑量。如實驗達(dá)成最大劑量受試者仍無不良反映時，實驗即可結(jié)束。劑量遞增到出現(xiàn)終止指標(biāo)或其它較嚴(yán)重的不良反映時，雖未達(dá)成最大劑量，也應(yīng)終止實驗。3.3劑量遞增設(shè)計(爬坡實驗)在擬定了起始劑量和最大劑量后，需要設(shè)計劑量遞增方案，方便開展劑量遞增的爬坡實驗。劑量遞增方案的擬定要考慮起始劑量與藥效學(xué)有效劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學(xué)特性等因素。普通采用費氏遞增法(改良的Fibonacci法)設(shè)計劑量爬坡方案，即當(dāng)時試劑量為n(g/m2)時，其后按次序遞增的劑量分別是2n、3.3n、5n、7n，此后則依次遞增前一劑量的1/3。其特點是開始遞增速度快，后期增速較慢，在確保受試者安全的狀況下，以合理的速度和梯度快速達(dá)成耐受性臨床實驗的終止目的。另外劑量遞增設(shè)計尚有固定比例遞增法，即劑量按照固定比例遞增，但臨床實際應(yīng)用較少。對于劑量遞增，也可根據(jù)具體藥品的本身特點，設(shè)計更具針對性的劑量遞增方案。劑量遞增的基本原則：早期遞增幅度可較大，后期遞增幅度應(yīng)較小。遞增系數(shù)過小，會增加不必要的受試者例數(shù)；遞增系數(shù)過大，會增加受試者的危險性。安全性大或毒性小的藥品劑量遞增幅度可大，有的可成倍遞增；安全性小或毒性較大的藥品劑量遞增幅度應(yīng)小。3.4最大耐受劑量(MTD)實驗設(shè)計I期臨床人體耐受性實驗的目的是擬定人體的最大耐受劑量。在給定起始劑量、最大劑量和遞增劑量的前提下，我們通過設(shè)計實驗方案來擬定人體的最大耐受劑量。擬定最大耐受劑量的辦法普通有兩大類：基于規(guī)則的實驗設(shè)計(Rule-BasedDesigns)和基于模型的設(shè)計(Model-BasedDesign)。A：基于規(guī)則的實驗設(shè)計(Rule-BasedDesigns)核心點：未預(yù)先預(yù)計劑量-毒性曲線；劑量遞增基于現(xiàn)在劑量水平的毒性成果；涉及傳統(tǒng)的3+3、加速滴定、PGDE實驗等。B：基于模型的設(shè)計(Model-BasedDesign)核心點：先于受試者入組前建立劑量-毒性曲線模型；實驗過程中，運用受試者毒理數(shù)據(jù)實時修正劑量-毒性曲線；規(guī)定良好的生物統(tǒng)計學(xué)支持建立和修正劑量-毒性曲線；基于模型設(shè)計涉及：CRM、ModifiedCRM、EWOC、TITE-CRM、mTPI、Mixed-effectPOM、Fractionaldose-finding實驗設(shè)計等4I期臨床人體藥代動力學(xué)實驗設(shè)計I期臨床人體藥代動力學(xué)實驗重要目的是評價藥品去除率、預(yù)測藥品或其代謝物在人體可能的積聚、潛在的藥品間互相作用等。I期臨床人體藥代動力學(xué)實驗普通在人體耐受性實驗之后進(jìn)行。4.1實驗設(shè)計I期臨床人體藥代動力學(xué)實驗設(shè)計普通為隨機交叉本身對照，以減少不同實驗周期和個體差別對實驗成果的影響?，F(xiàn)在重要有兩種實驗設(shè)計：2劑量雙周期交叉實驗設(shè)計、3劑量3周期3×3拉丁方交叉實驗設(shè)計。下列以3×3拉丁方交叉實驗設(shè)計為例。實驗基本規(guī)定：受試者：9名健康男性。分組：隨機分為三組，每組3人。劑量：低、中、高三劑量；高劑量必須靠近或等于MTD，中劑量應(yīng)與臨床擬單次劑量靠近或相似，三個劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系，方便觀察不同劑量-血藥濃度與否呈線性關(guān)系。兩次實驗間隔周期：≥7個半衰期實驗設(shè)計方案：另外，藥代動力學(xué)實驗可考慮增加以下實驗：預(yù)實驗：在正式進(jìn)行藥代動力學(xué)實驗前，可考慮進(jìn)行2-4人的預(yù)實驗，方便發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的問題，并為后期的實驗條件、劑量大小、觀察時間、取樣頻率等提供參考，以期精確反映藥品在人體內(nèi)藥代動力學(xué)過程。食物的影響：口服固體制劑的藥代動力學(xué)實驗需考察餐前、餐后藥動學(xué)的差別，特別是食物對藥品吸取程度的影響。5多劑量人體耐受性和藥代動力學(xué)實驗在單劑量人體耐受性和藥代動力學(xué)實驗后，需進(jìn)行多次給藥的耐受性和藥代動力學(xué)實驗，方便考察新藥多次給藥的人體耐受性以及與否存在藥品蓄積作用等。實驗基本規(guī)定：受試者：普通選擇8-12名健康受試者。劑量：基于II期臨床實驗擬定劑量范疇選擇1-3個劑量。給藥周期：基于單劑量藥代動力學(xué)中半衰期。6思考I期臨床實驗是新藥初次應(yīng)用于人體，I期臨床的重要目的是考察健康受試者對新藥的耐受性和藥代動力學(xué)性質(zhì)，為接下來應(yīng)用于患者的II期臨床實驗提供治療劑量和可能出現(xiàn)的副反映提供參考。即使I期臨床實驗在新藥整個臨床實驗周期中占比較小，但所謂“欲事之無繁，則必勞于始而逸于終”，一種良好的I期臨床，能夠盡量發(fā)現(xiàn)新藥的特性，為接下來的II、III期臨床實驗設(shè)計提供扎實的事實根據(jù)。參考文獻(xiàn)：1、0期臨床實驗：新藥臨床研究的新模式2、AcceleratedTitrationDesignsforPhaseIClinical3、Phase1TrialDesignIs3+3theBest？4、ICHE8.臨床研究的普通考慮5、有關(guān)Ⅰ期臨床實驗的研究綜述6、FDA:人體首劑最大安全起始劑量的估算7、抗腫瘤藥品貝葉斯Ⅰ期臨床實驗設(shè)計辦法比較研究8、藥品臨床實驗研究1期9、創(chuàng)新藥品I期臨床實驗方案設(shè)計探討10、藥品臨床實驗辦法學(xué)11、臨床實驗的設(shè)計與分析12、新藥I期臨床實驗劑量的探索與擬定13、抗腫瘤藥品Ⅰ期臨床實驗中劑量探索的設(shè)計辦法概述新藥臨床實驗設(shè)計途徑：II期臨床實驗1前言在I期臨床實驗明確了藥品人體耐受性、安全性、藥代動力學(xué)特點和推薦的PR2D(RecommendedPhaseIIDose)，即能夠開始啟動II期臨床實驗。II期臨床實驗又稱為探索性臨床實驗，是新藥初次在患者身上進(jìn)行、以探索有效性為目的臨床實驗。由于新藥臨床研究費用高昂、周期較長，作為承上啟下的II期臨床實驗設(shè)計至關(guān)重要。申辦者但愿通過II期臨床實驗，能盡快發(fā)現(xiàn)很有前景的新藥而不至于過早終止研究，同時又但愿能盡早終止無效新藥的進(jìn)一步實驗。2II期臨床實驗全景圖I期實驗側(cè)重于新藥安全性和藥代動力學(xué)，而II期實驗重點則轉(zhuǎn)移到藥效學(xué)上。II期臨床實驗重要目的是初步考察新藥能否在目的患者人群中建立藥效學(xué)相對比較一致、藥品的毒性能夠接受的水平。2.1是什么(Who)II期臨床實驗重要用于評價新藥在目的患者上的初步有效性和安全性。2.2為什么(Why)II期臨床實驗?zāi)康呐c研究藥品有效性有關(guān)，其謀求回答的問題涉及：①藥品在I期臨床確證的安全劑量范疇內(nèi)對某一特定適應(yīng)癥的有效性如何？②患者短期的新藥不良反映和風(fēng)險是什么？2.3做什么(What)II期臨床實驗涉及：①擬定新藥作用于目的患者的最大和最小有效劑量范疇，為III期臨床實驗劑量提供參考；②新藥產(chǎn)生療效的血藥濃度與藥效學(xué)參數(shù)的關(guān)系，即藥代動力學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系。根據(jù)目的不同，II期臨床有時又分為IIa期和IIb期。2.4怎么做(How)實驗次序：普通按照IIa期、IIb期序貫實施；設(shè)計原理：II期作為探索性實驗，能夠采用多個設(shè)計辦法，猶如期對照、本身對照、開放實驗、三臂實驗(陽性藥、安慰劑、實驗藥)、劑量-效應(yīng)關(guān)系等的研究；受試者：目的適應(yīng)癥患者樣本量：幾十到數(shù)百人判斷終點：客觀緩和率等接下來以腫瘤新藥的II期臨床為例，介紹常見II期臨床實驗設(shè)計。3腫瘤新藥的II期臨床設(shè)計Ⅱ期臨床實驗設(shè)計辦法根據(jù)有無對照組設(shè)立，分為單臂實驗和隨機對照實驗。另外，還涉及隨機撤藥實驗設(shè)計等。3.1單臂臨床實驗設(shè)計單臂研究(SingleArmStudy)：即單組臨床實驗，顧名思義，就是僅有一種組的研究，沒有為實驗組設(shè)計相對應(yīng)的對照組；慣用于新藥研發(fā)的Ⅱa期。腫瘤新藥II期臨床實驗中，往往要對多個瘤種、多個劑量或使用方法進(jìn)行探討，目的是裁減無效劑量、篩選敏感瘤種，方便進(jìn)一步進(jìn)一步研究。單臂實驗又分為單臂單階段和單臂多階段，最簡樸的實驗設(shè)計即為單臂單階段實驗，其在計劃的樣本數(shù)量的病人都接受治療后，根據(jù)治療效果最后得出實驗結(jié)論。單臂單階段實驗設(shè)計的缺點是：如果在達(dá)成最后樣本量之前，發(fā)現(xiàn)治療無效，也不能終止實驗，造成資源浪費和倫理學(xué)困境。單臂多階段實驗設(shè)計能夠避免單階段實驗設(shè)計的缺點，其能在某實驗組療效未達(dá)成預(yù)期效果時，終止該實驗組的研究，避免更多的受試者接受無效治療。上述單臂多階段實驗計算具體樣本量時，又分為最佳設(shè)計(optimaldesign)和極大極小設(shè)計(min-maxdesign)。單臂多階段設(shè)計普通用于探索性研究，其優(yōu)點在于多階段設(shè)計有明確的早期終止研究的準(zhǔn)則，當(dāng)實驗藥的有效率較低時，能夠在早期終止研究，避免更多的受試者接受無效的治療；多階段設(shè)計也可用來早期裁減不良反映高的藥品。3.2隨機對照II期臨床設(shè)計由于II期臨床實驗屬于探索性人體實驗，其樣本量少，故大多數(shù)II期臨床實驗設(shè)計為單臂、非隨機化，并且不設(shè)對照組，而是采用歷史數(shù)據(jù)對照，這增加了對新藥有效性判斷的不擬定性。為了減少III期臨床實驗失敗的風(fēng)險，作為前瞻哨所的II期臨床激勵采用隨機對照設(shè)計，并且確保樣本量含有一定統(tǒng)計學(xué)估算基礎(chǔ)。盡管II期隨機對照臨床設(shè)計沒有足夠的統(tǒng)計把握度對新藥和原則治療間做出決定性的評價，但這種設(shè)計可覺得有前景的新藥優(yōu)先進(jìn)入III期實驗提供量化根據(jù)。II期隨機對照臨床實驗設(shè)計可應(yīng)用于評價：多個劑量、多個給藥方案、實驗治療和原則治療對比的研究，為III期臨床實驗設(shè)計提供更加含有借鑒意義的數(shù)據(jù)。II期隨機對照臨床實驗設(shè)計普通流程以下圖所示。II期隨機化對照臨床實驗重要目的是通過對所實驗藥品的有效率進(jìn)行評定，從而選擇有效率最佳的劑量、給藥方案或候選藥品進(jìn)入III期臨床實驗。II期隨機化臨床實驗所需的樣本量局限性以對實驗藥提供明確的優(yōu)效性、非劣效性或等效性進(jìn)行推斷。3.3隨機撤藥設(shè)計隨機撤藥研究是指通過接受一定時間受試藥品治療的對象出現(xiàn)疾病穩(wěn)定性狀態(tài)后，被隨機分派繼續(xù)使用受試藥品治療或使用安慰劑(即停用活性藥品)治療；繼續(xù)接受藥品治療組和安慰劑組之間出現(xiàn)的任何差別都能夠證明活性藥品的療效。隨機撤藥設(shè)計的優(yōu)點是：病人通過安慰劑使用階段比較短，倫理學(xué)風(fēng)險被大大減少。隨機撤藥辦法適合于復(fù)發(fā)性疾病發(fā)作的藥品(例如抗抑郁藥)，克制癥狀或體征(慢性疼痛、高血壓、心絞痛)的藥品臨床對照實驗等。4思考II期臨床實驗普通是新藥初次應(yīng)用于目的患者，以觀察新藥的初步有效性、安全性數(shù)據(jù)。由于III期臨床實驗普通為大規(guī)模確證性實驗，其經(jīng)常為多中心、大樣本、長周期的臨床實驗，是FDA評價、同意新藥最核心的證據(jù)，而作為先頭部隊的II期臨床實驗對III期含有重大意義。合理科學(xué)的II期臨床實驗設(shè)計，不僅能夠在早期辨析新藥進(jìn)一步開發(fā)的價值，同時還能夠為III期臨床實驗推薦合理的臨床定位、擬用于治療適應(yīng)癥、適宜的納入疾病人群的選擇、重要療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)、給藥劑量、給藥辦法、療程等，可謂責(zé)任重大。遲發(fā)性毒性是II期臨床實驗中的問題之一，建議II期臨床實驗注意同時檢測反映和毒性變量。另外，孤兒藥或有重大突破性療法新藥在完畢II期臨床實驗后，申辦者可向FDA申請上市，F(xiàn)DA在評定患者利益/風(fēng)險比后，可“有條件同意”該類新藥基于臨床II期數(shù)據(jù)提前上市銷售；在新藥上市銷售期間，申報者仍需繼續(xù)進(jìn)行臨床III期實驗，方便產(chǎn)品最后獲批。正所謂“秤砣雖小壓千斤”，II期臨床實驗在整個新藥臨床實驗中起到承上啟下的作用。參考文獻(xiàn)：1.臨床實驗的設(shè)計與分析2.藥品臨床實驗辦法學(xué)3.腫瘤新藥Ⅱ期臨床實驗中的多階段設(shè)計4.抗腫瘤藥品Ⅱ期臨床研究設(shè)計考慮要點5.中藥新藥臨床研究普通原則6.抗腫瘤藥品的ii期臨床實驗--靶向治療時代的常規(guī)設(shè)計和新方略介紹新藥臨床實驗設(shè)計途徑：III期臨床實驗1前言III期臨床實驗是新藥臨床研究階段的核心性實驗，是新藥能否最后獲批上市的臨床基礎(chǔ)。III期臨床實驗又稱為確證性臨床實驗，其是為了進(jìn)一步確證II期臨床實驗(探索性臨床實驗)所得到有關(guān)新藥有效性和安全性的數(shù)據(jù)，為新藥獲得上市許可提供足夠的證據(jù)。III期臨床研究普通是有關(guān)更廣泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥的研究。另外，對于預(yù)計長久服用的藥品，III期臨床研究會進(jìn)行藥品延時暴露的實驗。2III期臨床實驗全景2.1是什么(Who)III期臨床實驗屬于臨床實驗的治療作用確證階段，通過III期臨床實驗證明新藥對目的適應(yīng)癥患者是安全有效的，其受益/風(fēng)險比是能夠接受的，為藥品申報注冊提供充足的根據(jù)，同時還為藥品闡明書和醫(yī)生處方提供充足的數(shù)據(jù)。2.2為什么(Why)II期臨床實驗受試者的樣本量較少，其獲得新藥有關(guān)有效性和安全性的數(shù)據(jù)局限性以支持新藥獲得上市同意。而III期臨床實驗?zāi)軌蛲ㄟ^足夠多的受試樣本量，進(jìn)一步確證II期臨床有關(guān)新藥的療效、長久安全性和受益/風(fēng)險比，為新藥最后獲批上市提供確切的證據(jù)。2.3做什么(What)III期臨床重要用來回答一種問題：新藥的受益/風(fēng)險例如何？為回答該問題，III期臨床實驗普通是含有足夠受試者樣本量的隨機盲法對照實驗。III期臨床實驗也能夠進(jìn)行量-效關(guān)系的研究，同時也能夠根據(jù)藥品特點、目的患者的具體狀況，進(jìn)行藥品互相作用等的研究。III期臨床實驗結(jié)束時需提供有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)論，涉及：新藥目的適應(yīng)癥、所納入的疾病人群、重要療效指標(biāo)、給藥途徑、使用方法用量及療程、足夠支持注冊申請的安全性信息，并針對有效性安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行全方面的風(fēng)險/效益的評定等。另外，根據(jù)不同適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥，申辦者會將III期臨床進(jìn)一步細(xì)分為IIIa和IIIb期，申報者完畢IIIa臨床實驗后即可申請上市同意，這樣普通能夠加緊上市進(jìn)度，提高市場收益；而通過IIIb臨床實驗?zāi)軌蜻M(jìn)一步擴展新藥適應(yīng)癥，加大市場收入。2.4怎么做(How)實驗原理：普通通過新藥與現(xiàn)有原則治療的比較，III期臨床實驗分為優(yōu)效性實驗和非劣效性實驗。實驗過程常采用隨機盲法、陽性對照實驗；無市售陽性藥品時，可選用安慰劑進(jìn)行對照。受試者：目的適應(yīng)癥患者；樣本量：普通為數(shù)百至數(shù)千人；接下來重要介紹常見的III期臨床實驗設(shè)計。3III期臨床實驗設(shè)計Ⅲ期臨床實驗普通采用隨機、平行對照實驗設(shè)計，確證新藥在特定目的人群中的有效性和安全性。在具體臨床實驗設(shè)計方案