基于功能磁共振成像技術(shù)的alzheiner病視覺(jué)注意缺陷的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)

基于功能磁共振成像技術(shù)的alzheiner病視覺(jué)注意缺陷的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)

astrollbensease（ad）是一種伴隨各種認(rèn)知障礙的退化性腦損傷性疾病，以及一系列認(rèn)知障礙后的障礙。應(yīng)該注意的是，它是在內(nèi)存破壞之后的一個(gè)重要表現(xiàn)為。本研究采用腦功能磁共振成像(functionalMRI,fMRI)技術(shù)研究AD患者完成2種不同搜索任務(wù)時(shí)的腦活動(dòng)情況,旨在明確AD視覺(jué)注意缺陷的原因,并對(duì)其相應(yīng)的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)進(jìn)行初步探討。材料和方法一、ad患者的基本特征本組AD患者均來(lái)自2002年6至12月及2003年3至11月我院神經(jīng)內(nèi)科記憶障礙門診和癡呆病房。包括13例臨床診斷可能為AD的患者和13例年齡、性別與之相匹配的健康老年人。AD患者中男5例,女8例,年齡54～77歲,平均(62.6±7.8)歲,受教育時(shí)間8～16年,平均(10.6±2.8)年,簡(jiǎn)短精神量表(mini-mentalstateexamination,MMSE)得分平均為(14.3±8.2)分。根據(jù)美國(guó)國(guó)立神經(jīng)及交流疾病和腦卒中研究院、阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)(NINCDS/ADRDA)關(guān)于可能AD擬診標(biāo)準(zhǔn)做出診斷。按美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第3版修訂版(DSMⅢ-R)劃分癡呆程度的標(biāo)準(zhǔn),本組AD患者中9例為輕度癡呆、4例為中度癡呆。全部AD患者均經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)科及精神科的系統(tǒng)檢查和MR常規(guī)掃描,排除其他各種已知原因所致的癡呆。13例健康老年人作為對(duì)照組,其中男6例,女7例,年齡56～78歲,平均(64.5±6.7)歲,受教育時(shí)間6～15年,平均(10.3±4.7)年,MMSE評(píng)分平均為(27.8±2.6)分。對(duì)照組中9人源于我院社區(qū)老年人健康狀況調(diào)查的研究對(duì)象,其余4人為AD患者的配偶,經(jīng)與AD患者相同的各項(xiàng)檢查確認(rèn)無(wú)認(rèn)知功能異常。所有受試者均為右利手,裸視或矯正視力正常,均非紅綠色盲。對(duì)本次實(shí)驗(yàn)研究的目的和方法均知情同意。二、快速梯度回波成像采用SiemensSonata1.5T超導(dǎo)MR成像儀。首先使用SE脈沖序列(TR500ms,TE14ms;層厚5mm,間隔1mm;視野220mm×220mm;矩陣256×256),獲得16層橫軸面T1WI解剖像;功能像采用梯度回波-回波平面成像(gradient-echoechoplanarimaging,EPI)序列(TR4500ms,TE50ms;反轉(zhuǎn)角90°;層厚5mm,間隔1mm;視野220mm×220mm;矩陣64×64),在T1WI同樣的層面上進(jìn)行血氧水平依賴(bloodoxygenleveldependent,BOLD)fMRI,每層獲取108幀功能圖像。最后使用三維磁化準(zhǔn)備快速梯度回波成像(magnetizationpreparedrapidgradientechoimaging,MPRAGE)序列(TR1900ms,TE3.93ms;反轉(zhuǎn)角15°;層厚1.70mm,間隔0.85mm;視野250mm×250mm;矩陣448×512),行矢狀面連續(xù)96層覆蓋全腦的掃描,以便進(jìn)行后續(xù)的三維重建及空間配準(zhǔn)。三、目標(biāo)搜索和目標(biāo)定位問(wèn)題由計(jì)算機(jī)編程的刺激程序通過(guò)液晶投影儀投射到屏幕上,受試者在MR掃描儀內(nèi)可看到屏幕上的刺激內(nèi)容。實(shí)驗(yàn)包括2種視覺(jué)搜索任務(wù):聯(lián)合特征(conjunctionfeature)搜索:靶刺激是垂直紅色長(zhǎng)條,干擾項(xiàng)是垂直綠色長(zhǎng)條和水平紅色長(zhǎng)條(圖1a);子集(subset)搜索:靶刺激是X0方向的紅色長(zhǎng)條,干擾項(xiàng)是X0方向的綠色長(zhǎng)條和Y0方向的紅色長(zhǎng)條,實(shí)驗(yàn)要求受試者判斷呈現(xiàn)項(xiàng)目中是否存在方向不一致的紅條,與聯(lián)合特征搜索任務(wù)不同,每次呈現(xiàn)的任務(wù)之間靶刺激的方向都在變化,被試的搜索策略是把呈現(xiàn)項(xiàng)目中所有紅色長(zhǎng)條組合在一起形成子集,然后在同一顏色組內(nèi)判斷是否存在靶刺激(圖1b)。屏幕上出現(xiàn)長(zhǎng)條的高度為8mm,寬度為3mm。受試者距屏幕距離約256cm,視角10°。屏幕上呈現(xiàn)長(zhǎng)條的數(shù)目分別為4、8和12個(gè)3種條件,每種條件包括24個(gè)測(cè)驗(yàn)(trial),并在整個(gè)測(cè)驗(yàn)中隨意呈現(xiàn),其中50%實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)目標(biāo)刺激(即目標(biāo)刺激出現(xiàn)和不出現(xiàn)的幾率各占50%),靶刺激出現(xiàn)時(shí)將取代其中1個(gè)干擾項(xiàng)目。采用標(biāo)準(zhǔn)的Block實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):靜息狀態(tài)與任務(wù)狀態(tài)交替進(jìn)行,實(shí)驗(yàn)開始為靜息狀態(tài),要求受試者僅注意注視點(diǎn)“★”,手部不做任何動(dòng)作,時(shí)間為27s;接著出現(xiàn)任務(wù)狀態(tài),每次判斷任務(wù)之前出現(xiàn)“+”500ms,任務(wù)呈現(xiàn)時(shí)間3000ms,然后空屏?xí)r間1000ms;再進(jìn)行下一個(gè)任務(wù),12trials/block,共6個(gè)block,81s/block。實(shí)驗(yàn)正式開始前做練習(xí),使被試者熟悉整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程并熟練完成各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)任務(wù)。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程要求受試者注視計(jì)算機(jī)屏幕中央并保持頭部不動(dòng),對(duì)是否出現(xiàn)目標(biāo)項(xiàng)盡可能快、盡可能準(zhǔn)確地按鍵作出判斷,反應(yīng)的正確與否及反應(yīng)時(shí)間(reactiontime,RT)均實(shí)時(shí)記錄。四、數(shù)據(jù)分析1.兩組應(yīng)正確率分析(1)采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)2個(gè)研究組不同任務(wù)的RT和反應(yīng)正確率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,判斷組內(nèi)和組間RT是否差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;(2)采用線性回歸分析計(jì)算2個(gè)研究組在不同任務(wù)下的斜率(slope)和截距(intercept),判斷不同任務(wù)對(duì)注意資源需求量的差異。2.圖像數(shù)據(jù)預(yù)處理及分析方法采用國(guó)際上通用的功能神經(jīng)成像分析軟件SPM99(statisticalparametricmapping,SPM)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。首先對(duì)所得到的功能圖像進(jìn)行空間預(yù)處理,以檢出并修正運(yùn)動(dòng)偽影,然后將數(shù)據(jù)編碼到三維結(jié)構(gòu)像并按照Talairach等圖譜標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行配準(zhǔn),使用各向同性Gaussian核心法,以半高寬(fullwidthathalfmaximum,FWHM)為8mm對(duì)圖像進(jìn)行平滑處理,提高圖像的信噪比。最后,對(duì)平滑過(guò)的圖像做基于像素的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用一般線性檢驗(yàn)(generallineartest)計(jì)算組間和任務(wù)間的差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果一、應(yīng)時(shí)間與呈項(xiàng)目數(shù)的關(guān)系2個(gè)研究組完成不同任務(wù)時(shí)的平均反應(yīng)時(shí)間(reactiontime,RT)與呈現(xiàn)項(xiàng)目數(shù)(setsize)之間的關(guān)系見圖2,3和表1。1.項(xiàng)目數(shù)與靶刺激的交互作用(1)2個(gè)研究組在靶刺激不出現(xiàn)條件下的RT均慢于靶刺激出現(xiàn)情況(2-wayANOVA,P<0.05),刺激項(xiàng)目數(shù)對(duì)RT有明顯影響(2-wayANOVA,P<0.05)。對(duì)老年對(duì)照組,呈現(xiàn)項(xiàng)目數(shù)與靶刺激是否出現(xiàn)有明顯交互作用(2-wayANOVA,P<0.05);而對(duì)AD組,兩者之間不存在這種交互作用(2-wayANOVA,P>0.05)(圖2)。(2)正常老年組在靶刺激是否出現(xiàn)2種條件下,表現(xiàn)典型的2∶1反應(yīng)模式(靶刺激出現(xiàn)時(shí)的斜率為20ms/項(xiàng)目,靶刺激不出現(xiàn)時(shí)的斜率為44ms/項(xiàng)目)。而AD組則顯示不同的反應(yīng)模式,即在2種條件下斜率的差異明顯減小(靶刺激出現(xiàn)時(shí)的斜率為35ms/項(xiàng)目,靶刺激不出現(xiàn)時(shí)的斜率為41ms/項(xiàng)目),即在靶刺激出現(xiàn)時(shí),AD的RT斜率增加更明顯(圖3)。2.ad組與靶刺激的關(guān)系(1)對(duì)正常老年組,呈現(xiàn)項(xiàng)目數(shù)對(duì)RT有明顯主效應(yīng)(ANOVA,P<0.001);但在靶刺激是否出現(xiàn)2種條件下的RT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ANOVA,P>0.05)。兩者之間無(wú)明顯交互作用。(2)對(duì)AD組,呈現(xiàn)項(xiàng)目數(shù)(ANOVA,P<0.001)和靶刺激是否出現(xiàn)(ANOVA,P<0.05)2種條件均對(duì)RT有影響。兩者之間無(wú)交互作用(2-wayANOVA,P>0.05)。(3)正常老年組在靶刺激是否出現(xiàn)2種條件下,表現(xiàn)1∶1反應(yīng)模式(靶刺激出現(xiàn)時(shí)的斜率為36ms/項(xiàng)目,靶刺激不出現(xiàn)時(shí)的斜率為41ms/項(xiàng)目)。而AD組則顯示不同的反應(yīng)模式,即在2種條件下斜率的比值接近2∶1(靶刺激出現(xiàn)時(shí)的斜率為44ms/項(xiàng)目,靶刺激不出現(xiàn)時(shí)的斜率為91ms/項(xiàng)目),在靶刺激不出現(xiàn)情況下的RT明顯延長(zhǎng),提示AD不能選擇和注意多個(gè)包含1種特征信息(如顏色)的空間位置。二、不同腦區(qū)激活強(qiáng)度及范圍2個(gè)研究組在不同搜索任務(wù)下的腦區(qū)激活模式相似,均包括頂葉、額葉、枕葉、原始視皮層和皮層下等腦區(qū),但不同腦區(qū)的激活強(qiáng)度和范圍明顯不同(圖4a～d和表2～5)。在聯(lián)合特征任務(wù)下,AD組兩側(cè)頂葉和左側(cè)額葉激活信號(hào)強(qiáng)度及范圍明顯減少,同時(shí)右側(cè)額葉及顳枕聯(lián)合區(qū)出現(xiàn)額外激活(圖4e)。在子集搜索任務(wù)下,AD組左側(cè)頂葉和兩側(cè)額葉激活強(qiáng)度及范圍均明顯減少,而右側(cè)內(nèi)顳葉激活增加(圖4f)。視覺(jué)搜索情境下ad組的激活與選擇性注意的關(guān)系本研究利用行為學(xué)和fMRI技術(shù)考察了AD患者在完成2種不同視覺(jué)注意搜索任務(wù)時(shí)的腦活動(dòng)情況。行為學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果提示在聯(lián)合特征任務(wù)時(shí)AD組在靶刺激存在時(shí)的RT斜率明顯增加,說(shuō)明AD患者有效轉(zhuǎn)換注意焦點(diǎn)的能力下降。聯(lián)合特征任務(wù)要求被試必須同時(shí)搜索具有2種特征的靶刺激,這時(shí)被試的搜索策略是系列搜索每個(gè)空間位置,然后對(duì)該位置上刺激項(xiàng)目的特征(顏色和方向)進(jìn)行特征捆綁,以確認(rèn)該項(xiàng)目是否為靶刺激。在子集搜索任務(wù)時(shí)AD組在靶刺激不出現(xiàn)情況下的RT明顯延長(zhǎng),提示AD不能選擇和注意多個(gè)包含1種特征信息(如顏色)的空間位置。子集搜索任務(wù)是1種特殊的聯(lián)合特征搜索,被試者先根據(jù)顏色(紅色)分組,然后在1個(gè)顏色組中找到方向不同的項(xiàng)目,即靶刺激,這個(gè)過(guò)程沒(méi)有涉及特征捆綁,只有項(xiàng)目分組(itemsgrouping)的過(guò)程。從腦功能成像結(jié)果來(lái)看,AD組和老年對(duì)照組在執(zhí)行2種任務(wù)時(shí)腦激活模式相似,激活區(qū)域均包括額、頂、枕葉等腦內(nèi)廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),但不同腦區(qū)的激活強(qiáng)度和范圍在2個(gè)研究組中明顯不同,其中腦激活的組間差異在子集搜索任務(wù)時(shí)更明顯。說(shuō)明不同的搜索任務(wù)牽涉特定的腦機(jī)制。在聯(lián)合特征任務(wù)下,AD組兩側(cè)頂葉和左側(cè)額葉激活信號(hào)強(qiáng)度及范圍明顯減少,同時(shí)右側(cè)額葉及顳枕聯(lián)合區(qū)出現(xiàn)額外激活。在子集搜索任務(wù)下,AD組左側(cè)頂葉和兩側(cè)額葉激活強(qiáng)度及范圍均明顯減少,而右側(cè)內(nèi)顳葉激活增加。以往結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究表明內(nèi)顳葉萎縮是AD記憶缺陷的主要原因,同時(shí)病理學(xué)研究指出除顳葉病變外,頂葉功能不良也是AD典型的病理改變。本研究在2種搜索任務(wù)中均顯示有頂葉激活明顯減少,關(guān)于頂葉在視覺(jué)搜索中的作用至少有4種可能的解釋:(1)根據(jù)特征融合理論,頂葉的作用是引導(dǎo)注意系列搜索靶刺激可能出現(xiàn)的位置,以完成靶位置與靶刺激物理特征的捆綁。所以頂葉的激活反映的是空間注意和特征捆綁機(jī)制。(2)頂葉反映的是在檢測(cè)靶刺激過(guò)程中的選擇性注意機(jī)制(包括空間注意和非空間注意),而不涉及捆綁的過(guò)程。(3)頂葉可能在整合多種視覺(jué)特征中起作用。后頂葉位于背側(cè)視覺(jué)通路的終點(diǎn),負(fù)責(zé)知覺(jué)和運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào),其接受來(lái)自視覺(jué)等各種通路的輸入信息,在視覺(jué)搜索選擇性知覺(jué)過(guò)程中起著溝通、協(xié)調(diào)不同視區(qū)功能活動(dòng)的作用。(4)一些后頂葉腦區(qū)可能與選擇性注意的特征捆綁等均無(wú)關(guān),而與在判斷靶刺激是否存在的這一過(guò)程有關(guān)。所以,頂葉在項(xiàng)目分組過(guò)程中對(duì)調(diào)節(jié)注意起關(guān)鍵作用,但對(duì)特征捆綁來(lái)說(shuō)并不是必須的,體現(xiàn)的是一般的注意機(jī)制。以往研究也顯示AD患者在需要很少注意資源的搜索任務(wù)中表現(xiàn)相對(duì)完好,可以推測(cè)AD患者的一般性注意機(jī)制存在缺陷其他相關(guān)的腦區(qū)包括前扣帶回(負(fù)責(zé)從干擾刺激中選擇出靶刺激)和前額葉(解決反應(yīng)沖突)功能不良。額葉和頂葉之間的功能連接作用失調(diào)也可能調(diào)節(jié)AD注意功能的選擇性缺陷。另外,2個(gè)研究組在背側(cè)和腹側(cè)視覺(jué)通路出現(xiàn)不同的激活模式,AD組背側(cè)通路(頂上小葉)激活減少,而腹側(cè)通路(右顳下回)激活增加,這說(shuō)明AD患者腹側(cè)和背側(cè)視覺(jué)通路損害程度不一樣。大量證據(jù)已經(jīng)表明,各種不同的感知信息是在大腦的不同腦區(qū)得到處理的,顏色與形狀等客體特征是在從枕葉到顳葉的腹側(cè)視覺(jué)通路得到表征的,而運(yùn)動(dòng)等空間特征是在從枕葉到頂葉的背側(cè)通路上得到表征的,所以AD組顳葉出現(xiàn)代償激活增加,可能是由于AD組在完成任務(wù)時(shí)采用了不同的搜索策略,