基于靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)的輕度認(rèn)知障礙患者腦否認(rèn)網(wǎng)絡(luò)分析

基于靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)的輕度認(rèn)知障礙患者腦否認(rèn)網(wǎng)絡(luò)分析

[本文報道格式]史慶麗、畢彥超、陳偉康、等。白色固體認(rèn)知障礙的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)研究[j]。中國康復(fù)理論與實踐2014，20（12）：1133-1139。腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis,LA)是1987年由Hachinski等提出的一個影像學(xué)診斷術(shù)語,指腦室周圍或皮質(zhì)下腦白質(zhì)的斑點狀或斑片狀改變。LA可見于阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)、皮質(zhì)下動脈硬化性腦病(Binswanger'sdisease,BD)、血管性認(rèn)知障礙、一氧化碳中毒及部分正常老年人。對于LA的發(fā)病率,各文獻報道不一,老年人LA的發(fā)病率約50%~98%。隨著人口老齡化及影像學(xué)技術(shù)的進展,發(fā)病率越來越高,逐漸成為一個重要的全球性健康問題。LA患者最常見的臨床表現(xiàn)是認(rèn)知障礙,它可以解釋一些老年人出現(xiàn)的智力障礙,如不同程度的記憶力下降、注意功能低下、思維過程減慢、執(zhí)行功能障礙等。影像學(xué)研究表明,正常老年人出現(xiàn)LA表明有進一步發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險。LA級別和認(rèn)知障礙程度正相關(guān),隨著LA級別增加,認(rèn)知障礙程度加重。功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)是通過測定磁共振信號變化,反映血氧飽和度及血流量。血氧水平依賴(bloodoxygenlevel-dependent,BOLD)-fMRI是目前應(yīng)用最廣泛的方法。靜態(tài)-fMRI(resting-state,rs-fMRI)指受試者在閉眼、放松、靜止不動,并避免任何有結(jié)構(gòu)的思維活動狀態(tài)的BOLD-fMRI。研究表明,人在靜息狀態(tài)下,仍存在BOLD信號波動,且在這些自發(fā)振蕩的信號中,存在某種特定的功能連接,主要存在于運動系統(tǒng)、聽覺系統(tǒng)、視覺系統(tǒng),反映了靜息狀態(tài)下人腦的活動。一項基于正電子發(fā)射體層攝影(positronemissiontomography,PET)的研究證實,人腦在靜息狀態(tài)下存在一種“默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default-modenetwork,DMN)”,它負(fù)責(zé)人們在基礎(chǔ)狀態(tài)下的內(nèi)省、環(huán)境警覺等內(nèi)向思維活動。較早期的研究表明,這種默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域包括內(nèi)側(cè)額葉/扣帶回前部、顳葉下方、扣帶回后部/楔前葉及后頂葉;后來發(fā)現(xiàn),內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域也和這一網(wǎng)絡(luò)相關(guān)。關(guān)于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能,目前仍存在爭議?；谡J(rèn)知任務(wù)的fMRI研究發(fā)現(xiàn),在AD和遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnesticmildcognitiveimpairment,aMCI)患者,這種默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時出現(xiàn)活性降低,而在靜息狀態(tài)下會更加活躍,故有專家將其定義為一種和認(rèn)知相關(guān)的基礎(chǔ)活動。fMRI研究表明,MCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的完整性破壞;和正常人相比,aMCI患者在內(nèi)側(cè)額葉、扣帶回后部及頂葉區(qū)域的靜息態(tài)活動減低,扣帶回中部、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、左側(cè)下頂葉皮質(zhì)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)活性增加。以上研究提示,大腦某些區(qū)域在靜息狀態(tài)下激活程度的改變,可以作為區(qū)分MCI和正常人的一個有意義的功能性標(biāo)志,fMRI可以用來區(qū)分正常人和認(rèn)知障礙。本研究基于rs-fMRI探討LA后MCI患者靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的差異。1數(shù)據(jù)和方法1.1抑郁評價方法來自北京天壇醫(yī)院門診及住院患者。所有LA患者均由同一名影像科專業(yè)人員根據(jù)患者顱腦MRI,使用Fazekas量表進行篩選;對符合標(biāo)準(zhǔn)的LA患者,使用漢密爾頓抑郁量表(HamiltonDepressionScale,HAMD)進行抑郁測評,使用臨床癡呆評定(ClinicalDementiaRating,CDR)、簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-MentalStateExam,MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評估(MontrealCognitiveAssessment,MoCA)進行認(rèn)知測評。另選擇年齡、性別及受教育程度與患者組相匹配,顱腦MRI正常,CDR=0,MMSE≥24(初中及以上)/20(小學(xué))/17(文盲)分,MoCA≥26分為對照組。1.2入組標(biāo)準(zhǔn)1.2.1神經(jīng)心理健康檢查患者組:(1)年齡45~80歲,有確切LA的MRI表現(xiàn),即MRIT2WI腦室周圍、皮質(zhì)下明顯白質(zhì)高信號;(2)CDR為0.5,MMSE<24(初中及以上)/20(小學(xué))/17(文盲),MoCA<26分(若受教育年限≤12年加1分);(3)未服用影響認(rèn)知功能的藥物;(4)無影響神經(jīng)心理檢查的疾病,包括聽力、視力嚴(yán)重障礙,失語,優(yōu)勢側(cè)偏癱等;(5)無精神病史,如抑郁、焦慮、精神分裂癥等,HAMD<7分;(6)體內(nèi)無金屬物品,能夠配合完成常規(guī)及fMRI成像檢查。對照組:(1)年齡45~80歲,顱腦MRI正常,無腦梗死、腦白質(zhì)病變、顱內(nèi)占位等;(2)CDR為0,MMSE≥24(初中及以上)/20(小學(xué))/17(文盲)分,MoCA≥26分(若受教育年限≤12年加1分);(3)未服用影響認(rèn)知功能的藥物;(4)無影響神經(jīng)心理檢查的疾病,包括聽力、視力嚴(yán)重障礙、失語、優(yōu)勢側(cè)偏癱等;(5)無精神病史,如抑郁、精神分裂癥等,HAMD<7分;(6)體內(nèi)無金屬物品,能夠配合完成常規(guī)及fMRI成像檢查。1.2.2其他影響認(rèn)知測評的疾病(1)精神病史;(2)符合帕金森病、額顳葉癡呆或亨廷頓病等可引起腦功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn),CT/MRI檢查提示陳舊性腦梗死、神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變或者其他病變;(3)由其他病因?qū)е碌陌V呆,如中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、腫瘤、感染、代謝性疾病,正常壓力腦積水,葉酸、維生素B12缺乏,甲狀腺功能低下等;(4)有頭部外傷、癲癇或特殊藥物服用史,或過去6個月內(nèi)確定為酒精或藥物依賴者;(5)有意識障礙、失語等其他影響認(rèn)知評測的疾病;(6)并發(fā)嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙,重度內(nèi)分泌、感染性、中毒性腦病,嚴(yán)重胃腸道疾病,腫瘤等。1.3學(xué)習(xí)方法1.3.1般資料和家庭暴力情況實驗前,對所有研究人群簡單介紹研究的目的。每位入組者均簽署知情同意書。了解患者顱腦MRILA情況,采集患者一般情況,包括年齡、性別、受教育程度、職業(yè)、現(xiàn)住址、聯(lián)系方式等;了解患者既往病史(高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、脂蛋白代謝紊亂、吸煙史、飲酒史等)。由經(jīng)過中國康復(fù)研究中心神經(jīng)心理測試培訓(xùn)班專業(yè)培訓(xùn)并取得資格證書的專業(yè)人員,在安靜、無外界干擾的房間對患者行HAMD、CDR、MMSE及MoCA測評。1.3.2治療前后動作檢查由北京天壇醫(yī)院同一名影像科專業(yè)人員完成。采用3.0TTrio磁共振成像系統(tǒng)(西門子)。數(shù)據(jù)采集過程中,患者清醒,閉目,平靜呼吸,囑患者盡量避免思維活動。頭部固定,最大限度減少頭部和身體其他部位的運動。常規(guī)床位校正、勻場后,先行自旋回波(SE)序列矢狀面、橫斷面T1WI掃描,T2WI軸位、T2FLAIR軸位掃描。掃描范圍包括全腦,所有層面均與前后聯(lián)合連線(AC-PC)平行。1.4統(tǒng)計分析1.4.1組間分布不同正態(tài)分布時t模型的實計量資料如年齡、MMSE評分、MoCA評分、受教育程度,經(jīng)正態(tài)性檢驗,均符合正態(tài)分布,應(yīng)用獨立樣本t檢驗進行組間比較;計數(shù)資料如性別組成,應(yīng)用χ2檢驗;既往病史,如高血壓病、糖尿病、脂代謝紊亂、吸煙、飲酒等,采用Fisher精確概率算法比較。顯著性水平α=0.05。1.4.2數(shù)據(jù)預(yù)處理對于采集得到的rs-fMRI數(shù)據(jù),請北京師范大學(xué)信號與信息處理專業(yè)人員進行數(shù)據(jù)處理。使用SPM(StatisticalParametricMapping)5軟件進行數(shù)據(jù)預(yù)處理。所有像素都被設(shè)成參數(shù)統(tǒng)計模型。對于實驗數(shù)據(jù)和混雜因素,采用一般線性模型(generallinearmodel,GLM)進行描述。對GLM得到的參數(shù)采用統(tǒng)計參數(shù)圖進行統(tǒng)計推斷,最終得到該組被試的靜息態(tài)激活區(qū)(P<0.05)。采用fMRI工具盒對兩組預(yù)處理后的數(shù)據(jù)進行空間獨立成分分析(independentcomponentanalysis,ICA),組間比較采用獨立樣本t檢驗。2結(jié)果2.1高血壓病、糖尿病、脂代謝紊亂、飲酒史、脂代謝初始及moca評分兩組均為右利手。兩組間在年齡、性別組成、受教育程度、高血壓病、糖尿病、脂代謝紊亂、吸煙及飲酒史方面均無顯著性差異(P>0.05),MMSE及MoCA評分有顯著性差異(P<0.05)。見表1。2.2回后期葉/叉前葉腦靜息狀態(tài)下激活區(qū)域有雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)、雙側(cè)顳中回、雙側(cè)頂上小葉、雙側(cè)角回、雙側(cè)枕葉、扣帶回后部/楔前葉。見圖1?；颊呓M腦靜息態(tài)激活區(qū)有雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)、雙側(cè)顳中回、雙側(cè)頂上小葉、雙側(cè)角回、雙側(cè)枕葉、扣帶回后部/楔前葉,與對照組基本一致。見圖2。2.3激活降低區(qū)域與對照組相比,患者組靜息狀態(tài)下有多個激活區(qū)的BOLD信號強度更低(圖3)或更高(圖4)?；颊呓M較對照組激活降低的區(qū)域有扣帶回前部/左側(cè)額葉內(nèi)側(cè)、右側(cè)海馬旁回/鉤回、右側(cè)顳下回、左側(cè)額中回深部白質(zhì)/尾狀核頭部(P<0.05);右側(cè)枕葉、右側(cè)底節(jié)區(qū)、左側(cè)扣帶回后部無顯著性差異(P>0.05)。見表2。激活增強的區(qū)域有左側(cè)尾狀核、右側(cè)額葉、顳上回/頂下回(P<0.05),扣帶回后部/楔前葉無顯著性差異(P>0.05)。見表3。3討論3.1靜息狀態(tài)的功能研究研究顯示,大腦在沒有執(zhí)行任務(wù),即清醒、休息狀態(tài)時,在一些特定腦區(qū)存在著功能活動。Raichle提出了靜息態(tài)腦活動假說,認(rèn)為大腦在無任務(wù)的清醒、靜息狀態(tài)下就存在有組織的腦區(qū)功能活動,這些腦區(qū)主要包括前額葉中內(nèi)側(cè)、扣帶回前部、扣帶回后部及兩側(cè)頂下小葉等。利用fMRI和PET等的研究已經(jīng)一致發(fā)現(xiàn),大腦在靜息狀態(tài)存在高活動、高代謝的空間模式,這些區(qū)域包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、扣帶回后部/楔前葉、海馬;后來又有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉也屬于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的一部分。這些區(qū)域成為多數(shù)默認(rèn)模式功能研究觀察的主要區(qū)域。關(guān)于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)活性的功能影像學(xué)研究有兩種基本方法。傳統(tǒng)的方式是將靜息態(tài)(閉眼、安靜睜眼放松)和基于認(rèn)知任務(wù)的兩種狀態(tài)進行比較。使用這種方法的結(jié)果表明,默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域表現(xiàn)出基于任務(wù)狀態(tài)下的激活減低。另一種檢測方法涉及單純靜息狀態(tài)下孤立網(wǎng)絡(luò)的大腦活動。本項研究采集兩組在安靜、閉眼、無任何思維活動下的靜息態(tài)fMRI圖像,使用ICA法對數(shù)據(jù)進行后處理,得出正常人腦靜息狀態(tài)下的激活區(qū)域。結(jié)果顯示,正常人腦在靜息態(tài)下的激活區(qū)域有雙側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)、雙側(cè)顳中回、雙側(cè)頂上小葉、角回、雙側(cè)枕葉、扣帶回后部/楔前葉,這同既往研究基本一致。同時我們得到LAMCI患者的腦靜息態(tài)激活區(qū)域,和對照組基本一致。3.2功能連接改變鑒于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)包含的區(qū)域和記憶相關(guān)(尤其是海馬),并且多項研究表明,默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)區(qū)域在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時出現(xiàn)激活程度的減低,因此認(rèn)為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知相關(guān),從而更多的被用于認(rèn)知功能障礙的研究,尤其是對aMCI和AD的研究最多。MCI是AD的一個前驅(qū)階段。研究表明,與正常同年齡階段人群相比,aMCI患者每年轉(zhuǎn)化為AD或癡呆的比例為6%~25%。臨床隨訪研究表明,約一半aMCI患者在3~5年內(nèi)會轉(zhuǎn)化為AD。關(guān)于aMCI的研究發(fā)現(xiàn),默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中激活程度減低的區(qū)域主要在內(nèi)外側(cè)頂葉皮層區(qū)域。有研究將rs-fMRI和認(rèn)知任務(wù)相結(jié)合,發(fā)現(xiàn)同正常人相比,除了外側(cè)前額葉皮質(zhì)外,aMCI患者在左側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉、左側(cè)內(nèi)側(cè)顳回、扣帶回后部/扣帶回壓部皮質(zhì)/楔前葉及右側(cè)角回的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)活性也有降低,而左側(cè)外側(cè)前額葉皮質(zhì)、左側(cè)內(nèi)側(cè)顳回及右側(cè)角回部位的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)活性和記憶得分呈正相關(guān)。最近一項關(guān)于aMCI的靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)各區(qū)域之間連接關(guān)系的多變量Granger因果關(guān)系分析研究表明,aMCI患者顳中回、海馬及梭狀回之間,及楔前葉/扣帶回后部與海馬之間的功能連接下降,并且這種連接的損害同患者的語義記憶學(xué)習(xí)能力相關(guān),從而強調(diào)了默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接的改變在aMCI病理生理學(xué)機制中的重要性。Rombouts等使用視覺編碼任務(wù)及非空間工作記憶任務(wù)觀察正常人、aMCI和AD患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)的激活減低情況,發(fā)現(xiàn)aMCI激活減低程度較正常人高,較AD患者低。后來的一項rs-fMRI研究發(fā)現(xiàn),同正常人相比,aMCI患者在扣帶回后部和楔前葉的激活降低,而右側(cè)下頂葉、右側(cè)梭狀回及雙側(cè)殼核激活升高。近期有研究發(fā)現(xiàn),同正常對照組相比,aMCI患者在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域表現(xiàn)出激活減低,包括楔前葉/扣帶回后部、右側(cè)下頂葉及左側(cè)梭狀回,右側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉激活也有降低的趨勢;aMCI患者左側(cè)前額葉皮質(zhì)、左側(cè)下頂葉及左側(cè)顳中回活性升高。Wang等發(fā)現(xiàn),在靜息狀態(tài)下,aMCI組右側(cè)海馬存在連接的缺失。本項研究入組的患者為LA相關(guān)MCI患者,研究結(jié)果表明,相對于對照組,患者各區(qū)域的激活普遍降低,其中在扣帶回前部/左側(cè)額葉內(nèi)側(cè)、右側(cè)海馬旁回/鉤回、右側(cè)顳下回、左側(cè)額葉深部白質(zhì)/尾狀核頭部區(qū)域激活強度的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果中得出患者激活減低區(qū)域同既往研究結(jié)果不一致。有差異的激活減低區(qū)域,多數(shù)為認(rèn)知相關(guān)區(qū)域(額葉內(nèi)側(cè)面、海馬、顳下回),LA患者認(rèn)知障礙的發(fā)生可能與上述區(qū)域激活減低有一定關(guān)系,而不僅僅限于既往研究所證實的由于與記憶、情緒、行為等智力有關(guān)的邊緣環(huán)路(內(nèi)側(cè)邊緣環(huán)路、基底外側(cè)邊緣環(huán)路和防御環(huán)路)被中斷所致,有待進一步研究證實。同時,患者在左側(cè)尾狀核、右側(cè)額葉、左側(cè)顳上回/頂下回的激活較正常人升高。我們的研究結(jié)果同既往研究的差異,考慮與下列因素有關(guān)。(1)入組患者類型不同:既往多項研究是關(guān)于