吸入用布地奈德混懸液

吸入用布地奈德混懸液吸入用布地奈德混懸液，適應(yīng)癥為治療支氣管哮喘?？商娲驕p少口服類固醇治療。建議在其它方式予以類固醇治療不適合時應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液。藥品名稱吸入用布地奈德混懸液藥品類型處方藥、醫(yī)保工傷用藥特殊藥品興奮劑用途分類腎上腺皮質(zhì)激素類成分重要成分：布地奈德化學名稱：16α，17α-22R，S-丙基亞甲基二氧-孕甾-1，4-二烯-11β，21-二羥基-3，20-二酮。構(gòu)造式為：分子式：C25H34O6性狀本品為細微顆粒混懸液，靜置后有細微顆粒沉淀，振搖后成白色或類白色混懸液。適應(yīng)癥治療支氣管哮喘?？商娲驕p少口服類固醇治療。建議在其它方式予以類固醇治療不適合時應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液。規(guī)格(1)0.5毫克/2毫升(2)1毫克/2毫升使用方法用量使用辦法詳見“【使用介紹】〞吸入用布地奈德混懸液如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。吸入用布地奈德混懸液應(yīng)經(jīng)適宜的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化器，病人實際吸入的劑量為標示量的40～60%。霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多數(shù)霧化器，適宜的藥液容量為2～4毫升。吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發(fā)生某些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸浮，如此應(yīng)丟棄。起始劑量、嚴重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時的劑量成人：一次1～2mg，一天二次。小朋友：一次0.5～1mg，一天二次。維持劑量維持劑量應(yīng)個體化，應(yīng)是使病人保持無癥狀的最低劑量。建議劑量：成人：一次0.5～1mg，一天二次。小朋友：一次0.25～0.5mg，一天二次。對患者的指導(dǎo)1．必須告知病人布地奈德是一種防止治療藥品，必須常規(guī)使用，作為緩和急性哮喘發(fā)作時不應(yīng)單獨應(yīng)用。2．考慮到個別的需要，指導(dǎo)病人根據(jù)個人狀況對的使用吸入用布地奈德混懸液。每一包裝應(yīng)附有一完整闡明書。3．對于同時采用吸入支氣管擴X劑的病人，建議應(yīng)在使用布地奈德前先用支氣管擴X劑方便增加進入支氣管樹的布地奈德藥量。在使用兩種吸入劑之間應(yīng)間隔幾分鐘。臨床管理1．非口服皮質(zhì)類固醇依賴的病人用推薦劑量的布地奈德治療，普通在10天內(nèi)產(chǎn)生治療作用。對于氣管內(nèi)有過多黏液分泌物的病人，應(yīng)在使用布地奈德的同時予以短期(約2周)口服皮質(zhì)類固醇的治療，開始用高劑量，逐步減少，最少應(yīng)持續(xù)治療一種月，才可擬定所給劑量的布地奈德所能達成的最大效應(yīng)。2．口服皮質(zhì)類固醇依賴的病人依賴口服皮質(zhì)類固醇的病人轉(zhuǎn)為使用吸入用布地奈德混懸液時，需要特別小心，由于長久口服皮質(zhì)類固醇治療所造成下丘腦-垂體-腎上腺功效紊亂的恢復(fù)很慢。應(yīng)在病人的哮喘處在相對穩(wěn)定的狀態(tài)時開始布地奈德治療。必須將高劑量布地奈德和原有劑量口服類固醇聯(lián)合使用約2周，然后逐步減少口服類固醇劑量(如：每4天減少1mg潑尼松龍或相稱劑量的其它口服類固醇，但減少藥量的速率應(yīng)視臨床反響而個體化)，盡量降至最低劑量。病人在繼續(xù)口服類固醇時，布地奈德的量不應(yīng)變化。在許多狀況下，用吸入的布地奈德完全取代口服皮質(zhì)類固醇是可能的。局部病人需維持低劑量的口服類固醇。某些病人在撤除口服皮質(zhì)類固醇時可能感到不適，由于皮質(zhì)類固醇的全身作用減少，醫(yī)生需要支持病人，強調(diào)用布地奈德治療因素。機體重新獲得產(chǎn)生足量天然皮質(zhì)類固醇的時間可能很長，可長至12個月。改用布地奈德的病人應(yīng)帶警示卡，指出他們在緊急狀態(tài)下，例如：嚴重感染、創(chuàng)傷或外科手術(shù)時，可能需要額外補充全身皮質(zhì)類固醇，在這狀況下，可能需要額外口服皮質(zhì)類固醇。從口服治療過渡到使用吸入用布地奈德混懸液，會出現(xiàn)全身類固醇作用低下的體現(xiàn)。早期的過敏癥狀可能會再出現(xiàn)(例如：鼻炎、濕疹和結(jié)膜炎)，病人可能會感到疲倦、頭痛、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛或偶有惡心和嘔吐。在這些狀況下，需采用進一步的醫(yī)療方法。配伍吸入用布地奈德混懸液可與0.9%生理鹽水和特布他林、沙丁胺醇、色甘酸鈉或異丙托溴銨溶液混合使用。配伍禁忌至今尚未見報道。不良反響在使用吸入用布地奈德混懸液治療的小朋友患者中曾保告過以下不良反響。常見的不良反響發(fā)生率基于三項在美國進展的雙盲，安慰劑對照臨床研究，累計945名年紀在12個月到8歲患者〔其中12個月至2歲患者98名，2至4歲患者225名、4至8歲患者622名〕承受吸入用布地奈德混懸液〔每日0.25到1mg，為期12周〕或安慰劑的治療。吸入用布地奈德混懸液組不良事件的發(fā)生率和性質(zhì)與安慰機組相稱。下表顯示了不考慮既往承受過支氣管擴X劑和/或吸入性糖皮質(zhì)激素治療的影響，在美國進展的研究中不良事件的發(fā)生率，樣本中舍有605例男性患者和340例女性患者。以下為在最少一種藥品治療組中發(fā)生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率相稱或低于安慰劑組的全部不良事件：發(fā)熱、鼻竇炎、疼痛、咽炎、支氣管痙攣、支氣管炎和頭痛。發(fā)生率為1%至≤3%〔按身體系統(tǒng)劃分〕以下信息中包含了發(fā)生率在1到≤3%之間的全部不良事件，在不考慮與藥品治療的有關(guān)性的狀況下，最少有一種吸入用布地奈德混懸液治療組發(fā)生率超出安慰劑組的不良事件。全身反響：過敏反響、胸痛、疲勞、流感樣癥狀呼吸系統(tǒng)：喘鳴防御機制受損：單純皰疹、外耳感染、感染中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)：發(fā)聲困難、運動過分皮膚和皮膚附屬器：濕疹、膿皰疹、瘙癢聽力和前庭：耳痛視覺：眼部感染精神病學：厭食癥、情緒不穩(wěn)肌肉骨骼系統(tǒng)：骨折、肌痛用藥部位：接觸性皮炎血小板，出血和凝血：紫癜白細胞和抵抗力：頸部淋巴結(jié)病在三項開放研究中，447名承受吸人用布地奈德混懸液治療〔平均每日總劑量0.5-1mg〕和223名承受傳統(tǒng)治療的哮喘小朋友，通過1年的隨訪，不良事件的發(fā)生率靠近。在公開發(fā)表的文獻中、長久開放臨床實驗成果，或全球全部吸人性布地奈德制劑的上市后報告中，偶見的不良事件〔＜1%〕涉及：速發(fā)或遲發(fā)型變態(tài)反響，涉及皮疹、接觸性皮炎、蕁麻疹、血管性水腫以與支氣管痙攣；腎上腺皮質(zhì)機能減退和腎上腺功效亢進癥狀；青光眼、白內(nèi)障；精神類癥狀，涉及抑郁、攻擊性反響、易激惹、焦慮和精神??；以與骨病，涉及股骨頭缺血性壞死和骨質(zhì)疏松。布地奈德的耐受性好。大多數(shù)不良反響都很輕．且為局部性。布地奈德引發(fā)的全身作用和口咽并發(fā)癥與劑量有關(guān)。禁忌對布地奈德或任何其它成分過敏者。須知事項普通事項1．運動員慎用。2．服類固醇停藥期間，某些患者可能出現(xiàn)口服類固醇撤藥有關(guān)的癥狀，如關(guān)節(jié)和/或肌肉痛、倦怠與情緒低落，即使他們的呼吸功效能夠得到維持甚至出現(xiàn)了改善。3．由于布地奈德能夠進入循環(huán)系統(tǒng)，特別在較高劑量時還可能出現(xiàn)全身活性，因此當服用超出推薦劑量的吸入用布地奈德混懸液時〔參見【使用方法和用量】〕，或者在治療中未滴定至最低有效劑量的狀況下，可能出現(xiàn)HPA克制的狀況。由于個體對于皮質(zhì)醇生成的影響的敏感性不同，因此醫(yī)師在處方布地奈德混懸液時應(yīng)考慮此信息。4．由于吸入類固醇存在全身吸取的可能性，應(yīng)當對承受吸入用布地奈德混懸液治療的患者出現(xiàn)的任何全身類固醇作用進展觀察。術(shù)后或者腎上腺功效不全的患者需要嚴密的觀察。5．在治療期間，少數(shù)患者可能出現(xiàn)某些全身類固醇治療的作用，如腎上腺功效亢進，骨密度減少，以與腎上腺克制，特別是用較高劑量治療時。如果出現(xiàn)這類變化，應(yīng)逐步減少吸入用布地奈德混懸液的用藥，此撤藥方案符合公認的哮喘癥狀管理程序以與全身類固醇的減藥方略。6．吸入用布地奈德混懸液持續(xù)治療對小朋友生長速度的潛在影響，需要結(jié)合替代治療方案的臨床獲益和風險加以權(quán)衡。為了使涉及普米克令舒在內(nèi)的吸入性類固醇的全身性影響最小、應(yīng)對每位承受治療的患者滴定至他/她的最低有效劑量〔參見【須知事項】和【小朋友用藥】〕。7．即使在臨床研究中，患者承受過長達1年的吸入用布地奈德混懸液治療，其在人體長久使用的局部和全身影響尚不完全清晰。特別是，長久使用對口腔、咽、氣管和肺的發(fā)育或免疫影響尚不清晰。8．在臨床研究中，某些患者中出現(xiàn)了口腔和咽部的局部白色念珠菌感染。吸入用布地奈德混懸液治療組與安慰劑對照組的發(fā)生率類似。如果發(fā)生這類感染，可能需要進展對應(yīng)的抗真菌治療和/或中斷吸入用布地奈德混懸液的治療。9．呼吸道存在活動性或非活動性結(jié)核感染，未加治療的全身性真菌、細菌、病毒或寄生蟲感染，或者眼單純皰疹的患者需謹慎。10．在吸入類固醇治療后，罕有青光眼、眼內(nèi)壓升高、以與白內(nèi)障的病例報道。11．對于從全身類固醇轉(zhuǎn)為吸入類固醇治療的患者，需要特別小心，由于曾出現(xiàn)過由全身類固醇治療變?yōu)槿淼奈腩惞檀贾委熎陂g或其后，因腎上腺皮質(zhì)功效不全而造成的死亡病例。當全身類固醇停藥后，HPA軸功效的恢復(fù)普通需要數(shù)月的時間。之前日服用20mg或更大劑量的強的松〔或相稱劑量的口服類固醇〕治療的患者受到的影響最大，特別是在全身類固醇完全撤藥時。12．在HPA-軸受到克制期間，當患者遇創(chuàng)傷、手術(shù)、感染〔特別是胃腸炎〕或其它與嚴重電解質(zhì)損失有關(guān)的狀況時，可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功效不全的癥狀或體征。即使吸入用布地奈德混懸液在上述狀況下能夠控制哮喘癥狀，但在臨床推薦劑量下，無法提供人體正常生理量的類固醇，與應(yīng)對緊急狀況的鹽皮質(zhì)激素活性。在應(yīng)激反響或嚴重哮喘發(fā)作時，病人需要額外口服類固醇。建議這些病人隨身帶警示卡。13．對于由口服類固醇轉(zhuǎn)為吸入用布地奈德混懸液治療的病人要緩慢撤藥。在撤藥期間，應(yīng)親密觀察患者的肺功效〔FEV1或AMPEF〕，β-激動劑使用狀況，以與哮喘癥狀。另外，還需要觀察與腎上腺皮質(zhì)功效不全有關(guān)的癥狀，如疲勞、倦怠、虛弱、惡心和嘔吐、以與低血壓。14．以前曾承受高劑量類固醇全身治療的病人，從口服治療改用布地奈德治療時，可能再發(fā)生早期的過敏癥狀或其它免疫系統(tǒng)疾病，如鼻炎、結(jié)膜炎、嗜屬紅細胞異常、濕疹與關(guān)節(jié)炎。15．使用免疫克制藥品的患者比健康個體更容易發(fā)生感染。例如，對于使用免疫克制類固醇的敏感患者，水痘或麻疹的發(fā)病過程更為嚴重，甚至致命。沒有患過這些疾病，或未曾接種免疫的小朋友或成人患者應(yīng)避免這類感染。類固醇治療的劑量，途徑和持續(xù)時間如何影響感染的風險尚不清晰。潛在疾病和/或先前的類固醇治療對患者感染風險的影響亦不清晰。16．未進展水痘和麻疹感染患者承受吸入性類固醇治療的研究。在一項臨床研究考察了12個月至8周歲小朋友哮喘患者在承受吸入用布地奈德混悉液治療后的免疫應(yīng)答狀況〔參見【小朋友用藥】局部〕。17．如果承受免疫克制劑量類固醇治療的患者接觸了水痘病毒感染源，可能需要予以水痘帶狀皰疹免疫球蛋白(VZIG)或者混合靜脈滴注免疫球蛋白(IVIG)治療。如果患者接觸到了麻疹病毒感染源，可能需要予以混合肌肉注射免疫球蛋白(IG)進展防止性治療。〔有關(guān)VZIG和IG的處方信息的具體闡明參見其藥品闡明書〕。18．布地奈德不是支氣管擴X劑，因而不應(yīng)用于快速緩和急性支氣管痙攣或者其它哮喘急性發(fā)作。19．與其它吸入性哮喘藥同時使用時，服藥后可能出現(xiàn)支氣管痙攣，并伴有哮鳴的即時性加重。如果在吸入用布地奈德混懸液給藥后出現(xiàn)了急性支氣管痙攣，必須立刻使用一種速效吸入性支氣管擴X劑進展治療，中斷吸入用布地奈德混懸液治療，并且采用其它替代治療方案。20．在吸入用布地奈德混懸液治療期間，如果哮喘對患者慣用量的支氣管擴X劑無響應(yīng)時，應(yīng)立刻與醫(yī)生聯(lián)系。孕婦與哺乳期婦女用藥孕期婦女用藥致畸效應(yīng)：FDA將其劃分為妊娠安全分級B——布地奈德與其它皮質(zhì)類固醇同樣對家兔和大鼠存在致畸性和胚胎毒性。在一項研究中家兔承受25ugug/kg(基于ug/m[sup]2[/sup]計算，低于成人最大推薦每日吸入劑量)，大鼠承受以500ug/kg(基于ug/m[sup]2[/sup]計算，約為成人最大推薦每日吸入劑量的4倍)皮下給藥，造成胎仔減少，幼仔體重減少。在另一項對大鼠進展的研究中，以250ug/kq的劑量(基于ug/m[sup]2[/sup]計算，約為成人最大推薦每日吸入劑量的2倍)吸入給藥后，沒有觀察到藥品的致畸作用和胚胎毒性。與人類相比，嚙齒類動物更容易受到類固醇的致癌作用影響。在妊娠婦女的研究中，沒有數(shù)據(jù)證明吸入性布地奈德在妊娠期間會增加胎兒畸形的風險。在一項大樣本量的前瞻性群組流行病學調(diào)查中，考察了三項來自瑞典覆蓋1995-1997年間約99%妊娠婦女的數(shù)據(jù)(即瑞典醫(yī)學出生統(tǒng)計，先天畸形登記，以與小朋友心臟病學登記)，成果顯示在妊娠早期使用吸入性布地奈德并不會增加胎兒先天畸形的風險。對名母親在妊娠早期(普通為末次月經(jīng)日期后的10-12周，這一時期被認為是最容易出現(xiàn)重要器官畸形的階段)使用過吸入性布地親德治療哮喘的嬰兒進展了先天畸形的研究，先天畸形的發(fā)生率與總?cè)丝谥械陌l(fā)生率靠近(分別為3.8%和3.5%)，口面裂畸形的嬰兒數(shù)量與正常人群中的預(yù)期發(fā)生數(shù)量靠近(分別為4例和3.3例)。上述數(shù)據(jù)在另一項包含2534名母親曾使用吸入性布地親德的嬰兒的研究中，嬰兒畸形的發(fā)生率與同一時期全部新生兒先天畸形的發(fā)生率沒有差別(3.6%)。除在動物研究的發(fā)現(xiàn)之外，妊娠期間用藥造成胎兒傷害的可能性極小。然而，人體研究并不能完全排除傷害的可能性，妊娠期間僅在確實必要時才干使用吸入用布地奈德。非致畸效應(yīng)：母親在妊娠期間承受類固醇治療后，新生兒可能出現(xiàn)腎上腺功效減退。應(yīng)對這類嬰兒進展親密監(jiān)視。在動物研究中發(fā)現(xiàn)布地奈德可透過胎盤屏障。和其它類固醇激素同樣，布地奈德皮下給藥后在兔子和大鼠中已發(fā)現(xiàn)胚胎發(fā)育異常。大鼠吸入后也見到相似的作用。這些發(fā)現(xiàn)與人的有關(guān)性還沒有擬定。大量的前瞻性流行病學研究成果與世界X圍的上市后使用經(jīng)驗未發(fā)現(xiàn)懷孕期間使用吸入布地奈德會對胚胎與新生兒產(chǎn)生不良作用。與其它藥品同樣，懷孕期間使用布地奈德應(yīng)當權(quán)衡其對母體的益處與其對胚胎的可能風險。哺乳期婦女用藥和其它類固醇同樣，布地奈德可分泌到人乳汁內(nèi)。布地奈德干粉吸入劑的有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，嬰兒經(jīng)乳汁每日口服攝入的布地奈德的總量約為母親的0.3%-1%。對于使用吸入用布地奈德混懸液的哺乳期婦女尚無研究；然而，能夠預(yù)計嬰兒通過吸食乳汁，同樣會從母體獲得一定比例的布地奈德。因此，只有當臨床治療需要時，哺乳期婦女才能夠使用吸入用布地奈德混懸液進展治療。醫(yī)生需要權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對母親和嬰兒的收益與嬰兒暴露于微量布地奈德中的潛在風險。小朋友用藥見【使用方法用量】已評定在6至12個月嬰兒中用藥的安全性并己擬定在12個月至8歲小朋友中用藥的安全性和有效性(見【藥理毒理】和【不良反響】)。在141名6-12個月的有輕至中度哮喘或復(fù)發(fā)性/持續(xù)性哮嗚的小朋友患者中進展了為期12周的臨床研究。全部患者隨機承受每日一次0.5mg或1mg的吸入用布地奈德混懸液或安慰劑治療。在實驗開始和完畢時，采用ACTH刺激實驗對患者的腎上腺軸功效加以評定，比擬吸入用布地奈德混懸液治療組與安慰劑組相對于基線的平均變化，成果明確患者的腎上腺功效并未受到克制。就個體而言，這一研究中有7名患者(吸入用布地奈德混懸液治療組6人，安慰劑組1人)出現(xiàn)了由正?；€刺激皮質(zhì)醇水平向著12周時的異常皮質(zhì)醇水平的漂移(參見【藥理毒理】)。與安慰劑組患者相比，承受吸入用布地奈德混懸液治療組觀察到了更多的肺炎患者，吸入用布地奈德混懸液0.5mg、1mg以與安慰劑組分別為2，1和0人。應(yīng)當對承受涉及吸入用布地奈德混懸液在內(nèi)的吸入性類固醇治療的小朋友患者的生長發(fā)育狀況進展定時檢測。要通過采用吸入用布地奈德混懸液治療的臨床獲益和風險，結(jié)合其它替代性治療的收益，權(quán)衡持續(xù)性使用藥品治療對生長發(fā)育的潛在影響。為了最大程度減少涉及吸入用布地奈德混懸液在內(nèi)的吸入類固醇的全身作用，應(yīng)對每名患者逐步滴定至他/她的最低有效劑量。在一項開放標記，非隨機臨床研究中，檢測了243名年紀12個月到8歲之間的哮喘患者對水痘疫苗的免疫應(yīng)答狀況，這些患者承受了每日0.25mg至1mg吸入用布地奈德混懸液(n=151)或非類固醇藥品的哮喘治療(n=92)(即β2-受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、尼多克米羅)。對疫苗接種后應(yīng)答產(chǎn)生血清保護性抗體滴度≥5.0(gpELISA值)的患者比例，吸入用布地奈德混懸液治療組(85%)和非皮質(zhì)類固醇藥品治療組(90%)靠近。承受吸入用布地奈德混懸液治療的小朋友患者中，沒有出現(xiàn)因接種疫苗而感染了水痘。老年用藥同成人【使用方法用量】在三項成年患者中進展的吸入用布地奈德混懸液臨床實驗中，全部215例患者中有65人(30%)年紀為65歲以上，22人(10%)年紀為75歲以上。這些患者與較年輕的患者相比，在安全性指標上沒有差別。其它的臨床報道或者醫(yī)學觀察也沒有在老年患者和較為年輕的患者中發(fā)現(xiàn)差別。藥品互相作用在臨床研究中，布地奈德與其它藥品聯(lián)合給藥較為常見，增加不良事件發(fā)生率。布地奈德，以與其它類固醇藥品體內(nèi)重要代謝途徑，是經(jīng)細胞色素P450(CYP)3A4(CYP3A4)代謝?？诜颠颉惨环N強效CYP3A4克制劑〕后，會造成口服布地奈德平均血漿藥品濃度增加。當與其它的CYP3A4克制劑〔如伊曲康唑、克拉霉素、紅霉素等〕聯(lián)合用藥時，可能使布地奈德的代謝受到克制，并且增加布地奈德的全身暴露量。當布地奈德與長久使用的酮康唑或其它的CYP3A4的克制劑聯(lián)合用藥時，應(yīng)當予以注意。奧美拉唑?qū)τ诳诜嫉啬蔚碌乃幤穭恿W沒有影響，而西咪替丁〔一種CYP1A2的重要克制劑〕能夠造成布地奈德去除率的輕微下降，并且對應(yīng)增加其口服生物運用度。藥品過量吸入用布地奈德混懸液過量用藥后發(fā)生急性毒性的可能性非常低。如果長時間過量使用吸入類固醇，將會出現(xiàn)全身類固醇作用，諸如腎上腺皮質(zhì)功效亢進或生長克制等(參見【須知事項】)。藥品對手小鼠的最低致死吸入劑量為100mg/kg(以體外表積計，分別約為成人或小朋友每日最大推薦吸入劑量的410或120倍)。對于大鼠，當吸入劑量達成68mg/kg(以體外表積計，分別約為成人或小朋友每日最大推薦吸入劑量的550或160倍)沒有出現(xiàn)動物死亡。小鼠最小口服致死劑量為200mg/kg(以體外表積計，分別約為成人或小朋友每日最大推薦吸入劑量的810或240倍)。大鼠最小口服致死劑量低于100mg/kg(以體外表積計，分別約為成人或小朋友每日最大推薦吸入劑量的810或240倍)。臨床實驗三項療程為12周的雙盲、安慰劑對照、平行、隨機臨床研究，在美國的1018名，6個月到8歲之間，病程(2-107個月)和嚴重度不同的持續(xù)哮喘小朋友中進展。對劑量分別為0.25mg、0.5mg和1mg，每日一次或兩次給藥的治療組與安慰劑組比擬，以提供不同哮喘嚴重程度的給藥劑量的有關(guān)信息。在上述3項臨床研究中，患者運用連接在PariMaster壓縮器上的Pari-LC增強霧化器(采用面罩或吸嘴)應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液。研究首要終點為夜間和日間哮喘癥狀評分(0-3級)。下文中的5個劑量可能僅在一項或兩項實驗中進展了研究。三項在946名，年紀12個月到8周歲的小朋友中進展的，推薦劑量吸入用布地奈德混懸劑(0.25mg-0.5mg，每日一次或兩次，直至每日總給藥劑量達成1mg)臨床實驗的成果在下面給出。與安慰劑相比，吸入用布地奈德混懸液0.25mg，每日一次給藥(1項實驗)，0.25mg，每日兩次給藥，以與0.5mg，每日兩次給藥能夠明顯減少日間和夜間哮喘癥狀評分。在1mg，每日一次給藥，與0.5mg，每日一次給藥(1項實驗)劑量下，本品能夠明顯減少夜間或日間哮喘癥狀評分，但未能使兩者同時減少。對吸入用布地奈德混懸液治療有反響而出現(xiàn)癥狀的減輕存在于不同性別和年紀的患者中。在所研究的全部給藥劑量下，吸入用布地奈德混懸液均能明顯減少患者對支氣管擴X藥的需求。對能夠完畢肺功效實驗的患者亞組的分析明確，患者的肺功效改善與吸入用布地奈德混懸液治療有關(guān)。與安慰劑治療組相比，患者的FEV1[見于吸入用布地奈德混懸液0.5mg，每日一次給藥組和1mg，每日一次給藥組(1項實驗)，0.5mg，每日兩次給藥組]和上午PEF[本品1mg，每日一次給藥組(1項實驗)；0.25mg，每日兩次給藥組；0.5mg，每日兩次給藥組]出現(xiàn)了明顯性的改善。哮喘的日間和夜間癥狀評分(0-3級)在2-8天內(nèi)出現(xiàn)了數(shù)值上的減少，而最大治療收益在開始治療后的4-6周時仍未達成；夜間和日間哮喘癥狀評分的減少持續(xù)出現(xiàn)于雙盲實驗的整個12周期間。未承受吸入性皮質(zhì)類固醇療法的患者吸入用布地奈德混懸液0.25mg、0.5mg和1mg，每日一次給藥劑量下的治療效果在344名，年紀12個月到8歲之間，患有輕度至中度持續(xù)哮喘(治療組平均基線夜間哮喘癥狀評分X圍在1.07到1.34之間)，并且不能單獨通過支氣管擴X藥控制病情的小朋友患者中進展了評價。0-12周期間，夜間哮喘癥狀評分相對于基線期的變化在圖1中給出。與安慰劑組相比，采用本品治療的患者夜間哮喘癥狀評分出現(xiàn)了統(tǒng)計明顯性的改善。而在日間哮喘癥狀評分中也觀察到了類似的改善。先前持續(xù)使用吸入性皮質(zhì)類固醇激素治療的患者吸入用布地奈德混懸液在0.25mg和0.5mg，每日兩次劑量下給藥的療效，通過133名年紀在4-8歲之間，先前持續(xù)使用吸入性皮質(zhì)類固醇治療的小朋友哮喘患者中進展了評價(預(yù)期平均FEV1為79.5%，治療組的平均基線夜間哮喘癥狀評分X圍在1.04-1.18之間；二丙酸倍氯米松的平均基線劑量為每天265ug，給藥劑量X圍在每天42到1008ug之間；曲安奈德的平均基線劑量為每天572ug，給藥劑量X圍在每天200-1200ug之間)。0-12周患者夜間哮喘癥狀評分相對于基線期的變化參見圖2。與安慰劑組相比，承受吸入用布地奈德混懸液治療組患者的夜間哮喘癥狀評分得到了明顯性的改善。同樣，在日間哮喘癥狀評分方面也觀察到了類似的改善。吸入用布地奈德混懸液每天兩次0.5mg可明顯改善FEV1，和安慰劑比擬，兩個劑量(0.25mq和0.5mg，每天兩次)可明顯增加清晨PEF。承受每日一次或每日兩次給藥的患者吸入用布地奈德混懸液在0.25mg每日一次，0.25mg每日兩次，0.5mg每日兩次，以與1mg每日一次劑量下的療效，在469名12個月至8周歲的小朋友患者〔治療組平均基線夜間哮喘癥狀評分的X圍在1.13-1.31之間〕中進展了評價。約有70%的患者先前未承受過吸入性類皮質(zhì)甾醇的治療?；颊咴诘?-12周時的夜間哮喘癥狀評分相對于基線的變化參見圖3。與安慰劑對照組相比，承受0.25mg和0.5mg每日兩次，以與1mq每日一次劑量治療的患者的夜間哮喘癥狀評分得到了明顯性改善。同樣，在日間哮喘癥狀評分方面也觀察到了類似的改善。與安慰劑組相比，本品以0.5mg每日兩劑量給藥，能夠明顯性改善FEV1，而以0.25mg和0.5mg每日兩次，以與1mg每日一次劑量給藥如此能夠明顯性改善患者的上午PEF。有證據(jù)支持以同樣標示劑量的本品每日一次或每日兩次給藥的療效。然而，在對全部測量成果綜合考慮時，研究數(shù)據(jù)更為支持每日兩次的給藥方案(參見使用方法和用量局部)。藥理毒理本品不為含鹵素的腎上腺皮質(zhì)激素類藥品，含有克制呼吸道炎癥反響，減輕呼吸道高反響性，緩和支氣管痙攣等作用。布地奈德是一種強效糖皮質(zhì)激素活性和弱鹽皮質(zhì)激素活性的抗炎性皮質(zhì)類固醇藥品。在原則體外模型與動物模型中，布地奈德與糖皮質(zhì)激素受體的親和力約為皮質(zhì)醇的200倍，其局部抗炎能力約為后者的1000倍〔大鼠巴豆油致耳水腫實驗〕。作為全身活性評價成果，布地奈德在大鼠胸腺退化實驗中，經(jīng)皮下給藥的效能約為皮質(zhì)醇的40倍，而其口服給藥的效能約為后者的25倍。吸入用布地奈德混懸液的活性來自于其活性藥品布地奈德。在糖皮質(zhì)激素受體親和力研究中，22R構(gòu)型的活性約為其差向異構(gòu)體22S構(gòu)型的2倍。體外研究顯示，兩種構(gòu)型的布地奈德之間并不互相轉(zhuǎn)化。糖皮質(zhì)激素在哮喘炎癥中確實切作用機制尚不清晰。炎癥是哮喘發(fā)病機制中的一種重要局部。糖皮質(zhì)激素已被認證明對多個細胞類型(如肥大細胞、嗜酸性粒細胞、中性白細胞、巨噬細胞與淋巴細胞)和介導(dǎo)因子(如組胺、類花生酸類與細胞因子類)參加的過敏性或非過敏性炎癥存在廣泛的克制作用。糖皮質(zhì)激素對哮喘的治療效果可能歸功于其抗炎作用。在針對哮喘患者進展的一系列涉及吸入驅(qū)動劑、多劑量干粉吸入劑、霧化吸入混懸劑在內(nèi)的不同配方與給藥系統(tǒng)的廣泛吸入性布地奈德制劑的研究表時，局部抗炎活性與糖皮質(zhì)激素全身給藥治療相比顯示出了優(yōu)勢。這一現(xiàn)象能夠解釋為局部給藥所獲得的相對更高的局部抗炎作用，避免了口服吸取藥品明顯的肝臟首過降解效應(yīng)(85%-95%)以與低效能的代謝產(chǎn)物。藥效學傳統(tǒng)劑量的吸入布地奈德的治療效果很大程度上能夠通過其對呼吸道的局部作用加以解釋。為了確認全身吸取并非吸入性布地奈德臨床療效的明顯影響因素，因而在成年哮喘患者中進展了一項臨床研究用于比擬400ug布地奈德經(jīng)配有定距管的加壓定量吸入裝置給藥與1400ug口服給藥以與安慰劑治療的效果差別。該研究證明，盡管兩種制劑的系統(tǒng)藥品濃度水平大致靠近，吸入性布地奈德存在治療效果，而口服布地奈德卻未顯示出臨床療效。在吸入布地奈德混懸液后，對哮喘癥狀控制狀況的改善出現(xiàn)于開始治療后的2-8天內(nèi)，但在隨即的4-6周仍沒有達成該藥的最大治療收益。已經(jīng)通過多個應(yīng)激性模型(涉及組胺、乙酰甲膽堿、焦亞硫酸鈉以與單磷酸腺苷)證明了布地奈德經(jīng)干粉吸入器給藥能夠減少哮喘患者的支氣管高反響性。但這些模型與臨床實踐的關(guān)聯(lián)性尚不明確。布地奈德采用1600ug每日劑量(每次800ug，每天兩次)經(jīng)干粉吸入器進展防止性給藥2周后，能夠減少宿主吸入變應(yīng)原刺激后的急性期過敏反響(早期反響)以與延緩(后期反響中)FEV1的下降。吸入用布地奈德混懸液對HPA功效軸的影響通過三項，為期12周，雙盲，安慰劑對照的臨床實驗研究進展了探索，研究對象為年紀在6個月到8歲之間，持續(xù)存在哮喘的293名小朋友患者。對于大多數(shù)患者，在予以推薦劑量的吸入用布地奈德混懸液治療后，采用短期二十四肽促皮質(zhì)素(ACTH)刺激實驗評價的應(yīng)激反響中皮質(zhì)醇生成增加的能力并未發(fā)生變化。在年紀6個月至2歲的患兒亞組(n=21)中，患者分別承受每日總給藥劑量相稱于0.25mg(n=5)、0.5mg(n=5)、1mg(n=8)的吸入用布地奈德混懸液或者安慰劑(n=3)給藥治療后，在12周的ACTH-刺激的皮質(zhì)醇水平相對于基線時的平均變化有所下降，而安慰劑組在12周時峰皮質(zhì)醇水平有所增加。這些變化與安慰劑相比平均差別沒有統(tǒng)計學明顯性。另一項實驗在141名年紀6-12個月，患有輕度至中度哮喘或復(fù)發(fā)/特續(xù)性哮鳴的小朋友患者中進展了研究。全部患者隨機分派承受每日一次的0.5mg或1mg的吸入用布地奈德混懸液，或者安慰劑治療。在0.5mg、1mg的吸入用布地奈德混懸液，與安慰劑治療組中分別有總計28、17和31名患者在研究的基線期和實驗完畢后進展了ACTH刺激后的血清皮質(zhì)醇水平的評價。吸入用布地奈德混懸液治療的患者與安慰劑治療組相比，12周時ACTH刺激產(chǎn)生的皮質(zhì)醇扣除根底血漿皮質(zhì)醇水平后，與基線期相比的平均水平變化沒有顯示出腎上腺克制。然而，這一實驗中的7名患者(其中4人承受本品0.5mg,2人承受本品1mg，另外1人承受安慰劑治療)在第12周時顯示出了正常基線刺激皮質(zhì)醇水平(500nmol/L)朝著低于正常水平([500nmol/L)的偏移。在承受吸入用布地奈德混懸液治療的這些患者中的4人，皮質(zhì)醇水平靠近了500nmol/L的截斷值。吸入用布地奈德混懸液0.5mg，每日兩次給藥，以與吸入用布地奈德混懸液1mg和2mg，每日兩次給藥(分別為臨床推薦每日最高總劑量的2倍和4倍)對24小時尿皮質(zhì)醇排泄的影響，在18名6-15歲的持續(xù)哮喘的小朋友患者中，采用交叉實驗設(shè)計(每個劑量水平治療4周)進展了研究。以2倍和4倍于臨床推薦每日劑量給藥能夠使尿液中皮質(zhì)醇排泄量呈現(xiàn)劑量依賴性的減少。與