生物制品注冊分類及申報資料要求

附件3：生物制品注冊分類及申報資料規(guī)定第一部分治療用生物制品一、注冊分類1.未在國內(nèi)外上市銷售生物制品。2.單克隆抗體。3.基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。4.變態(tài)反映原制品。5.由人、動物組織或者體液提取，或者通過發(fā)酵制備含有生物活性多組份制品。6.由已上市銷售生物制品構(gòu)成新復(fù)方制品。7.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售生物制品。8.含未經(jīng)同意菌種制備微生態(tài)制品。9.及已上市銷售制品構(gòu)造不完全相似且國內(nèi)外均未上市銷售制品（涉及氨基酸位點突變、缺失，因體現(xiàn)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者變化翻譯后修飾，對產(chǎn)物進行化學(xué)修飾等）。10.及已上市銷售制品制備辦法不同制品（例如采用不同體現(xiàn)體系、宿主細(xì)胞等）。11.初次采用DNA重組技術(shù)制備制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。12.國內(nèi)外尚未上市銷售由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥制品。13.變化已上市銷售制品劑型但不變化給藥途徑生物制品。14.變化給藥途徑生物制品（不涉及上述12項）。15.已有國家藥品原則生物制品。二、申報資料項目（一）綜述資料1.藥品名稱。2.證明性文獻。3.立題目及根據(jù)。4.研究成果總結(jié)及評價。5.藥品闡明書樣稿、起草闡明及參考文獻。6.包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。（二）藥學(xué)研究資料7.藥學(xué)研究資料綜述。8.生產(chǎn)用原材料研究資料：（1）生產(chǎn)用動物、生物組織或細(xì)胞、原料血漿來源、收集及質(zhì)量控制等研究資料；（2）生產(chǎn)用細(xì)胞來源、構(gòu)建（或篩選）過程及鑒定等研究資料；（3）種子庫建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性資料；（4）生產(chǎn)用其它原材料來源及質(zhì)量原則。9.原液或原料生產(chǎn)工藝研究資料，擬定理論和實驗根據(jù)及驗證資料。10.制劑處方及工藝研究資料，輔料來源和質(zhì)量原則，及有關(guān)文獻資料。11.質(zhì)量研究資料及有關(guān)文獻，涉及參考品或者對照品制備及標(biāo)定,以及及國內(nèi)外已上市銷售同類產(chǎn)品比較資料。12.臨床實驗申請用樣品制造和檢定統(tǒng)計。13.制造和檢定規(guī)程草案，附起草闡明及檢定辦法驗證資料。14.初步穩(wěn)定性研究資料。15.直接接觸制品包裝材料和容器選擇根據(jù)及質(zhì)量原則。（三）藥理毒理研究資料16.藥理毒理研究資料綜述。17.重要藥效學(xué)實驗資料及文獻資料。18.普通藥理研究實驗資料及文獻資料。19.急性毒性實驗資料及文獻資料。20.長久毒性實驗資料及文獻資料。21.動物藥代動力學(xué)實驗資料及文獻資料。22.遺傳毒性實驗資料及文獻資料。23.生殖毒性實驗資料及文獻資料。24.致癌實驗資料及文獻資料。25.免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻資料。26.溶血性和局部刺激性研究資料及文獻資料。27.復(fù)方制劑中多個組份藥效、毒性、藥代動力學(xué)互相影響實驗資料及文獻資料。28.依賴性實驗資料及文獻資料。（四）臨床實驗資料29.國內(nèi)外有關(guān)臨床實驗資料綜述。30.臨床實驗計劃及研究方案草案。31.臨床研究者手冊。32.知情同意書樣稿及倫理委員會同意件。33.臨床實驗報告。（五）其它34.臨床前研究工作簡要總結(jié)。35.臨床實驗期間進行有關(guān)改善工藝、完善質(zhì)量原則和藥理毒理研究等方面工作總結(jié)及實驗研究資料。36.對審定制造和檢定規(guī)程修改內(nèi)容及修改根據(jù)，以及修改后制造及檢定規(guī)程。37.穩(wěn)定性實驗研究資料。38.持續(xù)3批試產(chǎn)品制造及檢定統(tǒng)計。三、申報資料規(guī)定（一）治療用生物制品申報資料項目表（資料項目1～15，29～38）資料分類資料項目注冊分類及資料項目規(guī)定123456789101112131415綜述資料1++參考對應(yīng)指導(dǎo)原則參考對應(yīng)指導(dǎo)原則+++++++++++2+++++++++++++3+++++++++++++4+++++++++++++5+++++++++++++6+++++++++++++藥學(xué)研究資料7+++++++++－+－+8+++－+++++－－－+9+++－+++++－－－+10+++++++++－+－+11+++++++++－+－+12+++++++++－+－+13+++++++++－+－+14+++++++++－+－+15+++++++++－+－+臨床實驗資料29+++++++++++++30+++++++++++++31+++++++++++++32+++++++++++++33+++++++++++++其它34+++++++++++++35+++++++++++++36+++++++++－+－+37+++++++++－+－+38+++++++++－+－+注：1.“+”指必須報送資料；2.“－”指能夠免報資料；3.“±”指根據(jù)申報品種具體狀況規(guī)定或不規(guī)定。（二）治療用生物制品藥理毒理研究資料項目規(guī)定（資料項目16～28）分類項目注冊分類及資料項目規(guī)定123456789101112131415藥理毒理研究資料16++參考對應(yīng)指導(dǎo)原則參考對應(yīng)指導(dǎo)原則+++++++++++17+++++++++++++18+++++++++++++19++++++++++++±20+++++++++++++21++±±±－+±++±+±22±±±±±－±±±±－±－23±±±±±－±±±±－±－24±±±±±－±±±±－±－25+++++－++++－+±26+++++－++++++±27－－－+－－－－－－－－－28±±±－－－±－－±－－－注：1.“+”指必須報送資料；2.“－”指能夠免報資料；3.“±”指根據(jù)申報品種具體狀況規(guī)定或不規(guī)定。四、申報資料闡明（一）申請臨床實驗報送資料項目1～31；完畢臨床實驗后報送資料項目1～6、15和29～38。（二）對綜述資料闡明1.資料項目1藥品名稱，涉及：通用名、英文名、漢語拼音、分子量等。新制訂名稱，應(yīng)闡明根據(jù)。2.資料項目2證明性文獻涉及：（1）申請人機構(gòu)正當(dāng)?shù)怯涀C明文獻（營業(yè)執(zhí)照等）、《藥品生產(chǎn)許可證》及變更統(tǒng)計頁、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件；（2）申請生物制品或者使用處方、工藝等專利狀況及其權(quán)屬狀態(tài)闡明，以及對別人專利不構(gòu)成侵權(quán)聲明；（3）申請新生物制品生產(chǎn)和/或新藥證書時應(yīng)當(dāng)提供《藥品臨床研究批件》復(fù)印件及臨床實驗用藥質(zhì)量原則；（4）直接接觸制品包裝材料和容器《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復(fù)印件。3.資料項目3立題目及根據(jù)，涉及：國內(nèi)外有關(guān)該制品研究、上市銷售現(xiàn)狀及有關(guān)文獻資料或者生產(chǎn)、使用狀況綜述；對該品種創(chuàng)新性、可行性等分析資料。4.資料項目4研究成果總結(jié)及評價，涉及：研究成果總結(jié)，安全、有效、質(zhì)量可控以及風(fēng)險/效益等方面綜合評價。5.資料項目5藥品闡明書樣稿、起草闡明及參考文獻，涉及：按照有關(guān)規(guī)定起草藥品闡明書樣稿、闡明書各項內(nèi)容起草闡明，有關(guān)文獻或者原發(fā)廠最新版闡明書原文及譯文。（三）對藥學(xué)研究資料闡明1.生產(chǎn)用原材料涉及牛源性物質(zhì)，需按國家食品藥品監(jiān)督管理局有關(guān)規(guī)定提供對應(yīng)資料。2.由人、動物組織或者體液提取制品、單克隆抗體及真核細(xì)胞體現(xiàn)重組制品，其生產(chǎn)工藝中應(yīng)包含有效病毒去除/滅活工藝環(huán)節(jié)，并應(yīng)提供病毒去除/滅活效果驗證資料。3.生產(chǎn)過程中加入對人有潛在毒性物質(zhì)，應(yīng)提供生產(chǎn)工藝去除效果驗證資料，制訂產(chǎn)品中限量原則并提供根據(jù)。4.資料項目11質(zhì)量研究資料中涉及：制品理化特性分析、構(gòu)造確證、鑒別實驗、純度測定、含量測定和活性測定等資料，對純化制品還應(yīng)提供雜質(zhì)分析研究資料。生產(chǎn)工藝擬定后來，應(yīng)根據(jù)測定辦法驗證成果及對多批試制產(chǎn)品檢定數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計學(xué)辦法分析擬定質(zhì)量原則，并結(jié)合制品安全有效性研究成果及穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)等分析評價擬定原則合理性。5.按注冊分類15申報生物制品，原則上其質(zhì)量原則不得低于已上市同品種。6.申報生產(chǎn)時持續(xù)三批試產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)及其設(shè)計生產(chǎn)能力相符，上市前后生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)保持相對一致性；如上市后生產(chǎn)規(guī)模有較大幅度變化，則需按照補充申請重新申報。（四）對藥理毒理研究資料闡明1.鑒于生物制品多樣性和復(fù)雜性，藥理毒理方面資料項目規(guī)定可能并不合用于全部治療用生物制品。注冊申請人應(yīng)基于制品作用機制和本身特點，參考有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，科學(xué)、合理地進行藥理毒理研究。如果上述規(guī)定不合用于申報制品，注冊申請人應(yīng)在申報資料中予以闡明，必要時應(yīng)提供其它有關(guān)研究資料。2.原則上，應(yīng)采用有關(guān)動物進行生物制品藥理毒理研究；研究過程中應(yīng)關(guān)注生物制品免疫原性對動物實驗設(shè)計、成果和評價影響；某些常規(guī)研究辦法如果不合用于申報制品，注冊申請人應(yīng)在申報資料中予以闡明，必要時應(yīng)提供其它有關(guān)研究資料。3.常規(guī)遺傳毒性實驗辦法普通不合用于生物制品，因此普通不需要進行此項實驗；但如果制品存在特殊安全性擔(dān)憂，則應(yīng)報送有關(guān)研究資料。4.對用于育齡人群生物制品，注冊申請人應(yīng)結(jié)合其制品特點、臨床適應(yīng)癥等因素對制品生殖毒性風(fēng)險進行評價，必要時應(yīng)報送生殖毒性研究資料。5.常規(guī)致癌實驗辦法不合用于大部分生物制品，但注冊申請人應(yīng)結(jié)合制品生物活性、臨床用藥時間、用藥人群等因素對制品致癌風(fēng)險進行評價。如果制品可能存在致癌可能，應(yīng)報送有關(guān)研究資料。6.注射劑、栓劑、眼用制劑、噴霧劑以及外用溶液劑、軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑應(yīng)報送局部刺激性研究資料。注射劑和可能引發(fā)溶血反映生物制品應(yīng)進行溶血性實驗。7.對于存在藥品依賴性擔(dān)憂（如需重復(fù)使用、可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)）制品，注冊申請人應(yīng)根據(jù)制品作用機制評價其產(chǎn)生依賴性可能，必要時應(yīng)報送依賴性研究資料。8.注冊分類2制品（單克隆抗體）：（1）當(dāng)抗原結(jié)合資料表明，靈長類為最有關(guān)種屬時，應(yīng)考慮采用這類動物進行單克隆抗體重要藥效學(xué)和藥代動力學(xué)研究。（2）涉及毒理和藥代動力學(xué)實驗時，應(yīng)當(dāng)選擇及人有相似靶抗原動物模型進行實驗。無適宜動物模型或無攜帶有關(guān)抗原動物，且及人組織交叉反映性實驗呈明顯陰性，可免報毒理研究資料，并需提供有關(guān)根據(jù)。（3）免疫毒性研究應(yīng)考察單克隆抗體及非靶組織結(jié)合潛在毒性反映，如及人組織或者細(xì)胞交叉反映性等。如有適宜模型，交叉反映實驗除了體外實驗，還應(yīng)在動物體內(nèi)進行。對含有溶細(xì)胞性免疫結(jié)合物或者含有抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用（ADCC）抗體，還應(yīng)考慮進行一種以上動物重復(fù)劑量動物毒性實驗，在毒性實驗設(shè)計和成果評價中特別應(yīng)關(guān)注其及非靶組織結(jié)合潛在毒性反映。9.注冊分類3制品（基因治療制品）藥理毒理研究應(yīng)關(guān)注下列內(nèi)容：（1）研究應(yīng)采用有關(guān)動物進行。原則上，基因治療制品有關(guān)動物對基因體現(xiàn)產(chǎn)物生物反映應(yīng)及人體有關(guān)；如果制品采用病毒載體，動物還應(yīng)對野生型病毒易感。（2）常規(guī)藥代動力學(xué)研究辦法并不合用于基因治療制品。這類制品藥動學(xué)研究應(yīng)重點考察導(dǎo)入基因分布、消除，基因與否整合于宿主體細(xì)胞和生殖細(xì)胞基因組；基因體現(xiàn)產(chǎn)物藥代動力學(xué)行為；載體物質(zhì)分布和消除等。（3）應(yīng)根據(jù)導(dǎo)入基因和基因體現(xiàn)產(chǎn)物分布和消除數(shù)據(jù)，同時結(jié)合臨床用藥人群和用藥時間等因素評價制品產(chǎn)生遺傳毒性、致癌性和生殖毒性可能，必要時應(yīng)提供有關(guān)研究資料。10.注冊分類5中人血液制品，如使用劑量不超出生理允許劑量范疇，且未進行特殊工藝解決，未使用特殊溶劑，在提出有關(guān)資料或證明后，可免報安全性研究資料（資料項目19～28）。11.對注冊分類7、10和15生物制品，應(yīng)首先從比較研究角度分析評價其制備工藝、質(zhì)量原則和生物學(xué)活性（必要時涉及藥代動力學(xué)特性）及已上市銷售制品一致性。在上述方面及已上市制品基本相似，且已上市制品含有確切臨床安全性和有效性前提下，毒理方面普通僅需采用一種有關(guān)動物進行實驗研究，長久毒性實驗期限可僅為一種月；重要藥效學(xué)方面可僅提供1－2項重要動物藥效學(xué)實驗，也可結(jié)合質(zhì)量原則中活性檢測來綜合考慮。注冊申請人若能充足確證其及已上市制品一致性，也可提出理由申請減免對應(yīng)藥理毒理研究。12.對于注冊分類8制品，應(yīng)考慮進行對正常菌群影響研究。13.對于注冊分類13制品，應(yīng)當(dāng)根據(jù)劑型變化特點及可能涉及有關(guān)藥學(xué)和臨床等方面狀況綜合考慮，選擇對應(yīng)實驗項目。（1）對于不變化原劑型臨床使用辦法和劑量粉針劑、小水針劑之間互相變化，普通僅需提供溶血性和局部刺激性實驗；根據(jù)處方變化狀況，必要時需提供其它有關(guān)毒性研究資料；（2）脂質(zhì)體等可能變化原制品藥代動力學(xué)行為特殊制劑，應(yīng)在新舊劑型動物藥代動力學(xué)比較研究數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，結(jié)合制品性質(zhì)、安全范疇、臨床適應(yīng)癥和用藥人群等因素設(shè)計藥理毒理研究，并提交有關(guān)研究資料。14.對于注冊分類14制品，如果有充足實驗和/或文獻根據(jù)證明其及變化給藥途徑前生物制品在體內(nèi)代謝特性和安全性方面相似，則可提出減免該類制品某些研究項目。（五）其它1.體內(nèi)診療用生物制品按治療用生物制品對應(yīng)類別規(guī)定申報并提供有關(guān)技術(shù)資料。2.生物制品增加新適應(yīng)癥，按照該藥品對應(yīng)新藥注冊分類申報并提供有關(guān)資料。如藥學(xué)方面無變化且臨床用藥劑量和周期未增加，可免報對應(yīng)藥學(xué)、毒理和藥代動力學(xué)研究資料。五、有關(guān)臨床實驗闡明1.申請新藥應(yīng)當(dāng)進行臨床實驗。2.臨床實驗病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計學(xué)規(guī)定和最低病例數(shù)規(guī)定。3.臨床實驗最低病例數(shù)（實驗組）規(guī)定為：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。4.注冊分類1～12制品應(yīng)當(dāng)按新藥規(guī)定進行臨床實驗。5.注冊分類13～15制品普通僅需進行Ⅲ期臨床實驗。6.對創(chuàng)新緩控釋制劑，應(yīng)進行人體藥代動力學(xué)對比研究和臨床實驗。六、進口治療用生物制品申報資料和規(guī)定（一）申報資料項目規(guī)定申報資料按照《注冊申報資料項目》規(guī)定報送。申請未在國內(nèi)外上市銷售制品，按照注冊分類1規(guī)定報送資料；申請已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售生物制品，按照注冊分類7規(guī)定報送資料；申請已在國內(nèi)上市銷售生物制品，按照注冊分類15規(guī)定報送資料。（二）資料項目2證明性文獻規(guī)定和闡明1.資料項目2證明性文獻涉及下列資料：（1）生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具允許制品上市銷售及該藥品生產(chǎn)公司符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證明文獻、公證文書及其中文譯本。申請未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市銷售制品，本證明文獻可于完畢在中國進行臨床實驗后，及臨床實驗報告一并報送。（2）由境外制藥廠商常駐中國代表機構(gòu)辦理注冊事務(wù)，應(yīng)當(dāng)提供《外國公司常駐中國代表機構(gòu)登記證》復(fù)印件。境外制藥廠商委托中國代理機構(gòu)代理申報，應(yīng)當(dāng)提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構(gòu)《營業(yè)執(zhí)照》復(fù)印件。（3）申請制品或者使用處方、工藝等專利狀況及其權(quán)屬狀態(tài)闡明，以及對別人專利不構(gòu)成侵權(quán)確保書。2.闡明（1）生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具允許制品上市銷售及該藥品生產(chǎn)公司符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證明文獻，須經(jīng)所在國公證機關(guān)公證及駐所在國中國使領(lǐng)館認(rèn)證；（2）在一地完畢制劑生產(chǎn)由另一地完畢包裝，應(yīng)當(dāng)提供制劑廠和包裝廠所在國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具該藥品生產(chǎn)公司符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證明文獻；（3）未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲準(zhǔn)上市銷售制品，能夠提供在其它國家或者地區(qū)上市銷售證明文獻，并須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局承認(rèn)。但該藥品生產(chǎn)公司符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證明文獻須由生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品主管機構(gòu)出具。（三）其它資料項目規(guī)定1.資料項目29應(yīng)當(dāng)報送該制品在生產(chǎn)國家或者地區(qū)為申請上市銷售而進行全部臨床實驗資料。2.全部申報資料應(yīng)當(dāng)使用中文并附原文，且中文譯文應(yīng)當(dāng)及原文內(nèi)容一致。3.生物制品原則中文本，必須符合中國國家藥品原則格式。（四）在中國進行臨床實驗規(guī)定1.申請未在國內(nèi)外上市銷售生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類1規(guī)定申請臨床實驗。2.申請已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類7規(guī)定申請臨床實驗。3.申請已有國家藥品原則生物制品，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類15規(guī)定申請臨床實驗。第二部分防止用生物制品一、注冊分類1.未在國內(nèi)外上市銷售疫苗。2.DNA疫苗。3.已上市銷售疫苗變更新佐劑，偶合疫苗變更新載體。4.由非純化或全細(xì)胞（細(xì)菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗。5.采用未經(jīng)國內(nèi)同意菌毒種生產(chǎn)疫苗（流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外）。6.已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售疫苗。7.采用國內(nèi)已上市銷售疫苗制備結(jié)合疫苗或者聯(lián)合疫苗。8.及已上市銷售疫苗保護性抗原譜不同重組疫苗。9.更換其它已同意體現(xiàn)體系或者已同意細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)疫苗；采用新工藝制備并且實驗室研究資料證明產(chǎn)品安全性和有效性明顯提高疫苗。10.變化滅活劑（辦法）或者脫毒劑（辦法）疫苗。11.變化給藥途徑疫苗。12.變化國內(nèi)已上市銷售疫苗劑型，但不變化給藥途徑疫苗。13.變化免疫劑量或者免疫程序疫苗。14.擴大使用人群（增加年紀(jì)組）疫苗。15.已有國家藥品原則疫苗。二、申報資料項目1.綜述資料：（1）新制品名稱；（2）證明性文獻；（3）選題目和根據(jù)；（4）藥品闡明書樣稿、起草闡明及參考文獻；（5）包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。2.研究成果總結(jié)及評價資料。3.生產(chǎn)用菌（毒）種研究資料：（1）菌（毒）種來源、特性和鑒定資料；（2）種子批建立和檢定資料；（3）菌（毒）種傳代穩(wěn)定性研究資料；（4）中國藥品生物制品檢定所對生產(chǎn)用工作種子批檢定報告。4.生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)研究資料：（1）細(xì)胞基質(zhì)來源、特性和鑒定資料；（2）細(xì)胞庫建立和檢定資料；（3）細(xì)胞傳代穩(wěn)定性研究資料；（4）中國藥品生物制品檢定所對生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)工作細(xì)胞庫檢定報告；（5）培養(yǎng)液及添加成分來源、質(zhì)量原則等。5.生產(chǎn)工藝研究資料：（1）疫苗原液生產(chǎn)工藝研究資料，擬定理論和實驗根據(jù)及驗證資料；（2）制劑處方和工藝及其擬定根據(jù)，輔料來源及質(zhì)量原則。6.質(zhì)量研究資料，臨床前有效性及安全性研究資料：（1）質(zhì)量研究及注冊原則研究資料；（2）檢定辦法研究以及驗證資料；（3）及同類制品比較研究資料；（4）產(chǎn)品抗原性、免疫原性和動物實驗保護性分析資料；（5）動物過敏實驗研究資料；（6）動物安全性評價資料。7.制造及檢定規(guī)程草案，附起草闡明和有關(guān)文獻。8.臨床實驗申請用樣品制造檢定統(tǒng)計。9.初步穩(wěn)定性實驗資料。10.生產(chǎn)、研究和檢定用實驗動物合格證明。11.臨床實驗計劃、研究方案及知情同意書草案。12.臨床前研究工作總結(jié)。13.國內(nèi)外有關(guān)臨床實驗綜述資料。14.臨床實驗總結(jié)報告，涉及臨床實驗方案、知情同意書樣稿、倫理委員會同意件等。15.臨床實驗期間進行有關(guān)改善工藝、完善質(zhì)量原則等方面工作總結(jié)及實驗研究資料。16.擬定疫苗保存條件和使用期穩(wěn)定性研究資料。17.對審定制造和檢定規(guī)程修改內(nèi)容及其修改根據(jù)，以及修改后制造及檢定規(guī)程。18.持續(xù)三批試產(chǎn)品制造及檢定統(tǒng)計。三、申報資料項目表資料項目注冊分類及資料項目規(guī)定1234567891011121314151+++++++++++++++2+++++++++++++++3++－－++++±－－－－－+4++－－++++±－－－－－+5(1)++++++++++－－－－+5(2)++++++++++++－－+6+++++++++++++++7+++++++++++++++8+++++++++++++++9+++++++++++++++10+++++++++++++++11+++++++++++++++12+++++++++++++++13+++++++++++++++14+++++++++++++++15+++++++++++++++16+++++++++++++++17++++++++++++++±18+++++++++++++++注：1.“＋”指必須報送資料；2.“－”指毋須報送資料；3.“±”指根據(jù)申報品種具體狀況規(guī)定或不規(guī)定。四、申報資料闡明1.申請臨床實驗報送資料項目1～11；完畢臨床實驗后報送資料項目1、2和12～18。2.資料項目1：（1）新制品名稱：涉及通用名、英文名、漢語拼音、命名根據(jù)等，新制訂名稱，應(yīng)闡明根據(jù)。（2）證明性文獻涉及：①申請人機構(gòu)正當(dāng)?shù)怯涀C明文獻（營業(yè)執(zhí)照等）、《藥品生產(chǎn)許可證》及變更統(tǒng)計頁、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件；②申請生物制品或者使用處方、工藝等專利狀況及其權(quán)屬狀態(tài)闡明，以及對別人專利不構(gòu)成侵權(quán)聲明；③申請新生物制品生產(chǎn)時應(yīng)當(dāng)提供《藥品臨床研究批件》復(fù)印件及臨床實驗用藥質(zhì)量原則；④直接接觸制品包裝材料和容器《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復(fù)印件。（3）立題目及根據(jù)：涉及國內(nèi)外有關(guān)該制品研究、上市銷售現(xiàn)狀及有關(guān)文獻資料或者生產(chǎn)、接種使用狀況綜述；對該品種創(chuàng)新性、可行性等分析資料。（4）藥品闡明書樣稿、起草闡明及參考文獻，涉及：按照有關(guān)規(guī)定起草藥品闡明書樣稿、闡明書各項內(nèi)容起草闡明，有關(guān)文獻或者原發(fā)廠最新版闡明書原文及譯文。3.資料項目3：（1）菌（毒）種來源、特性和鑒定資料涉及：生產(chǎn)用菌（毒）種來源、可用于生產(chǎn)研究資料或者證明文獻、歷史（涉及分離、鑒定和減毒等），特性和型別、對細(xì)胞基質(zhì)適應(yīng)性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力（或者毒性）及保護力實驗等研究；（2）種子批建立和檢定資料涉及：生產(chǎn)用菌（毒）種原始種子批、主代種子批、工作種子批建庫有關(guān)資料，涉及多個子批代次、制備、保存，對種子庫進行全方面檢定，檢定項目涉及外源因子檢測、鑒別實驗、特性和型別、感染性滴度、抗原性、免疫原性等；主代種子批菌毒種還須進行基因序列測定；（3）菌（毒）種傳代穩(wěn)定性研究資料涉及：擬定限定代次研究資料，檢定項目參見種子批檢定項目。4.資料項目4：（1）細(xì)胞基質(zhì)來源、特性和鑒定資料涉及：生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)來源、可用于生產(chǎn)研究資料或者證明文獻、歷史（涉及建立細(xì)胞系、鑒定和傳代等），生物學(xué)特性、核型分析、外源因子檢查及致腫瘤實驗等研究；對于更換細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)疫苗，原則上所用細(xì)胞基質(zhì)安全性風(fēng)險不可高于已上市疫苗；（2）細(xì)胞庫建立和檢定資料涉及：生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)原始細(xì)胞庫、主代細(xì)胞庫、工作細(xì)胞庫建庫有關(guān)資料，涉及各細(xì)胞庫代次、制備、保存，對細(xì)胞庫進行全方面檢定，檢定項目涉及生物學(xué)特性、核型分析及外源因子檢查等；（3）細(xì)胞傳代穩(wěn)定性研究資料涉及：擬定使用限定代次，檢定項目參考細(xì)胞庫檢定項目，并增加致腫瘤實驗；（4）培養(yǎng)液及添加成分中涉及牛源性物質(zhì)，需按國家食品藥品監(jiān)督管理局有關(guān)規(guī)定提供對應(yīng)資料；（5）細(xì)菌疫苗普通可免報本項資料。5.資料項目5：（1）疫苗原液生產(chǎn)工藝研究資料涉及：優(yōu)化生產(chǎn)工藝重要技術(shù)參數(shù)，細(xì)菌（或者病毒）接種量、培養(yǎng)條件、發(fā)酵條件、滅活或者裂解工藝條件、活性物質(zhì)提取和純化、對人體有潛在毒性物質(zhì)去除及去除效果驗證、偶合疫苗中抗原及載體活化、偶合和純化工藝、聯(lián)合疫苗中各活性成分派比和抗原相容性研究資料等，提供投料量、各中間體以及終產(chǎn)品收獲量及質(zhì)量等有關(guān)研究資料；檢查分析和驗證在該生產(chǎn)工藝條件下產(chǎn)品質(zhì)量狀況；（2）生產(chǎn)過程中加入對人有潛在毒性物質(zhì)，應(yīng)提供生產(chǎn)工藝去除效果驗證資料，制訂產(chǎn)品中限量原則并提供根據(jù)。6.資料項目6（1）：（1）對于純化疫苗等，質(zhì)量研究普通涉及抗原組份、含量、分子量、純度、特異性鑒別等檢測，同時應(yīng)進行非有效成分含量（或者有害雜質(zhì)殘留量）分析并制訂對應(yīng)限量原則；（2）聯(lián)合疫苗、偶合疫苗和多價疫苗中各單組份質(zhì)量研究和檢定成果；（3）生產(chǎn)工藝擬定后來，應(yīng)根據(jù)多批試制產(chǎn)品檢定成果，用統(tǒng)計學(xué)辦法分析擬定產(chǎn)品注冊原則；（4）按注冊分類15申報疫苗，原則上其質(zhì)量原則不得低于已上市同品種；（5）采用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)疫苗，應(yīng)參考治療用生物制品規(guī)定提供對應(yīng)資料。7.資料項目6（3）：如已有同類疫苗上市，需及已上市疫苗進行比較研究；如在已上市疫苗基礎(chǔ)上進行對應(yīng)變更，需及原疫苗進行質(zhì)量比較研究；對于聯(lián)合疫苗，需及各單獨疫苗進行質(zhì)量比較研究。8.資料項目6（6）：（1）對類毒素疫苗或者類毒素作為載體疫苗應(yīng)提供毒性逆轉(zhuǎn)實驗研究資料；（2）根據(jù)疫苗使用人群、疫苗特點、免疫劑量、免疫程序等，提供有關(guān)毒性實驗研究資料。9.資料項目9和16：疫苗穩(wěn)定性實驗普通需將三批以上樣品放置擬定貯存條件下，每隔一定時間檢測效力/活性等指標(biāo)，分析變化狀況，在重要時間點需進行全方面檢測。另外，尚需進行加速穩(wěn)定性研究。10.資料項目18：申報生產(chǎn)時持續(xù)三批試產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)及其設(shè)計生產(chǎn)能力相符，上市前后生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)保持相對一致性；如上市后生產(chǎn)規(guī)模有較大幅度變化，則需按照補充申請重新申報。五、有關(guān)臨床實驗闡明1.臨床實驗受試者（病例）數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)規(guī)定和最低受試者（病例）數(shù)規(guī)定。2.臨床實驗最低受試者（病例）數(shù)（實驗組）規(guī)定：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：300例，Ⅲ期：500例。3.注冊分類1～9和14疫苗按新藥規(guī)定進行臨床實驗。4.注冊分類10疫苗，提供證明其滅活或者脫毒后安全性和有效性未發(fā)生變化研究資料，可免做臨床實驗。5.注冊分類11疫苗，普通應(yīng)按新藥規(guī)定進行臨床實驗，但由注射途徑給藥改為非注射途徑疫苗可免做Ⅰ期臨床實驗。