臨床基因檢測報告規(guī)范與基因檢測行業(yè)共識探討

臨床基因檢測報告規(guī)范與基因檢測行業(yè)共識探討（完整版）【摘要】(二代測序技術(shù)nextgenerationsequencing,NGS)在臨床的應用為廣泛開展遺傳病的基因檢測、病因診療、治療及防止奠定了基礎(chǔ)，但同時也隨著著一系列的問題，其中很重要的一種環(huán)節(jié)就是基因檢測報告缺少統(tǒng)一或基本的原則。首屆“臨床基因檢測原則與規(guī)范專項研討會”于10月28日在深圳召開，來自全國138家機構(gòu)的250多位遺傳學專家、臨床專家及第三方檢測機構(gòu)的代表共同探討了遺傳病基因檢測報告的原則和規(guī)范問題。本文根據(jù)本次研討會專家的意見和建議，就遺傳病基因檢測報告的原則、規(guī)范以及基因檢測行業(yè)的發(fā)展進行了討論，并公布了臨床基因檢測報告規(guī)范共識，以增進檢測報告的規(guī)范化和原則化，推動我國基因檢測行業(yè)的健康有序地發(fā)展?！竞诵脑~】基因檢測；二代測序；報告規(guī)范；行業(yè)共識1背景隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展、醫(yī)學遺傳學知識的積累以及民眾對于遺傳性疾病的診療、治療和防止的需求的不停增加、醫(yī)學遺傳學這一新的臨床專科正日漸被大眾所認識，并隨著以二代測序技術(shù)(nextgenerationsequencing,NGS)重要標志和基因芯片在臨床上的廣泛應用而發(fā)展為遺傳與基因組醫(yī)學（geneticsandgenomicmedicine）。上述進展在為遺傳性疾病的基因檢測、診療、治療及防止方面提供了更多的可能的同時，也產(chǎn)生了一系列的問題。其中一種很重要的環(huán)節(jié)，就是不同機構(gòu)所出具的基因檢測報告缺少統(tǒng)一或基本的原則。核心信息的缺失可能，造成臨床醫(yī)師與受檢者在解讀報告的成果時可能誤解和遺漏，使得基因檢測報告難以在醫(yī)院和檢測機構(gòu)之間形成互認。作為基因檢測的結(jié)論，臨床基因檢測報告是其在臨床應用的重要根據(jù)，對疾病診療、精確治療、生育指導等起著至關(guān)重要的作用。臨床基因檢測報告要實現(xiàn)規(guī)范化，才干更有效地解決臨床實際問題、提高疾病的診療效率、減少醫(yī)患矛盾、增進行業(yè)的良性發(fā)展，而制訂行業(yè)原則、規(guī)范臨床基因檢測報告的內(nèi)容，則是解決問題的核心。2目的基因檢測機構(gòu)應提供精確且原則化的報告，并使基因檢測的成果能夠被充足理解。首屆”臨床基因檢測原則與規(guī)范專項研討會”于，10月28日在深圳召開，來自全國138家機構(gòu)的遺傳學專家、臨床專家及第三方檢測機構(gòu)代表共同探討了遺傳病基因檢測的原則和規(guī)范的問題，就制訂臨床基因檢測報告原則規(guī)范交流了觀點?；驒z測行業(yè)對臨床基因檢測報告進行統(tǒng)一規(guī)范化和原則化，對檢測信息內(nèi)容的明朗化，結(jié)合適宜的解讀闡明，能夠使受檢者、臨床醫(yī)師更加好地理解檢測報告內(nèi)容，增進行業(yè)的良性發(fā)展。本文就遺傳病基因檢測報告的規(guī)范以及基因檢測行業(yè)的發(fā)展進行了探討，并結(jié)合本次研討會上專家的意見，提出臨床基因檢測報告規(guī)范的建議，以增進行業(yè)內(nèi)檢測報告的規(guī)范化和原則化，推動中國基因檢測行業(yè)的健康有序的發(fā)展。3基因檢測報告的內(nèi)容基因檢測的辦法盡管多樣，對于報告內(nèi)容的規(guī)定不盡相似，但重要原則卻是一致的。結(jié)合美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學院(AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics,ACMG)公布的臨床二代測序原則，專家們一致認為，臨床基因檢測報告的內(nèi)容應涉及下列兩類信息。第一類是報告正文必不可少的內(nèi)容，涉及：（1）檢測機構(gòu)的信息和聯(lián)系方式；（2）受檢者的基本信息：應涉及受檢者姓名、性別、出生日期、接受檢測的日期（或樣本入庫日期）、檢測的目的和受檢者的臨床指征，如個人病史、重要癥狀、發(fā)病年紀、普通實驗室檢查及影像學與病理檢查成果、臨床診療或擬診的疾病、家族史、父母與否系近親婚配等；（3）送檢機構(gòu)及醫(yī)師的信息；（4）檢測樣本的信息。常見的樣本類型涉及DNA、外周血、干血片、唾液、組織等；(5)樣本接受及檢測報告的日期；（6）檢測項目；（7）檢測成果：被檢出的基因變異；（8）成果解讀：檢測成果與否有可能構(gòu)成患者的病因；（9）建議：遺傳咨詢或后續(xù)擴大范疇的遺傳檢測，或家系內(nèi)驗證檢測，或其它檢測；（10）檢測辦法及合用范疇和局限性；（11）參考文獻：列出報告中變異致病性鑒定所參考的原始文獻；(12)檢查報告撰寫者、報告成果核對者和報告終審及簽發(fā)者（親筆簽名或電子簽名）。若為第三方檢測機構(gòu)完畢的檢測，則應在報告中加蓋第三方檢測機構(gòu)的“檢測報告專用章”。第二類是能夠附錄形式呈現(xiàn)的有關(guān)信息，如檢測中靶基因名稱或范疇、更為具體的有關(guān)疾病臨床表型和遺傳方式、檢測的技術(shù)參數(shù)、數(shù)據(jù)質(zhì)量、變異位點Reads圖、Sanger測序圖、與疾病臨床干預及其它有用的資源信息(涉及可參加的臨床實驗及研究)等。普通狀況下，建議將臨床基因檢測報告分為報告正文與附錄兩部分，分別報告上述兩類內(nèi)容。在正文中應簡樸明了地突出重要信息，涉及受檢者信息、檢測信息、檢測成果、對于成果的解讀闡明以及后續(xù)進一步診療就醫(yī)的建議等。正文的內(nèi)容應涉及兩類成果。第一類是檢測范疇內(nèi)與患者臨床表型有關(guān)或高度懷疑的變異位點。第二類是與目的疾病無關(guān)、但獲得受檢者知情同意需要報告的臨床上可有所舉措的意外發(fā)現(xiàn)(incidentalfindings)。這兩類致病和可能致病變異能夠在正文中以表格形式簡要列出。在附錄中則可列出本次檢測的補充信息，如檢測基因的范疇、基因?qū)膊〉谋尘爸R、檢測辦法細節(jié)、檢測的局限性、質(zhì)控數(shù)據(jù)及附圖等。3.1變異位點的報告原則現(xiàn)在建議以ACMG指南為原則，檢測成果中需列出具體的變異位點信息，涉及基因名稱、所參考的人類基因組版本號、基因或轉(zhuǎn)錄本參考序列(NM-編號)和版本號、核苷酸變異、氨基酸變異、外顯子0內(nèi)含子序號、等位基因雜合性、染色體編號和坐標、變異的親源等，提供對該變異致病性的判斷及支持該判斷的根據(jù)和文獻。其中變異位點的命名可按照人類基因組變異協(xié)會（HumanHenomeVariationSociety，HGVS）的規(guī)定；轉(zhuǎn)錄本的選擇建議采用基因座參考基因組序列數(shù)據(jù)庫（LocusReferenceGenomic,）界定的轉(zhuǎn)錄本或多個國際數(shù)據(jù)庫公認的重要轉(zhuǎn)錄本；對于變異位點致病性的評級建議根據(jù)：ACMG的指南分為致病、疑似致病、臨床意義未明、疑似良性、良性5個等級。對于上述5個等級的判斷，ACMG和美國分子病理協(xié)會（AssociationforMolecularPathology，AMP）聯(lián)合提出了具體的評定原則，國內(nèi)專家也對其進行了翻譯。在報告正文中，應列出與主訴有關(guān)的致病以及疑似致病的變異、以及對于這些變異的綜合分析與否能夠解釋送檢的因素。對于臨床意義未明的變異（variantofuncertainsignificance,VUS），若與主訴有關(guān)且有可能構(gòu)成受檢者的病因者，也建議在報告正文中列出（包含后續(xù)分析所需要的判斷根據(jù)）。若有受檢者知情同意規(guī)定報告的意外發(fā)現(xiàn)，也需列出致病性明確的變異并加以解讀。其它與主訴無關(guān)者則不必在報告中贅述。3.2報告成果的解讀對于報告正文中列出的變異，應在報告中提供該基因變異對應的疾病信息，涉及已知的遺傳方式、臨床體現(xiàn)、發(fā)病率、外顯率、發(fā)病年紀等，并標明信息的出處。若同一基因的不同位點與不同的疾病對應，則需明確列出與檢出致病變異有關(guān)的疾病信息，同時還應提供與變異位點致病性鑒定有關(guān)的輔助信息，如該變異在正常人群數(shù)據(jù)庫（如gnomAD數(shù)據(jù)庫、千人基因組數(shù)據(jù)庫、ExAC數(shù)據(jù)庫等）中的多個族中最高等位基因頻率、與否已有對于該變異致病或不致病的文獻報道、文獻中有關(guān)描述的內(nèi)容、軟件預測對蛋白功效及構(gòu)造的影響、家系中與癥狀共分離狀況、與否新生變異等。ACMG建議用”陽性”、”陰性”、”不擬定”以及”攜帶者”對報告成果作總結(jié)性的闡明?！标栃浴奔礄z出的致病變異可解釋受檢者的臨床指征；“陰性”即沒有檢出任何可疑的變異；“不擬定”即檢出的變異為臨床意義未明、或在常染色體隱性遺傳的疾病只檢出一種雜合致病變異局限性以解釋受檢因素；“攜帶者”則僅合用于隱性遺傳病攜帶者篩查的報告。不建議檢測機構(gòu)在出具報告時即作出受檢者與否患病或患有何種疾病的診療，而應為基因檢測陽性成果及其有關(guān)疾病提供描述性的報告。報告的結(jié)論語對于受檢者和送檢醫(yī)師均十分重要，需要放在報告開頭的顯要部位。結(jié)合國內(nèi)的實際狀況，建議該部分采用下列形式呈現(xiàn)，按照變異的致病性和變異的臨床有關(guān)性分類，可分為：（1）與臨床表型有關(guān)的致病變異；（2）與臨床表型有關(guān)的疑似致病變異；（3）與臨床表型有關(guān)而臨床意義未明的變異；（4）與部分臨床表型有關(guān)的臨床意義未明的變異；（5）與臨床表型無關(guān)但為受檢者所規(guī)定且能有舉措的意外發(fā)現(xiàn)。建議與臨床表型有關(guān)的致病、疑似致病、臨床意義未明變異可在報告+正文,或報告+首頁,中體現(xiàn)，而僅與部分臨床表型有關(guān)的意義未明變異、經(jīng)檢測前咨詢和知情同意商定報告的意外發(fā)現(xiàn)等，在靠后的地方出現(xiàn)，供臨床醫(yī)師參考。專門的攜帶者檢測成果或家族中其它隨檢組員的致病突變的攜帶身份，應當列出與先證者的親屬關(guān)系，單獨出具檢測報告。在描述性報告中，首先列出結(jié)論和有關(guān)變異的原則命名和致病性類別的列表。之然后簡要地解釋是如何綜合分析得出的結(jié)論。如果新的檢測和臨床信息能協(xié)助解釋或排除某些可疑變異的致病性，則應列出對應建議。具體變異位點的描述和分類根據(jù)可隨即逐個具體描述。按以上分類的報告結(jié)論，仍需遺傳咨詢師或臨床專家結(jié)合基因有關(guān)疾病的遺傳模式進一步分析。基因檢測機構(gòu)不能替代臨床醫(yī)師對受檢者作出臨床診療，而是應將檢測成果客觀列出并進行闡明。受檢者所患為什么種疾病以及應當如何治療仍需由臨床醫(yī)師作出判斷。3.3檢測的范疇及局限性在報告中，應對檢測覆蓋的范疇予以闡明。若所做的檢測并非全基因組或全外顯子組檢測，則應提供具體檢測的基因包（panel）的名稱，并在附錄中列出基因包內(nèi)全部的基因、檢測區(qū)域以及和所對應的疾病的列表或網(wǎng)上信息的鏈接。另外，應簡要描述檢測辦法，涉及檢測材料及檢測環(huán)節(jié)，并闡明對應辦法的合用范疇和局限性。例如，對于高通量捕獲測序，應闡明目的區(qū)域的覆蓋度、目的區(qū)域的平均測序深度（X）、以及目的區(qū)域平均深度>30X（或其它）位點所占的比例。行業(yè)共識認為，根據(jù)測序深度>30X的數(shù)據(jù)得出的胚系變異較為可靠，測序深度低于>30X的變異位點則假陽性率較高。若目的基因存在覆蓋度較差或測序敏感度較低的區(qū)域，且該區(qū)域包含該基因常見的致病突變，則需在報告中闡明，并考慮用其它實驗辦法（如一代測序或其它特殊的檢測辦法）補充檢測。高通量捕獲測序?qū)截悢?shù)變異（copynumbervariants，CNVs）、動態(tài)突變、復雜構(gòu)造重排等變異類型的檢測存在局限性，需在報告中加以闡明。4討論通過本次臨床基因檢測原則與規(guī)范化專項研討會，業(yè)內(nèi)對檢測報告需要規(guī)范化達成了共識，但仍有某些重要原則亟待討論?；驒z測報告是最后的成果，要達成原則化規(guī)范化并不是靠原則模版和報告格式的一致那么簡樸。只有整個基因檢測行業(yè)從根本上統(tǒng)一原則性的認識，基因檢測報告的原則化才干水到渠成。在此，我們對這些重要原則加以討論。4.1表型錄入的原則化細致可靠的表型采集是診療遺傳病的基礎(chǔ)，也是解讀基因檢測成果的根據(jù)?，F(xiàn)在普遍存在的問題是：由于送檢單臨床信息缺失或不全，非專業(yè)性的描述性語言過多，影響了后期數(shù)據(jù)的分析，造成基因檢測成果與臨床表型或診療不符，使臨床醫(yī)師難以采信檢測的成果。其根本因素是：首先，由于臨床信息提供者的多元化，除了臨床醫(yī)師，也存在表型由患者口述或由無臨床背景的非專業(yè)人員（如檢測機構(gòu)銷售人員）填寫的現(xiàn)象；另首先，由于臨床表型的原則化描述可參考的資源有限，已有的第10版國際疾病分類（InternationalClassificationofDiseases10thRevision，ICD-10）難以滿足對于許多遺傳病診療和分類的需求，特別是對遺傳性疾病的臨床研究和交流，之前沒有翻譯的人類表型術(shù)語（HumanPhenotypeOntology，HPO）難以在國內(nèi)推廣應用；再者，其錄入方式仍以人工書寫為主，不夠智能化，匹配鏈接到醫(yī)院信息系統(tǒng)的電子病歷尚未普及。最難以解決的核心問題還涉及表型識別的有限性。部分疾病的特殊表型并非全部的醫(yī)師都會關(guān)注到且能夠精確識別。針對這些問題，專家們建議，醫(yī)學遺傳科醫(yī)師、其它臨床專科醫(yī)師或遺傳咨詢師在送檢前先提供咨詢再錄入送檢，之后再錄入送檢。而對于錄入表型者，建議除臨床醫(yī)師外，對無臨床背景的非專業(yè)人員需要予以多元化的統(tǒng)一培訓，因人施教，通過考核者才干從事這項工作。應采用分批、分級定時培訓的方式，不停提高從業(yè)人員的基礎(chǔ)知識和專業(yè)素養(yǎng)。對于遺傳病或罕見病患者，醫(yī)院可建立對應的轉(zhuǎn)診機制，使受檢者在接受基因檢測之前能夠得到?？漆t(yī)生的診療，避免遺漏核心的表型信息。在這樣的背景下，中文人類表型原則術(shù)語（ChineseHumanPhenotypeOntology，CHPO）將起到有效的連接作用，表型錄入者需要采用表型特別是核心表型的原則化表述，避免使用非專業(yè)性的描述性語言，盡量轉(zhuǎn)化成原則術(shù)語，具體可參考HPO（http://human-phenotype-Ontology.Github.io/）和CHPO()。整合了在線人類孟德爾遺傳（OnlineMendelianInheritanceinMan，OMIM）數(shù)據(jù)，建立了搜索引擎，需要在臨床醫(yī)師中推廣使用，組織醫(yī)生和基因檢測機構(gòu)中負責表型錄入和分析的人員進行培訓。使用者可通過登錄。CHPO將與HPO保持同時，持續(xù)更新詞庫，使之更加好地協(xié)助醫(yī)師與基因檢測機構(gòu)、表型與基因檢測數(shù)據(jù)以及個體數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫之間的溝通。同時，要逐步實現(xiàn)錄入方式的程序化、智能化、便捷化，建立專病門診病歷，開發(fā)含有遺傳病臨床數(shù)據(jù)電子采集功效的系統(tǒng)或平臺，使其含有支持組學數(shù)據(jù)、符合數(shù)據(jù)原則、易于定制化，以及繪制家系圖、輔助表型-基因有關(guān)性分析或表型相似度分析的功效，使臨床和組學數(shù)據(jù)的保存可溯源、共享，同時兼顧信息的安全性。最后，建議加強臨床和實驗室之間的溝通和互動。有研究顯示，臨床醫(yī)師與檢測實驗室充足交流，臨床醫(yī)師提供完整的表型信息，將更有助于分子檢測成果的分析，協(xié)助臨床醫(yī)師對疾病進行確診。4.2意外發(fā)現(xiàn)針對檢測中的意外發(fā)現(xiàn)，遺傳檢測前的咨詢和知情同意是必不可少的。要讓受檢者充足理解可能出現(xiàn)意外發(fā)現(xiàn)，從而決定成果與否需要體現(xiàn)在報告中。ACMG推薦59個基因的意外發(fā)現(xiàn)可在報告中列出。有研究顯示，受檢者但愿理解更多有關(guān)本身的意外發(fā)現(xiàn)。國內(nèi)的專家則存在不同的見解。對普通的送檢醫(yī)師而言，與受檢者主訴無關(guān)的意外發(fā)現(xiàn)普通不構(gòu)成受檢者的病因。若在報告正文中列出該部分內(nèi)容，則可能使受檢者產(chǎn)生不必要的擔憂和焦慮，也更增加了醫(yī)師解釋報告內(nèi)容的難度。而對于需要為受檢者提供產(chǎn)前或植入前診療（Pre-implantationgeneticdiagnosis，PGD）的醫(yī)師來說，則但愿獲得更多的可疑致病突變的信息，以減少或排除受檢者生育遺傳病患兒的風險。較為可行的辦法是，在檢測前，應針對意外發(fā)現(xiàn)進行充足的知情告知和溝通，使受檢者理解本次檢測有可能發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)在疾病無關(guān)的致病突變，讓受檢者自行決定與否需要被告知（即行使”不知權(quán)”,）。而針對輔助生殖醫(yī)師的緊張，同樣建議在做進行輔助生殖或PGD前與受檢者做進行充足的溝通，明確產(chǎn)前診療或,PGD僅針對構(gòu)成先證者病因的致病突變等位基因，而無法完全排除其它基因的致病突變造成生育遺傳病患兒的風險。4.3報告及附件的發(fā)放與信息公開臨床基因檢測報告及有關(guān)附件應直接發(fā)放給受檢者還是通過送檢醫(yī)師轉(zhuǎn)交，不同立場的專家持有不同的觀點。從公民權(quán)利而言，受檢者有權(quán)獲得自己檢測的全部成果及有關(guān)信息。在受檢者擁有獨立正常行為能力的前提下，檢測報告應發(fā)放給其本人，經(jīng)其同意并確認后，檢測報告或檢測成果方可向受檢者家眷公開。對于無完全行為能力或未成年受檢者，應由其父母或法定監(jiān)護人決定。應注意保護受檢者的隱私。而某些臨床醫(yī)師則認為，報告應當先發(fā)給送檢醫(yī)師，并且應將盡量多的檢測成果有關(guān)的信息反饋給醫(yī)師，由醫(yī)師評定后將信息選擇性地告訴受檢者或受檢者家眷。醫(yī)師訴求的理由重要有兩點：（1）現(xiàn)在的基因檢測報告周期普遍較長，普通需要1~2個月。醫(yī)師們高強度的工作使其對一兩個月前的病例難以記清，送檢醫(yī)師則但愿在受檢者之前獲得基因檢測報告，重溫案例信息，方便更加好地根據(jù)檢測成果對受檢者所患的疾病做出診療并提供遺傳咨詢；（2）醫(yī)師緊張過多的信息將給受檢者帶來不必要的心理負擔，未經(jīng)遺傳咨詢的檢測報告則可能會給受檢者造成誤解、盲目行動和傷害。有專家認為，對于報告發(fā)放的問題，應在檢測前預先擬定報告接受人。除特殊狀況外，現(xiàn)在默認檢測報告應同時發(fā)放給受檢者和送檢醫(yī)師。在特殊的狀況下，如受檢者從事特殊職業(yè)，基因檢測成果若提示有妨礙社會公共安全的風險，則應上報給有關(guān)單位備案。4.4樣本及原始數(shù)據(jù)的長久保存與提取基因檢測的成果普通以檢測報告的形式提供。而在某些時候，受檢者或醫(yī)師也但愿獲得檢測的原始數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的全部權(quán)歸于受檢者本人，這是大部分臨床專家和檢測機構(gòu)的共識。若是臨床醫(yī)師付費的科研樣本，醫(yī)師也擁有數(shù)據(jù)全部權(quán)。現(xiàn)在只有個別受檢者規(guī)定提供檢測的原始數(shù)據(jù)，特別在檢測成果為陰性或意義未明時，原始數(shù)據(jù)可能有再分析的價值。大部分檢測機構(gòu)都能夠提供原始的數(shù)據(jù)，但具體的操作流程仍有待細化。檢測機構(gòu)要確保數(shù)據(jù)的規(guī)范、原則，才干使不同的實驗室能解讀彼此的原始數(shù)據(jù)。由于對遺傳病認識的日新月異，解讀存在不停更新的狀況也是正常的。在提供檢查報告和原始數(shù)據(jù)時，均需要注明檢測和解讀的局限性。假若新的分析鑒定成果是建立在新的根據(jù)（例如新發(fā)表的文獻、或者實驗室在后續(xù)的類似病例中檢測到相似的基因變異等），或?qū)嶒炇以u判致病性原則被調(diào)節(jié)后，則兩者的差別能夠理解。若是由于承檢實驗室的因素造成漏檢和錯誤解讀，則需承當對應的責任。有專家建議，可在檢測前與受檢者溝通，確認與否要提供原始數(shù)據(jù)。大多數(shù)受檢者即使能夠獲得原始數(shù)據(jù)，也沒有對數(shù)據(jù)的進行分析和解讀的能力，普通會將數(shù)據(jù)交給其它機構(gòu)再行分析。因此，應當有適宜的平臺和收費原則。醫(yī)療機構(gòu)若但愿得到送檢樣本的原始數(shù)據(jù)與病歷資料一并保存，則可與檢測機構(gòu)溝通，建立長久穩(wěn)定的線上數(shù)據(jù)傳輸模式?；驒z測的樣本和數(shù)據(jù)應由檢測機構(gòu)長久保存。檢測機構(gòu)應根據(jù)不同的樣本類型選擇適宜的保存方式。建議在送檢知情同意書中商定保存的年限，若超出商定年限未接到繼續(xù)保存的請求，檢測機構(gòu)可自行決定與否將樣本銷毀，并將處置成果告知委托人。送檢醫(yī)師和受檢者可在樣本保存到期之前告知檢測機構(gòu)返樣或延期保存。在保存期內(nèi)，在提供有效的身份證明后，受檢者有權(quán)調(diào)取檢測樣本用于其它檢測，但應有規(guī)范的交接程序，如提供有效證件、闡明調(diào)用的因素，調(diào)取時簽名或提供其它形式的授權(quán)等，并統(tǒng)計在案。對于臨床基因檢測樣本的長久規(guī)范保存，應建立一套完善的制度。貴重樣本、特殊科研樣本等，可建立專用的平臺長久保存。4.5變異位點致病性的再鑒定基因檢測報告對于致病位點的鑒定均基于現(xiàn)有的科學研究發(fā)現(xiàn)，而科學研究又是一種不停進步的過程。現(xiàn)在各檢測機構(gòu)對于變異位點致病性的鑒定基本都是按照ACMG/AMP的指南。對于變異位點的致病性判斷，可能隨著研究的不停進一步被發(fā)現(xiàn)存在更多的致病性證據(jù)，從而修訂最初的鑒定。例如，一種常染色體顯性遺傳疾病有關(guān)的VUS變異，若后續(xù)的家系驗證成果提示為新發(fā)突變，并經(jīng)實驗室鑒定樣本間親緣關(guān)系符合，且受檢者癥狀與該基因的突變所造成疾病的表型又高度吻合，則該變異的致病性可從VUS升級到疑似致病突變。其它可能通過進一步的研究獲得的支持致病性的證據(jù)，涉及在家系中與多個病例表型的共分離、功效學的驗證、人群數(shù)據(jù)庫的更新等。檢測機構(gòu)應建立對應的機制，對變異位點的致病性進行定時的回想性分析。若因新的證據(jù)使致病性的等級發(fā)生調(diào)節(jié)，應根據(jù)重新分析的成果給受檢者簽發(fā)修正報告。對于評定變異位點致病性所根據(jù)的文獻需要評定，嚴格把關(guān)。文獻描述的研究辦法、檢測范疇、與否通過功效驗證等均應被納入致病性評定的參數(shù)。不能簡樸地認為文獻報道在患者中檢出的變異就是致病突變。對于變異位點致病性的判斷，應參考盡量多的資料。但查閱多個網(wǎng)站費時費力，且容易遺漏某些重要的信息。為此，國內(nèi)有學者整合了多個網(wǎng)站和數(shù)據(jù)庫的信息，開發(fā)了整合數(shù)據(jù)庫，例如VarCards，可一站式地查詢、分析感愛好的變異位點，方便對其致病性進行系統(tǒng)評定。現(xiàn)在”致病變異”的數(shù)據(jù)庫皆源于國外人群，而中國人自己的變異數(shù)據(jù)多分散在研究者手中，尚未報道或登記，造成不少在中國患者中檢出的錯義或同義突變處在VUS狀態(tài)。與會者呼吁盡快建立起數(shù)據(jù)的共享機制。4.6培養(yǎng)合格的從業(yè)人員基因檢測行業(yè)的原則必須依靠合格的從業(yè)人員來完畢。國內(nèi)現(xiàn)在從事基因檢測有關(guān)行業(yè)的人員缺少系統(tǒng)的培訓、認證和定時考核機制?？山梃b國外經(jīng)驗，制訂對應的人才管理機制。在美國，從檢測的流程到從業(yè)人員、臨床實驗室都有聯(lián)邦法律的約束，也有行業(yè)認同的規(guī)范原則。美國的臨床遺傳專科醫(yī)師、臨床遺傳實驗室主任、遺傳咨詢師、臨床遺傳實驗室技師均需要通過不同年限的正規(guī)培訓，并有不同的資質(zhì)規(guī)定。現(xiàn)在國內(nèi)舉辦的多個形式的遺傳咨詢培訓班，受訓的學員有非遺傳專業(yè)的臨床醫(yī)師、檢查技師，也有在第三方檢測機構(gòu)從業(yè)的人員。有專家指出，針對不同的學員，應開展不同的培訓科目，且培訓應常態(tài)化、系統(tǒng)化，并由國家衛(wèi)生行政部門承認的機構(gòu)實施統(tǒng)一的行業(yè)認證和監(jiān)督?！吨腥A病理學雜志》在3月發(fā)表的《臨床分子病理實驗室二代基因測序檢測專家共識》建議，基因檢測技術(shù)人員應含有臨床病理學、分子生物學等有關(guān)專業(yè)大專以上的學歷，并通過NGS檢測技術(shù)的理論與技能培訓，考試合格，并持有醫(yī)學檢查質(zhì)量控制和改善中心簽發(fā)的《臨床基因擴增檢查實驗室技術(shù)培訓證》；數(shù)據(jù)分析及解讀人員應含有臨床醫(yī)學、分子生物學或遺傳學知識背景，并接受過生物信息學培訓；最后的報告應由中級或碩士以上、含有病理學背景、經(jīng)培訓合格的本單位執(zhí)業(yè)醫(yī)師或授權(quán)簽字人（含有高級職稱或醫(yī)學博士學位者）審核。我們認為，遺傳學的檢測含有特殊性，不能完全照搬上述共識，需要由醫(yī)學遺傳學專業(yè)的專家制訂本專業(yè)的共識，涉及對于實驗室的規(guī)范。4.7建立疑難病例診療聯(lián)盟針