芳酸及酯類藥物分析（藥物分析技術(shù)課件）

阿司匹林的含量分析阿司匹林的含量分析阿司匹林分子中含有游離的羧基，酸性比較強(qiáng)，可用標(biāo)準(zhǔn)堿溶液直接滴定。阿司匹林原料藥即可以采用氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液直接滴定，但是阿司匹林片劑在制備過程中需要加入酒石酸、枸櫞酸，工藝生產(chǎn)中產(chǎn)生水楊酸、醋酸均消耗氫氧化鈉，如果選用酸堿直接滴定法，會使測定結(jié)果偏高，故阿司匹林片劑含量的測定可以選用兩步滴定法，《中國藥典》規(guī)定阿司匹林片劑采用高效液相色譜法測定其含量。阿司匹林的含量分析酸堿滴定法直接滴定法直接滴定法水楊酸及阿司匹林的測定測定原理羧酸鄰位-OH，形成氫鍵，更增加了其極性，因此可采取直接滴定法。阿司匹林的含量分析酸堿滴定法直接滴定法測定方法計算取供試品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）20mL溶解后，再加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯淺粉色。每lmL的氫氧化鈉液相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4阿司匹林的含量分析直接滴定法測定方法阿司匹林在制劑過程中由于加入酒石酸、枸櫞酸等穩(wěn)定劑，并且在貯存過程中水解可產(chǎn)生水楊酸，因此不能采用直接滴定法，而采用先中和與供試品共存的酸，再將阿司匹林在堿性條件下水解后測定，由于測定分兩步進(jìn)行，故稱為兩步滴定法。阿司匹林的含量分析兩步酸堿滴定法第一步（中和）：第二步（水解與測定）阿司匹林的含量分析兩步酸堿滴定法測定方法(2010年藥典收錄的方法，2015年藥典開始已經(jīng)采用HPLC法)取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于阿司匹林0.3g），置錐形瓶中，加入中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）20mL，振搖使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）至溶液顯粉紅色（不記氫氧化鈉滴定液體積）。01阿司匹林的含量分析兩步酸堿滴定法測定方法(2010年藥典收錄的方法，2015年藥典開始已經(jīng)采用HPLC法)于上述溶液中，再精密加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）40mL置水浴上加熱15min并時時振搖，迅速放冷到室溫，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗較正。每1mL的氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。02阿司匹林的含量分析兩步酸堿滴定法測定方法(2010年藥典收錄的方法，2015年藥典開始已經(jīng)采用HPLC法)含量計算03阿司匹林的含量分析高效液相色譜法測定方法含量計算03精密稱取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于阿司匹林細(xì)粉0.05g），置50mL量瓶中，加1%冰醋酸無水甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取續(xù)濾液3mL,置50mL量瓶中，加1%冰醋酸無水甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，取續(xù)濾液20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取阿司匹林對照溶液同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算出樣品中阿司匹林（C9H8O4）的含量。小結(jié)01阿司匹林原料藥02阿司匹林類藥物的測定阿司匹林兩步酸堿滴定法中為何要加入中性乙醇？思考題苯甲酸鈉的雙相滴定法也稱安息香酸鈉，是一種有機(jī)物，化學(xué)式為C7H5NaO2，是一種白色顆粒或晶體粉末，無臭或微帶安息香氣味，味微甜，有收斂味，相對分子質(zhì)量為144.12，在空氣中穩(wěn)定，易溶于水，其水溶液的pH值為8，可溶于乙醇。苯甲酸鈉對微生物的作用與苯甲酸相同，可由于其是鈉鹽，若要取得與苯甲酸相同的殺菌效果，所需添加量是苯甲酸的1.2倍

。苯甲酸鈉的雙相滴定法苯甲酸鈉苯甲酸鈉的雙相滴定法原理苯甲酸鈉為堿金屬鹽，易溶與水，可采用鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定。但在水溶液中滴定時，由于堿性較弱(Pkb=9.80)突躍不明顯，故加入與水不相溶混的溶劑乙醚提除反應(yīng)生成物苯甲酸，使反應(yīng)定量完成，同時也避免了苯甲酸在瓶中析出影響終點的觀察。難溶于水，而易溶于乙醚苯甲酸鈉的雙相滴定法苯甲酸鈉的雙相滴定法

Ch.P2005用于苯甲酸鈉的測定苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于終點的正確判斷。因此，利用苯甲酸能溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，采用雙相滴定法。HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸鈉)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙

橙紅色苯甲酸鈉的雙相滴定法方法取本品1.5g，精密稱定，置分液漏斗中，加水約25mL，乙醚50mL與甲基橙指示液2滴，用鹽酸滴定液(0.5mol/L)滴定，隨滴隨振搖，至水層顯持續(xù)橙紅色，分取水層，置具塞錐形瓶中，乙醚層用水5mL洗滌，洗滌液并入錐形瓶中，加乙醚20mL，繼續(xù)用鹽酸滴定液(0.5mol/L)滴定，隨滴隨振搖，至水層顯持續(xù)橙紅色，即得，每1mL的鹽酸滴定液(0.5mol/L)相當(dāng)于72.06mg的C7H5O2Na。苯甲酸鈉的雙相滴定法含量計算式中：T為滴定度，每1mL0.5mol/LHCl滴定液相當(dāng)于72.06mg的C7H5O2NaV為滴定時消耗鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積，mLF為鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度校正系數(shù)，實際濃度/規(guī)定濃度

M為稱量苯甲酸鈉的質(zhì)量，g苯甲酸鈉的雙相滴定法注意事項為了防止先加樣品后加入水的操作步驟會使樣品積聚在分液漏斗底部，而不易全部溶解，可以先加入少量水后，再測量樣品。01滴定過程中振搖要充分。02分液漏斗放置至水層與醚層分層后，再分取水層，并注意將水層全部分出，以免造成損失。03本方法使用大量乙醚，應(yīng)注意防火防災(zāi)等，試驗完畢后，廢液必須進(jìn)行回收切勿直接倒掉。02小結(jié)01雙相滴定法測定原理02雙相滴定法測定方法苯甲酸鈉是一種單獨的藥物還是一種藥物中的成分呢？思考題芳酸及酯類藥物分析目錄01結(jié)構(gòu)特點02理化性質(zhì)及鑒別03特殊雜質(zhì)檢查04含量測定芳酸及酯類藥物分析芳酸及其酯類藥物水楊酸類：羧基直接與苯環(huán)相連,并且鄰位有羥基取代苯甲酸類：羧基直接與苯環(huán)相連其它芳酸及其酯類：酸性基團(tuán)為磺酸基或羧基通過烴氧基等與苯環(huán)相連芳酸及酯類藥物分析結(jié)構(gòu)特點苯環(huán)羧基成鹽或酯游離態(tài)酸性→→水溶性或水解→→芳酸及酯類藥物分析理化性質(zhì)及鑒別常見藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)水楊酸類藥物

水楊酸

阿司匹林

對氨基水楊酸鈉羧基-酸性羧基-酸性成鹽酯-水解酚羥基-FeCl3變色芳伯氨基-重氮化-偶合反應(yīng)酚羥基-FeCl3變色苯環(huán)-紫外羧基-酸性-酸堿滴定芳伯氨基-亞硝酸鈉滴定芳酸及酯類藥物分析理化性質(zhì)及鑒別常見藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)水楊酸類藥物雙水楊酯貝諾酯

羧基-酸性酯-水解酯-水解酯-水解酚羥基-FeCl3變色芳酸及酯類藥物分析理化性質(zhì)及鑒別常見藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)水楊酸類藥物酚羥基-FeCl3變色芳酸及酯類藥物分析理化性質(zhì)及鑒別常見藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)水楊酸類藥物＋酚羥基-FeCl3變色芳酸及酯類藥物分析理化性質(zhì)及鑒別常見藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)水楊酸類藥物＋酚羥基-FeCl3變色芳酸及酯類藥物分析常見藥物的主要理化性質(zhì)

水楊酸類藥物大多為白色細(xì)微針狀結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末。水楊酸類藥物分子中具有苯環(huán)和特征官能團(tuán)（羧基、氨基、酯鍵等）主要具有以下幾方面性質(zhì)：酸性酚羥基的性質(zhì)水解性紫外及紅外吸收的性質(zhì)芳伯氨基的性質(zhì)芳酸及酯類藥物分析理化性質(zhì)及鑒別常見藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)苯甲酸類藥物

甲芬那酸

丙磺舒羧基-酸性羧基-酸性芳酸及酯類藥物分析理化性質(zhì)及鑒別常見藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)苯甲酸類藥物

苯甲酸鈉羥苯乙酯

苯甲酸

羧基-酸性成鹽酯-水解酚羥基-FeCl3變色芳酸及酯類藥物分析理化性質(zhì)及鑒別常見藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)其它芳酸類藥物氯貝丁酯

布洛芬芳酸及酯類藥物分析鑒別實驗與三氯化鐵的反應(yīng)含有酚羥基或潛在酚羥基的芳酸類藥物在中性或弱酸性條件下，與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成紫堇色配位化合物。01苯甲酸的堿性水溶液或苯甲酸的中性溶液，與三氯化鐵試液生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀。02布洛芬的無水乙醇溶液，加入高氯酸羥胺-無水乙醇試液及N，N’-雙環(huán)己基羧二亞胺（DCC）-無水乙醇試液，混合后，在溫水中加熱20min。冷卻后，加高氯酸鐵-無水乙醇液，即呈紫色。03芳酸及酯類藥物分析鑒別實驗重氮化-偶合反應(yīng)具有芳伯氨基或潛在芳伯氨基結(jié)構(gòu)的藥物，在酸性溶液中，與亞硝酸鈉試液進(jìn)行重氮化反應(yīng)，生成的重氮鹽與堿性β-萘酚偶合產(chǎn)生橙紅色沉淀芳酸及酯類藥物分析鑒別實驗重氮化-偶合反應(yīng)貝諾酯具有潛在的芳伯氨基，加酸水解后產(chǎn)生芳伯氨基結(jié)構(gòu)，在酸性溶液中，與亞硝酸鈉試液進(jìn)行重氮化反應(yīng)，生成的重氮鹽與堿性β-萘酚偶合產(chǎn)生橙紅色沉淀。芳酸及酯類藥物分析鑒別實驗水解反應(yīng)阿司匹林與碳酸鈉試液加熱水解，產(chǎn)生水楊酸鈉及醋酸鈉，加過量稀硫酸酸化后，則生成白色水楊酸沉淀，并發(fā)生醋酸的臭氣。沉淀物于100～105℃干燥后，測其熔點為156～161℃。芳酸及酯類藥物分析鑒別實驗水解反應(yīng)氯貝丁酯分子中具有酯結(jié)構(gòu)，堿水解后與鹽酸羥胺生成異羥肟酸鹽，在弱酸性條件下加三氯化鐵即呈紫色異羥肟酸鐵。芳酸及酯類藥物分析鑒別實驗紫外及紅外吸收光譜法芳酸類藥物結(jié)構(gòu)中多數(shù)具有共軛體系，在一定波長處具有紫外和紅外吸收特征，可以鑒別。芳酸及酯類藥物分析特殊雜質(zhì)檢查阿司匹林01雜質(zhì)來源——阿司匹林的合成工藝為：02檢查原理及方法溶液的澄清度檢查游離水楊酸的檢查芳酸及酯類藥物分析特殊雜質(zhì)檢查貝諾酯雜質(zhì)檢查01雜質(zhì)來源——由于貝諾酯在生產(chǎn)和貯藏過程中容易水解，故《中國藥典》在貝諾酯項下規(guī)定了“對氨基酚”和“游離水楊酸”的檢查。02檢查原理及方法對氨基酚的檢查芳酸及酯類藥物分析含量的測定酸堿滴定法01直接滴定法——水楊酸、阿司匹林丙磺舒、苯甲酸原料藥的測定02測定原理

羧酸鄰位-OH，吸電子基團(tuán)，使酸性增加；并有氫鍵，更增加了其極性，因此可采取直接滴定法。芳酸及酯類藥物分析含量的測定酸堿滴定法03雙相滴定法——苯甲酸鈉屬于有機(jī)酸的堿金屬鹽，由于它對應(yīng)的苯甲酸（Ka=6.3×10-5）酸性較強(qiáng)，因而苯甲酸鈉堿性較弱，苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于終點的正確判斷，直接滴定有困難。因此，利用苯甲酸能溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，采用雙相滴定法測定含量。芳酸及酯類藥物分