肝素、低分子肝素的臨床應(yīng)用與進展

肝素和低分子肝的臨床應(yīng)用與進展西安交通大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科張星映肝素和低分子肝素的應(yīng)用引言●肝素作為一種抗凝藥物從935年Crafoord開始應(yīng)用臨床志愿者以來，到目前為止臨床各科的應(yīng)用十分廣泛，并且積累了大量的經(jīng)驗和資料。肝素的藥理作用

抗血栓作用及其機理提高tpA和u-pA(尿激酶性纖溶酶原活化素)肝素可以刺激血管內(nèi)皮細胞合成t-pA,因而提高了循環(huán)中的t-pA濃度。肝素+尿激酶可以殘生強大的抗凝作用。保護血管內(nèi)皮細胞，外源性的肝素可以使受損的內(nèi)皮細胞表面恢復(fù)負電荷，小劑量的肝素可以使受損的內(nèi)皮細胞表面肝素+尿激酶可以降低纖維蛋白原的濃度非抗凝方面的作用于生物學(xué)活性通過受體介導(dǎo)的酯酶在脂蛋白代謝中起重要的作用。由肝外合成的脂蛋白脂酶(lipoproteinlipase,LPL)和肝細胞生成的肝酯酶（hepaticlipase,HL）是酯酶的兩個組成部分。非抗凝方面的作用于生物學(xué)活性（續(xù)1）肝素→位于血管內(nèi)皮血漿脂酶活性升高低分子肝素不能使游離的脂肪酸升高肝素→補體的（經(jīng)典途徑、替代途徑和調(diào)控途徑）減少補體的過度激活?？寡卓惯^敏作用抗動脈粥樣硬化作用（降血脂，保護血管內(nèi)皮）降低氣道內(nèi)的阻力（降低5-羥色胺的釋放→減少支氣管的痙攣非抗凝方面的作用于生物學(xué)活性（續(xù)2）利尿作用多肽生長因子的作用降血壓作用抗腫瘤作用，阻止細胞分裂?？笻IV作用硫酸葡聚糖、肝素的硫酸化是抗HIV的關(guān)鍵性作用(二)腎小球疾病時存在凝血與纖溶障礙●研究證實，免疫機理在腎小球疾病的發(fā)病過程中主只要作用，而凝血纖溶障礙對疾病的進展和惡化其重要的作用，實驗證明:在制作的馬杉（masugi）腎炎模型的同時，注射抗凝藥物可以減輕腎臟的損傷。腎小球疾病時存在凝血與纖溶障礙的機理●毛細血管內(nèi)皮損傷膠原纖維及其基底膜暴露時，可同時激活內(nèi)源性和外源性的凝血系統(tǒng)。凝血酶可激活腎小球系膜細胞表面的凝血酶受體而促進系膜細胞的合成及基質(zhì)增加，并可使轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）的表達增加,促使基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和PAI的表達上調(diào)，MMPs,PAs表達下降，使細胞外基質(zhì)合成增加，合成障礙。腎小球疾病時存在凝血與纖溶障礙的機理●同時PLT立即附著于帶負電荷的膠原纖維，血小板的聚集、釋放功能增強，釋放各種更新加快生物活性物質(zhì)，均殘余腎小球內(nèi)毛細血管內(nèi)的凝血和血栓的形成，加重腎臟的損害，而?－血小板球蛋白（?－TG）是由血小板釋放的一種特異性的蛋白，它可以抑制血小板內(nèi)皮細胞產(chǎn)生前列腺素，促進血小板聚集和血栓的形成。腎小球疾病時存在凝血與纖溶障礙的機理●尿蛋白的丟失可加重和促進凝血障礙，低蛋白血癥可繼發(fā)肝臟的代償性的合成蛋白增加，在白蛋白合成的同時肝臟可合成纖維蛋白原及凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ均增多，這些因子的合成的量大于尿中所丟失的量。纖溶蛋白抑制物a2－PI,a2－M,a1－AT增加。腎小球疾病時存在凝血與纖溶障礙的機理●抗凝因子丟失的量大于肝臟合成的量AT－Ⅲ與蛋白C的分子量與白蛋白相似，可經(jīng)腎小球濾過膜濾出?！裱芯孔C明部分的腎綜病人的血漿a2－PI從尿中丟失導(dǎo)致血漿中的水平下降。腎小球疾病時存在凝血與纖溶障礙的機理綜上所述：持續(xù)性的大量的蛋白尿可激發(fā)血漿中的凝血因子增高，抗凝物質(zhì)減少，纖溶酶原減少。而纖溶酶的抑制物增高，血小板的功能亢進，這些因子均使血液呈高凝狀態(tài)。

●低蛋白血癥血漿膠滲壓降低血容量下降，血液濃縮?！窀咧Y。腎小球疾病時存在凝血與纖溶障礙的機理●長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素,刺激血小板再生,增加凝血因子的活性,通過封閉單核巨嗜細胞,從而組織清除活化的凝血因子,降低肝素的釋放。血漿中的a2－PI增高使纖溶活性減低?！窀叨雀∧[時使用利尿劑使血漿濃縮,可導(dǎo)致血栓的形成。

腎病綜合征時高凝狀態(tài)與血栓形成的機理腎小球疾病時存在凝血與纖溶障礙的機理

●正常人尿中FDP＜10μg/ml,定性為陰性，但是腎臟病變活動的病人，生成、裂解纖維蛋白＞從尿中排出的量，尿中的FDP呈現(xiàn)陽性但是血中FDP正常。DIC時血中的FDP增加。

腎病綜合征時高凝狀態(tài)與血栓形成的機理膜通透性增加腎小球濾過

大量蛋白低蛋白血癥血容量下降

肝臟合成增加血小板聚集血液濃縮尿蛋白增加凝血因子導(dǎo)致抗凝因子

纖溶抑制因子腎血流量下降脂蛋白增加

皮質(zhì)激素治療高凝狀態(tài)應(yīng)用利尿劑

免疫損傷腎病綜合征是血液高凝狀態(tài)的監(jiān)測指標腎病綜合征時血液呈高凝狀態(tài)其病理變化病理變化是彌漫增殖性病變多伴有腎內(nèi)凝血，最終導(dǎo)致腎功能