細(xì)胞的程序化死亡

第30章

細(xì)胞程序化死亡指機(jī)體在生長、發(fā)育和受到外來刺激時清除多余、衰老和受損傷的細(xì)胞以保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡和維持正常生理活動的一種自我調(diào)節(jié)機(jī)制。

第一節(jié)不同細(xì)胞的程序化死亡形式1、細(xì)胞程序化死亡（1）細(xì)胞凋亡：形態(tài)上表現(xiàn)為細(xì)胞體積減少，染色質(zhì)固縮，細(xì)胞核片段化生化過程主要表現(xiàn)為caspase活性增加和DNAladder的出現(xiàn)；不引起體內(nèi)免疫反應(yīng)檢測方法：多種形態(tài)和生化指標(biāo)，關(guān)鍵是檢測caspase的激活（2）自吞噬細(xì)胞凋亡：細(xì)胞缺乏營養(yǎng)而處于一種應(yīng)急狀態(tài)時會激活其自吞噬活性。吞噬自身非必須細(xì)胞器，消化后變成維持細(xì)胞生存所需的營養(yǎng)。過程非常復(fù)雜，包括吞噬小體膜的形成和延伸，延伸的膜關(guān)閉后形成雙層膜的自吞噬小體。2、細(xì)胞壞死定義：主要指細(xì)胞由高強(qiáng)度的死亡因子（高濃度的氧化劑、離子通透劑和高強(qiáng)度的病理因子）誘導(dǎo)而導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)膜破裂的一種快速死亡形式。細(xì)胞壞死過程中表現(xiàn)為，體積長大，細(xì)胞膜失去完整性，易被染料透過。第二節(jié)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白一、半胱氨酸蛋白酶（caspase）家族1、Caspase在細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用。此外，caspase還參與細(xì)胞分化，細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移的調(diào)控。2、Caspase主要以酶原形式存在。Caspase酶原包括三部分：原結(jié)構(gòu)域、大亞單位、小亞單位3、Caspase家族共同的特點(diǎn)：均屬于半胖氨酸蛋白酶；（2）其蛋白序列中有高度保守的QACXG(X為R、Q或G)五肽序列；（3）被翻譯合成后，絕大多數(shù)以無活性的酶原形式存在于胞漿中；酶原分子的N末端均含有原結(jié)構(gòu)域，它能保持caspase的無活性狀態(tài)；（4）caspase被激活后可表現(xiàn)出獨(dú)特的催化活性，可以將蛋白底物在ASP位點(diǎn)切斷；（5）對底物上的一些切割序列具有專一的識別作用，因而酶促反應(yīng)具有高度專一性；（6）在細(xì)胞中過量表達(dá)caspae,均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡4、caspase按功能可分為兩類：起始酶和執(zhí)行酶caspase家族以酶原的形式廣泛存在與各種類型的細(xì)胞中，各成員的分布和表達(dá)呈現(xiàn)一定的組織特異性caspase家族成員參與多種與凋亡有關(guān)的生理和生化過程。在免疫應(yīng)答方面，caspasede的作用更為突出——不但參與T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和下調(diào)免疫反應(yīng)，而且也參與自體免疫性胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞核B細(xì)胞的陰性選擇，促使其成熟。三、IAP蛋白質(zhì)家族IAP是凋亡抑制蛋白。是細(xì)胞內(nèi)源性凋亡途徑重要的調(diào)控因子IAP家族蛋白是一類既能抑制起始caspase又能抑制執(zhí)行caspase活性的內(nèi)源性蛋白（Crma和p35除外），其家族成員均有特征性結(jié)構(gòu)BIR結(jié)構(gòu)，全稱為桿狀病毒IAP重復(fù)序列。IAP蛋白BIR結(jié)構(gòu)域的功能主要是參與和其他蛋白的結(jié)合第三節(jié)細(xì)胞凋亡的信號調(diào)控細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑；非受體（主要由線粒體）介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑一、受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡死亡受體（僅哺乳動物），屬TNF受體超家族成員，凋亡因子同時激活與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞生存相關(guān)的信號，這兩種信號的平衡決定了細(xì)胞的命運(yùn)。二、內(nèi)源的細(xì)胞凋亡途徑線粒體通過釋放一些促凋亡因子來調(diào)控細(xì)胞凋亡，這些因子中有些可誘導(dǎo)或增強(qiáng)caspase的活性；另一些可誘導(dǎo)caspase非依賴性的細(xì)胞凋亡三、Bcl-2家族蛋白與細(xì)胞色素c釋放的調(diào)控Bcl-2家族蛋白能調(diào)控線粒體膜通透性改變，從而調(diào)控細(xì)胞凋亡蛋白的釋放。1、轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)2、磷酸化的調(diào)節(jié)3、蛋白切割的調(diào)節(jié)即使在抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL