第四章 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系(1,2節(jié))

第四章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性的關(guān)系第一節(jié)定義和范圍

構(gòu)效關(guān)系structure-activityrelationship(SAR)化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性(藥理,毒理)之間的關(guān)系(1)反映藥物作用的特異性(2)有助于解析,認(rèn)識藥物的作用機(jī)理(mechanismofaction)和作用方式(modeofaction)(3)由于靶點(diǎn)及藥物-靶點(diǎn)三維結(jié)構(gòu)難于確證,所以通過構(gòu)效關(guān)系可間接闡明,解析藥效和毒性.(4)助于新藥設(shè)計(jì)及合成(1)反映藥物作用的特異性藥效的產(chǎn)生:藥物同機(jī)體的作用部位,即靶點(diǎn)發(fā)生相互作用,產(chǎn)生藥效藥物特異性:是指藥物對疾病的某一生理,生化過程有特定的作用,即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)的靶點(diǎn)產(chǎn)生結(jié)合藥物選擇性:即要求藥物對某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效.(2)有助于解析,認(rèn)識藥物的作用機(jī)理和作用方式藥物:各種信息易于獲得靶點(diǎn):信息獲得較難藥物-靶點(diǎn)復(fù)合物:很難直接闡明藥物-靶點(diǎn)相互作用手段缺乏間接手段:研究構(gòu)效關(guān)系嗎啡及其衍生物的結(jié)構(gòu)式例:嗎啡芳環(huán):范德華力N:體內(nèi)形成正電,產(chǎn)生靜電引力哌啶:椅式構(gòu)象,凸出平坦區(qū)域陰離子部位方向合適的空穴個(gè)別現(xiàn)象不能解釋

促進(jìn)了鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展阿片受體和內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)發(fā)現(xiàn)揭示了嗎啡作用機(jī)理尋找無成癮鎮(zhèn)痛藥(3)由于靶點(diǎn)及藥物-靶點(diǎn)三維結(jié)構(gòu)難于確證,所以通過構(gòu)效關(guān)系可間接闡明,解析藥效和毒性.*苯環(huán)和氨基相隔2個(gè)碳,作用最強(qiáng)*氨基取代顯著影響α和β效應(yīng)*酚羥基使作用增強(qiáng),作用時(shí)間縮短*R1為甲基,位阻增加,作用下降,時(shí)間延長,毒性增大*醇羥基:左旋體活性>右旋體(4)助于新藥設(shè)計(jì)及合成藥效團(tuán)(pharmacophore)藥動團(tuán)(kinetophore)毒性基團(tuán)(toxicophore)第二節(jié)藥效團(tuán)

Pharmacophore:是藥物分子與受體結(jié)合產(chǎn)生藥效作用的最基本的結(jié)構(gòu)單元在空間的分布如何確定:用盡可能多的結(jié)構(gòu)類似的化合物測定藥理活性,然后精確地分析結(jié)構(gòu)~活性關(guān)系.課堂討論：確定藥效團(tuán)或建立構(gòu)效關(guān)系，采用體外測試生物活性還是體內(nèi)測試來評價(jià)藥效？為什么？例:1532年,秘魯人咀嚼古柯樹葉止痛1860年,提取出可卡因1884年作為局麻藥用于臨床缺點(diǎn):成癮,水溶液不穩(wěn)定,毒副作用(變態(tài)反應(yīng),組織刺激性)結(jié)構(gòu)改造尋找新藥(結(jié)構(gòu)降解)確定藥效團(tuán)均無局麻作用保留愛康寧改變苯甲酸部分作用消失或下降爪哇古柯樹分離Tropacocaine強(qiáng)麻醉作用苯甲酸酯對局麻具有重要作用簡化α