首發(fā)抑郁障礙發(fā)病的腦機(jī)制研究

首發(fā)抑郁障礙發(fā)病的腦機(jī)制研究

抑郁障礙是臨床上常見的情緒障礙類型。它的臨床表現(xiàn)主要是抑郁、興趣低下、缺乏快樂和幸福是主要臨床表現(xiàn)?？赡軙橛衅?、易怒、睡眠障礙、食欲不振、身體不適和認(rèn)知障礙，甚至精神障礙。全球報(bào)道的年發(fā)病率從1%~6%不等。抑郁障礙患者有較高的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率及高自殺率,給患者本人、家庭及社會造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān),近年來其發(fā)病率有逐年上升的趨勢。更不樂觀的是抗抑郁藥物對抑郁癥患者有效率比較低,目前約有30%~40%的已有障礙患者對抗抑郁藥物沒有反應(yīng)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)預(yù)測,到2020年抑郁障礙年發(fā)病率將躍居第二位,僅次于心腦血管疾病。抑郁障礙病因?qū)W比較復(fù)雜,而其臨床表現(xiàn)多樣、病程變化不同、對藥物的應(yīng)答反應(yīng)差別較大,因此對抑郁障礙的未知領(lǐng)域的研究是非常有必要的,目前各國學(xué)者及專家已經(jīng)對抑郁障礙從遺傳學(xué),神經(jīng)生化及神經(jīng)內(nèi)分泌等多學(xué)科多領(lǐng)域?qū)σ钟粽系K進(jìn)行了研究,也取得了很大的進(jìn)展,但均未能找到對抑郁障礙發(fā)病的單一因素。就目前的研究仍不能完全解釋抑郁障礙發(fā)病機(jī)制。近年來統(tǒng)計(jì)及影像新技術(shù)的發(fā)展為抑郁障礙發(fā)病機(jī)制的影像學(xué)研究提供了必要條件,在眾多的影像學(xué)技術(shù)中應(yīng)用較多的是功能性影像學(xué),主要包括:正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)及功能性磁共振成像(fMRI)。影像學(xué)技術(shù)在應(yīng)用上各有利弊,但fMRI以可以使結(jié)構(gòu)與功能相結(jié)合、圖像的時間-空間分辨率較高、價格相對較低、受試者痛苦較小、可重復(fù)操作等優(yōu)勢成為目前研究應(yīng)用最多的技術(shù)。1995年Biswal等發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下,血氧水平依賴信號波動是具有一定的組織模式而不是隨機(jī)的噪聲,即右側(cè)運(yùn)動區(qū)內(nèi)側(cè)、感覺運(yùn)動區(qū)和大腦左側(cè)的感覺運(yùn)動區(qū)的信號非常相關(guān)。自此之后靜息態(tài)腦功能磁共振研究成為熱點(diǎn),也有很多研究發(fā)現(xiàn)。本研究采用ALFF分析方法分析抑郁障礙患者靜息態(tài)腦功能與正常人的差別。1數(shù)據(jù)和方法1.1平均年齡和受教育時間本研究的抑郁組來自山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科2012年10月-2013年2月門診及住院符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)的未用藥的首發(fā)重性抑郁癥患者13例,其中男7例,女6例,平均年齡(31.21±7.63)歲,平均受教育時間(13.45±3.62)年。正常對照組是從本院職工、患者無血緣關(guān)系的家屬及周圍社區(qū)居民招募的從未患有精神疾病的14例性別、年齡、受教育年相匹配的正常人,且抑郁自評量表SDS<30分,其中男7例,女7例,平均年齡(31.84±8.26)歲,平均受教育時間(14.03±2.93)年,兩組受試者的性別、年齡、受教育時間等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有受試者均由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富且經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的主治醫(yī)師篩選。1.2患者診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)非漢族或非右利手;(2)年齡小于18歲或大于50歲;(3)雙眼裸視視力或者矯正視力≤1.0;(4)符合SCID-IP中精神分裂癥、分裂情感性障礙和酒藥依賴診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者或者其他精神障礙;(5)由其他器質(zhì)性或藥物引起的繼發(fā)性重性抑郁障礙或雙相障礙;(6)HAMD17評分<17分;(7)患者或者其監(jiān)護(hù)人不同意參加本研究的。1.4學(xué)習(xí)方法1.4.1治療前后大型精神的測試指標(biāo)由2名在經(jīng)過評估和診斷一致性檢驗(yàn)(Kappa=0.81)的主治醫(yī)師對治療前后的重型抑郁患者分別進(jìn)行HAMD17評定,對正常對照受試者采用抑郁自評量表(SDS)評定臨床癥狀。1.4.2掃描過程及序列參數(shù)為核磁共振掃描設(shè)備設(shè)備為西門子公司生產(chǎn)的MagnetomTrio(ATimSystem)3T全身磁共振成像系統(tǒng),由12通道并行采集頭線圈接受信號。數(shù)據(jù)采集時時受試者為仰臥位,用海綿墊固定頭部以減少頭部的移動,頭戴專用無磁耳機(jī)以接收試驗(yàn)人員的信息,使用橡皮耳塞,以減少噪音干擾。受試者應(yīng)閉目、安靜、平穩(wěn)呼吸、保持頭部不動、盡量可能減少思維活動。具體掃描過程和序列參數(shù)如下:(1)軸位Tl加權(quán)像:采用快速自旋回波序列(SE)掃描全腦,橫軸位掃描基線與前后連合線平行,掃描參數(shù)分別采用:重復(fù)時間(TR)580ms,采集矩陣256×144,回波時間(TE)18ms,33層,視野(FOV)256×192mm,掃描間隔0mm,層厚4mm;掃描時間9min14s;(2)靜息狀態(tài)fMRI:功能圖像采用BOLD序列,重復(fù)時間TR=2000ms,自旋回波序列TE=30ms,FA90°,32層,采集矩陣64×64,FOV192mm×l92mm,間隔0mm,層厚3mm,220次采集;掃描時間為7min10s。1.5重性抑郁組患者振幅的分析方法(1)fMIR數(shù)據(jù)的處理:fMIR數(shù)據(jù)由MRIcron轉(zhuǎn)化為NIFTI格式后對每個個體的220個時點(diǎn)數(shù)據(jù)納入DPARSFV2.0軟件(該軟件在MATLABR2008b平臺上啟動),然后對數(shù)據(jù)依次進(jìn)行時間、空間標(biāo)準(zhǔn)化、濾波、去線性漂移及低頻振幅分析;(2)ALFF分析:ALFF值從能力角度上反映某個體素相對與基線變化的幅度大小,代表神經(jīng)元自發(fā)活動的強(qiáng)弱,計(jì)算所有頻率點(diǎn)上一個頻段(0.01~0.08Hz)內(nèi)振幅值的平均值。經(jīng)DPARSF軟件分析,得到每個個體的ALFF圖再進(jìn)入下一步分析;(3)用REST1.5軟件對重性抑郁組患者治療前后的ALFF值與正常對照組的ALFF值分別進(jìn)行兩樣本的t檢驗(yàn),重性抑郁組患者治療前后的ALFF值做配對t檢驗(yàn),同時行成圖像。統(tǒng)計(jì)結(jié)果經(jīng)AlphaSim多重比較校正后達(dá)到P<0.001,像素范圍≥6。使用xjview插件計(jì)算有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異腦區(qū)團(tuán)塊的大小、所在腦區(qū)及其坐標(biāo)(MNI坐標(biāo))和激活強(qiáng)度(用t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)值“R”表示,R值越大,激活強(qiáng)度越大)。2正常對照組與正常對照組lff值比較抑郁組與正常對照組比較研究發(fā)現(xiàn),右側(cè)中央旁回ALFF值明顯大于正常對照組(P<0.05);右側(cè)的島葉、海馬、尾狀體的ALFF值均明顯低于正常對照組(P<0.05),見表1、圖1~2。3研究中的問題和研究方法雖然大腦重量僅有人體的2%,但是其能力的消耗卻占人體全部耗能量的20%,20%的能量中有99%用于維持靜息狀態(tài)下大腦神經(jīng)的自發(fā)活動。靜息狀態(tài)時大腦的活動與人類自我意識、優(yōu)化準(zhǔn)備狀態(tài)和情景記憶等重要功能有著密切的關(guān)系,因此對大腦靜息態(tài)腦活動的研究具有重要的生理意義。對抑郁障礙患者靜息態(tài)腦功能的研究有助于了解抑郁障礙患者在基礎(chǔ)狀態(tài)下的腦神經(jīng)生理、病理活動,進(jìn)一步了解抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制,尋找更為精確的診斷障礙的診斷指標(biāo)。有關(guān)抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)在國內(nèi)外存在差異,由于抑郁障礙的臨床表現(xiàn)較為多樣復(fù)雜,在選擇入組對象時,對抑郁障礙的診斷的把握及同質(zhì)性的把握成為了研究的難點(diǎn)。該研究所有入組的患者均由2名接受嚴(yán)格培訓(xùn)并通過一致性檢驗(yàn)的臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的精神科醫(yī)師嚴(yán)格按照美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版(DSM-IV)有關(guān)重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選入組對象。本研究采用ALLF分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗抑郁治療前抑郁組與正常對照組比較研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)中央旁回ALFF值明顯大于正常對照組(圖1);而右側(cè)的島葉、海馬、尾狀體的ALFF值均明顯低于正常對照(圖2)。2001年Raichle等提出默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN),十余年來迅速成為各國學(xué)者研究精神神經(jīng)領(lǐng)域的一個熱門主題,眾多的研究結(jié)果證實(shí)了很多精神神經(jīng)疾病與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的異常有關(guān),抑郁障礙的研究也一樣。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)組成主要包括楔前葉、后扣帶回、額中回、頂中葉及后葉。這幾個腦區(qū)在靜息狀態(tài)下組成一個網(wǎng)路環(huán)路,在大腦沒有信息輸入或輸出時保持較高的激活狀態(tài)。在靜息狀態(tài)時大腦消耗大量的能量,即使大腦處于任務(wù)態(tài)時其能量的消耗增加明顯,說明大腦大部分能量的消耗是用來維持神經(jīng)元的信息傳遞。后來默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)也多次被證實(shí)并在此假設(shè)基礎(chǔ)上有了很大的發(fā)展,為抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制研究作出了很大的貢獻(xiàn)。最近的研究認(rèn)為,改變抑郁障礙患者高級神經(jīng)元活性能夠提高某些腦區(qū)的神經(jīng)元活性,其中包括腦網(wǎng),這種高級神經(jīng)元對下級神經(jīng)元控制能力的降低也解釋了抑郁障礙的低落的情緒,增加的自我關(guān)注度、注意力不集中、不良情緒的反復(fù)思考,提示抑郁障礙患者在執(zhí)行認(rèn)知反應(yīng)時大腦的自我關(guān)注度增加。本研究發(fā)現(xiàn),抑郁未用藥抑郁障礙患者及3年后已經(jīng)康復(fù)的抑郁障礙患者均發(fā)現(xiàn)額葉、楔葉、頂葉等腦區(qū)異常,符合默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的假設(shè)。本研究結(jié)果與以往的研究結(jié)果之間仍有不一致的地方,其原因可能是諸多方面的,本研究的樣本量較小且沒有對抑郁患者進(jìn)行不同年齡階段進(jìn)行分析。綜上所述,首發(fā)重性抑郁障礙患者的腦功能存在廣泛的異常,符合抑郁障礙患者存在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)異常的假設(shè)。1.3多參數(shù)電休克治療(1)符合DSM-IV首發(fā)抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)(HAMD-17>17分);(2)近半年未服用其他抗抑郁藥物、抗精神病藥物,也未行多參數(shù)無抽搐電休克