藥物化學(xué)總論-緒論

藥物化學(xué)總論

第1章緒論1.1藥物化學(xué)的定義和范圍藥物化學(xué)是用化學(xué)的概念和方法發(fā)現(xiàn)、發(fā)明和開(kāi)發(fā)藥物的科學(xué)，并在分子水平上研究藥物的作用方式和作用機(jī)理。所謂藥物，是指對(duì)失調(diào)的機(jī)體呈現(xiàn)有益作用的化學(xué)物質(zhì)，即對(duì)疾病有預(yù)防、治療和診斷等作用的物質(zhì)。藥物化學(xué)就涉及和討論的內(nèi)容而言，可大致分成2個(gè)不同的范疇：1、關(guān)于已知藥理作用并在臨床應(yīng)用的藥物的制備方法（化學(xué)合成、生物合成、提取分離等）、分析確證、質(zhì)量控制，以及研究化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性關(guān)系等。2、從化學(xué)角度設(shè)計(jì)和創(chuàng)建新藥，研究藥物與機(jī)體相互作用的物理和化學(xué)過(guò)程，從分子水平上揭示藥物的作用機(jī)理和作用方式。藥物化學(xué)的這兩類研究范疇和內(nèi)容雖然側(cè)重點(diǎn)不同，卻是相互聯(lián)系和相輔相成的。目的是深入了解和有效利用現(xiàn)有的藥物，預(yù)見(jiàn)和尋找更優(yōu)良的藥物。本書(shū)著重從分子水平討論藥物作用的一般原理和規(guī)律，以及藥物分子設(shè)計(jì)的策略、途徑和方法。藥物化學(xué)研究處理的對(duì)象：1、首先是現(xiàn)今臨床使用的藥物，因?yàn)檫@些藥物是成功的范例和現(xiàn)實(shí)防治疾病的重要物質(zhì)；2、同時(shí)也考察某些已經(jīng)過(guò)時(shí)卻有重要意義的老藥，以及未被藥用的生物活性分子，甚至可能是有害的物質(zhì)或毒物。1.2藥物與藥物化學(xué)發(fā)展的回顧1.2.1以天然活性物質(zhì)為主的藥物發(fā)現(xiàn)時(shí)期1.2.2以合成藥物為主的藥物發(fā)展時(shí)期1.2.3藥物分子設(shè)計(jì)時(shí)期“神農(nóng)嘗百草，日三毒”，反映了我國(guó)史前對(duì)植物藥的應(yīng)用。西方也是首先使用天然產(chǎn)物作為藥物。我國(guó)的麻黃，用于治療哮喘和過(guò)敏性疾病，1887年確定了有效成分麻黃素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并于1925年由陳克恢介紹到西方后，麻黃素迄今已成為世界性的解痙藥物。19世紀(jì)初自阿片分離出嗎啡是發(fā)現(xiàn)天然藥物的另一成就。1.2.1以天然活性物質(zhì)為主的藥物發(fā)現(xiàn)時(shí)期從19世紀(jì)到20世紀(jì)初葉，藥物發(fā)展的特征是使用天然物質(zhì)，往往不作化學(xué)修飾和改造而直接用于臨床，這種模式主導(dǎo)著新藥的發(fā)現(xiàn)研究。伴隨著化學(xué)工業(yè)的發(fā)展，一些有機(jī)化合物經(jīng)藥理試驗(yàn)證明具有生物活性，也開(kāi)始用于臨床治療。如乙醚。這一時(shí)期在理論上也有所發(fā)展。Cram—Brown和Fraser試圖用數(shù)學(xué)表達(dá)式來(lái)反映一族化合物的物理性質(zhì)與生物活性間的關(guān)系，可認(rèn)為是定量構(gòu)效關(guān)系的啟蒙研究。20世紀(jì)初到50以合成藥物為主的發(fā)展時(shí)期年代，有機(jī)化學(xué)和生理學(xué)有較大的發(fā)展，有機(jī)合成技術(shù)和生物學(xué)方法的成就為合成藥物的創(chuàng)制提供了有力的手段，因而發(fā)明了許多藥物，可以認(rèn)為這是藥物開(kāi)發(fā)的黃金時(shí)代。1.2.2以合成藥物為主的藥物發(fā)展時(shí)期德國(guó)Domagk首先發(fā)現(xiàn)紅色染料百浪多息可治愈小鼠的細(xì)菌感染，并證明百浪多息體外實(shí)驗(yàn)對(duì)細(xì)菌無(wú)抑制作用，是由于肝臟酶的還原作用生成磺胺而奏效，從而開(kāi)辟了化學(xué)治療的新紀(jì)元。F1eming發(fā)現(xiàn)青毒素是個(gè)偶然事件，卻開(kāi)辟了抗生素藥物的嶄新領(lǐng)域，青霉素的發(fā)現(xiàn)，不僅有效地控制了細(xì)菌感染性疾病，而且自此開(kāi)始了諸如頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯、氨基糖苷、四環(huán)素等各色各樣的抗菌抗生素和抗癌抗生素的研制。半合成抗生素是一類以發(fā)酵方法制造的抗生素原料，經(jīng)化學(xué)合成和結(jié)構(gòu)變換得到的作用更強(qiáng)的抗生素一向認(rèn)為是不治之癥的肺結(jié)核病，由于研制出雷米封、鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸鈉，以及后來(lái)的利福平、利福噴丁等藥物的問(wèn)世，結(jié)核病能夠完全治愈而不再威脅人類生命，從而曾全球性地控制了結(jié)核病。但是，近年來(lái)由于環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題，以及藥物的濫用而造成的耐藥性，導(dǎo)致結(jié)核病在世界范圍的卷土重來(lái)，研制新型抗結(jié)核病藥物已成為迫切的任務(wù)。1.2.3藥物分子設(shè)計(jì)時(shí)期自此各國(guó)衛(wèi)生部門(mén)制定法規(guī)，對(duì)藥物的安全性要作全面試驗(yàn)，除急性、長(zhǎng)期毒性和一般藥理試驗(yàn)外，致畸性、致突變性和致癌性以及生殖毒性等是必須進(jìn)行的常規(guī)試驗(yàn)。顯然，這對(duì)創(chuàng)制新藥增加了很大工作量。為確保藥物的安全性、有效性和可控性，創(chuàng)制新藥的耗費(fèi)和周期是很高很長(zhǎng)的，人們?cè)趧?chuàng)制新藥的過(guò)程中，希望減少盲目性，提高成功率，要將研制新藥建立在科學(xué)和合理的基礎(chǔ)上，這就是—藥物分子設(shè)計(jì)。20世紀(jì)60年代發(fā)生在西方的“反應(yīng)?！笔录簽闇p少孕婦懷孕初期的妊娠反應(yīng)，使用沙利度胺可產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜作用，然而許多孕婦服用后，生出的嬰兒大都有嚴(yán)重畸形，即“海豹肢”樣畸形。藥物分子設(shè)計(jì)是基于理性的策略和科學(xué)的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的化學(xué)實(shí)體的分子操作，確保構(gòu)建的藥物分子具有安全性、有效性、穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性等屬性。計(jì)算機(jī)應(yīng)用加快了速度和提高了精度處理分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分子模擬和計(jì)算機(jī)圖形學(xué)分子力學(xué)、量子化學(xué)和分子動(dòng)力學(xué)等計(jì)算化學(xué)進(jìn)行藥物的三維定量構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)生物學(xué)：提供了大量的蛋白質(zhì)和酶分子的三維結(jié)構(gòu)，形成了蛋白