眼用脂質體的藥劑學研究進展

眼用脂質體的藥劑學研究進展

脂質體主要由脂（磷脂和膽固醇）、水、藥物和某些電解質組成。電解質可用作膜層劑，可調整滲透性。脂質體作為一種新型眼用藥物載體,具有增加角膜通透性,緩釋、降低毒性反應的優(yōu)點,且其可減小藥物濃度波動,達到長效。目前,眼用制劑中抗生素類占多數(shù),其新型眼部給藥系統(tǒng)(Newdrugdeliverysystem,NODS)發(fā)展也較迅速,中藥因為劑型落伍發(fā)展較緩慢。本文主要對眼用脂質體的藥劑學分類、作用機制、藥效學研究進行了論述。1玻璃體內(nèi)注射脂質體作為眼用藥物傳遞系統(tǒng)的載體,目前主要劑型有滴眼劑,玻璃體內(nèi)注射給藥及眼用噴霧劑方面等。滴眼劑對于患者來說,使用非常方便而被廣泛的接受。載藥脂質體經(jīng)玻璃體內(nèi)注射可到達眼睛后段,可延長藥物的半衰期。目前主要使用含有脂質體的眼睛噴霧劑治療干眼癥。2藥物-脂質體相互作用角膜是藥物吸收的主要屏障,由親脂性的上皮層、內(nèi)皮層和親水性的基質層構成。脂溶性物質,容易透過親脂的上皮層,但不易透過親水的基質層,集聚在角膜中。而脂質體組成材料為磷脂雙分子膜,具有親水性與疏水性,易與生物膜融合,容易滲透進入角膜細胞并釋放藥物,從而促進所包裹藥物的跨角膜轉運。另外,脂質體與角膜有一定的吸附作用,可增加藥物在角膜前的滯留時間促進藥物的眼部吸收,角膜在正常生理條件下帶負電荷,理論上與正電荷脂質體有較強的親和力。眼睛局部用藥仍然是主要的治療方法。影響脂質體中藥物對眼部療效的因素主要是脂構成、表面電荷、藥物、生理化學特性、藥物與脂質膜的相互作用。一般正電性脂質體比負電性和中性脂質體的促吸收作用好,可提高藥物的生物利用度。FrestaM等使用差示熱分析對藥物-脂質膜相互作用進行了研究。通過靜電效應和氫鍵效應,阿昔洛韋與正電性和負電性膜都能夠產(chǎn)生相互作用;與由二棕櫚酰磷脂酰膽堿組成的中性膜并沒有產(chǎn)生相互作用。制備脂質體時,就多室脂質體而言,帶電系統(tǒng)顯示了最高的包封率。Sun,Kaoxiang等以環(huán)抱素(CsA)橄欖油滴眼液為對照制劑,考察家兔眼部應用CsA脂質體后,CsA在眼部的吸收及組織分布。方法是將27只家兔,分別多劑量應用0.5%CsA橄欖油滴眼液,中性脂質體和正電性脂質體,并分別于用藥后0.5h、1h、2h后處死家兔,抽取房水,分離角膜、虹膜、鞏膜、玻璃體和晶體。采用HPLC-MS法測定各種組織中CsA的含量。結果兩種脂質體制劑吸收進入眼組織中的CsA濃度,均高于橄欖油滴眼液,其中正電性脂質體均有顯著性差異(P<0.05),而中性脂質體多數(shù)有顯著性差異(P<0.05),正電性脂質體在組織中的平均藥物濃度較中性脂質體高。ChetoniP等考察了阿昔洛韋正電性脂質體在兔子眼部的藥代動力學,方法是局部給藥后測定兔子房水內(nèi)藥物濃度,對照組使用市售的阿昔洛韋(ACV)藥膏。就含有同樣的ACV濃度而言,在房水中ACV脂質體擴散產(chǎn)生了較高的藥物濃度,且還維持了90min的坪值。通過賽璐玢膜體外釋放試驗證實了正電性脂質體的療效歸因于其與帶正電荷的角膜上皮的相互作用。脂質體的制備表明正電性與負電性脂質體可與藥物相互作用,提高藥物的包封率;體內(nèi)試驗表明其增加了房水內(nèi)藥物的濃度,提高了藥物的生物利用度;體外釋放試驗證實正電性脂質體療效歸因于其與帶正電荷角膜上皮的相互作用。3脂質體用作眼藥載體的藥物效應研究3.1滴藥后7h孔隙特征對兔眼縮瞳作用的藥效研究表明脂質體滴眼液可緩慢釋藥,延長藥物作用時間,從而提高了藥物生物利用度。ZhangHC等對比研究1%毛果蕓香堿脂質體滴眼液與1%毛果蕓香堿滴眼液對兔眼的縮瞳作用。將家兔18只,隨機分為實驗組、陽性對照組、陰性對照組。實驗組應用1%毛果蕓香堿脂質體滴眼液,陽性對照組應用1%毛果蕓香堿滴眼液,陰性對照組應用空脂質體滴眼液。各組家兔左眼滴入滴眼液,右眼滴入生理鹽水作為空白對照,分別在給藥后0.25h,0.5h,1h,2h,3h,4h,5h,7h測量瞳孔直徑。結果三組滴藥前瞳孔直徑左右眼比較,差異無顯著性(P>0.05)。滴藥后0.25h,陽性對照組縮瞳作用最大(P<0.01),滴藥1h瞳孔開始散大,滴藥后5h差異無顯著性(P>0.05);實驗組滴眼后0.5h瞳孔最小(P<0.01),3h瞳孔開始散大,7h差異無顯著性(P>0.05);陰性對照組在觀察的7h內(nèi)無差異P>0.05)。故1%毛果蕓香堿脂質體滴眼液具有緩慢釋藥,延長作用時間的優(yōu)點。胡勇平等考察了1%匹羅卡品脂質體與4%匹羅卡品凝膠對兔眼的縮瞳作用。方法是將家兔24只隨機分為4組,每組6只,按1%匹羅卡品脂質體滴眼液,4%匹羅卡品凝膠,1%匹羅卡品滴眼液,空白對照分為四組,給藥后觀察兔眼的刺激反映情況并間隔一定時間測量其瞳孔大小。結果四組兔眼滴藥前瞳孔直徑左右眼比較,差異無顯著性(P>0.05)。1%匹羅卡品滴眼液組滴藥后0.25h,縮瞳作用最大(P<0.01),滴藥后1h瞳孔開始散大,滴藥后5h,左右眼差異無顯著性(P>0.05);1%匹羅卡品脂質體滴眼液組,滴藥后0.5h縮瞳作用最大(P<0.01),滴藥后3h瞳孔開始散大,滴藥后7h,左右眼差異無顯著性(P>0.05);4%匹羅卡品凝膠組,滴藥后0.5h縮瞳作用最大(P<0.01),滴藥后4h瞳孔開始散大,滴藥后5h左右眼差異無顯著性(P>0.05);空白對照組在觀察的7h內(nèi)左右眼差異無顯著性(P>0.05)。故1%匹羅卡品脂質體滴眼液具有緩慢釋藥,延長作用時間的優(yōu)點。其作用時間長于4%匹羅卡品凝膠。3.2結晶狀脂質前體藥物眼部根據(jù)其自身藥代動力學具有一個特殊的眼內(nèi)環(huán)境:血-視網(wǎng)膜屏障將視網(wǎng)膜和玻璃體與體循環(huán)分離,玻璃體內(nèi)注射藥物成為治療眼內(nèi)炎的常規(guī)給藥途徑,但由于藥物在玻璃體內(nèi)的半衰期較短,為保持藥物的有效濃度,有時需反復注射,由此又帶來一些并發(fā)癥。載藥脂質體經(jīng)玻璃體內(nèi)注射可到達眼睛后段,可延長藥物的半衰期。如FattalE.等將寡核苷酸(ODNs)脂質體給兔子玻璃體內(nèi)注射給藥后,一日后觀察,比對照組溶液藥物含量顯著提高。將ODNs包封入脂質體內(nèi),可避免藥物在玻璃體液內(nèi)降解,獲得持續(xù)的藥理學活性,并避免重復給藥。角膜中存在著一些酶,會對滲透入的藥物產(chǎn)生一定的代謝作用,而降低了藥物的生物利用度?？梢酝ㄟ^制備前體藥物,改變藥物的脂溶性及pka值,使其有效的滲入角膜,增加藥物的生物利用度。另外前體藥物滲透入角膜后,經(jīng)眼內(nèi)酶的代謝作用,轉化成具有生理活性的藥物而產(chǎn)生作用。利用前體藥物制備眼用制劑,可以提高給藥速率,還可減少眼內(nèi)副作用和系統(tǒng)副作用,并可作為靶向制劑。ChengL等考察更昔洛韋脂質前體藥物,1-O-十六烷基丙二醇-3-磷酸(基)更昔洛韋(HDP-P-GCV),其脂質體作為治療病毒性視網(wǎng)膜炎玻璃體內(nèi)注射藥物系統(tǒng)的眼內(nèi)安全性及抗病毒療效。結果在體外,HDP-P-GCV抗HSV-1和人巨細胞病毒(HCMV)受感染細胞的IC50是0.02μm和0.6μm。且觀察無其它眼毒性適應證。與更昔洛韋或空白脂質體比較,使用并行治療策略,給HSV-1視網(wǎng)膜炎兔模型玻璃體內(nèi)注射0.2mm的HDP-P-GCV,顯示了完全的視網(wǎng)膜保護作用,使用預處理策略顯示了4～6周顯著的視網(wǎng)膜保護作用。一些生物學上有效的成分可以改良為結晶狀脂質類前體藥物,使之以長效,緩釋形式直接傳遞入玻璃體內(nèi)。ChengL.等利用HDP-P-GCV和HDP-cCDV(HDP-環(huán)狀西多福韋)粒子進一步研究這種新型藥物傳遞系統(tǒng)的特性。結果眼內(nèi)注射2.8μm后12周期間,與大粒子藥物組成比較,HDP-P-GCV微流態(tài)化粒子延緩了藥物釋放,濃度-時間曲線面積219.8+/-114.1(n=3)VS108.3+/-47.2(n=3)。與未改良的組成比較,HDP-P-GCV微流態(tài)化組成延緩藥物釋放增加了103%。預處理研究表明單獨眼內(nèi)注射后抗病毒作用持續(xù)了100d。故結晶狀脂質前體玻璃體內(nèi)傳遞系統(tǒng)是獲得眼內(nèi)持續(xù)的,治療藥物水平有效的路徑。HDP-P-GCV的小的微流態(tài)粒子使藥物溶解加速使玻璃體內(nèi)藥物水平提高。3.3脂質體眼用噴霧劑治療當前大多數(shù)滴眼液僅僅能代替淚液膜的水相。但事實上,大約80%的干眼癥患者存在脂質相紊亂,急需發(fā)現(xiàn)新的治療方法。在長期研究中,形成了一種新的治療概念,使用含有脂質體的眼睛噴霧劑來治療干眼癥。LeeS等考察脂質體眼用噴霧劑治療“干眼癥”患者的有效性,對照組使用鹽類緩沖溶液噴霧劑。結果各試驗參數(shù)治療組均比對照組好得多。眼瞼邊緣炎癥也有同樣顯著的改善,下降大約89.5%。盡管最初在使用后有灼燒感的說法,但患者問卷調查中,主觀感覺認為脂質體眼用噴霧劑可使癥狀改善,在病例中占72%。所有患者都認為噴霧劑比滴眼液更有效更舒服。這種新型脂質體眼用噴霧劑代表一種新治療方法,是干眼病治療的一種有效方法和改革。現(xiàn)在市場上已有脂質體噴霧劑上市,如“立眼舒”用于干眼癥的治療。綜上所述,開發(fā)理想的眼部治療藥物及其新劑型的趨勢,是通過改善藥物的生物藥劑學特性和使藥物按預想的途徑更準確地進入靶區(qū)受體部位。脂質體是載藥的囊狀脂質系統(tǒng)。脂質體作為眼用藥物傳遞系統(tǒng)在局部用藥、玻璃