腦否認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與神經(jīng)精神疾病

腦否認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與神經(jīng)精神疾病

默認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)（畸變模型網(wǎng)絡(luò)（mn）是指在靜息狀態(tài)下，大腦中部和外側(cè)區(qū)域皮膚功能活動(dòng)相對(duì)活躍的區(qū)域。這是認(rèn)知科學(xué)、神經(jīng)輻射等研究的熱點(diǎn)。本文從DMN的解剖位置、主要功能、相關(guān)疾病中異常改變和意義、研究方法進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。1靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)分離近年來,一些腦功能研究揭示了人類大腦在休息狀態(tài)下激活而在任務(wù)狀態(tài)下無激活的特定區(qū)域,其主要包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)頂葉皮質(zhì)和雙側(cè)頂下小葉等結(jié)構(gòu),之后又在猴、猩猩等非人類的哺乳動(dòng)物及其他嚙齒動(dòng)物研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的解剖區(qū)域。這些具有自發(fā)激活性、時(shí)間同步性和內(nèi)在功能連接的特定腦區(qū)被合稱為DMN。需要指出的是,靜息態(tài)下其他腦區(qū)域也存在同步性的活動(dòng),即靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)不等同于DMN。Smith等采用獨(dú)立成分分析方法成功分離出諸如軀體運(yùn)動(dòng)、視覺、聽覺、語言、注意力及記憶相關(guān)的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)。DMN擁有其特定的空間構(gòu)成,且有別于其他靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)規(guī)律,為研究人類自發(fā)的認(rèn)知提供了一個(gè)新的出發(fā)點(diǎn)。2dmn結(jié)構(gòu)的劃分通過將人類與非人類靈長類動(dòng)物的大腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較解剖學(xué)研究,并結(jié)合既往的薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),人類DMN的核心區(qū)域可進(jìn)一步分為內(nèi)側(cè)和外側(cè)兩部分。內(nèi)側(cè)組成部分包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medialprefrontalcortex,MPFC),位于額中線區(qū),延伸至前扣帶回皮質(zhì)(anteriorcingulatecortex,ACC)和內(nèi)側(cè)眶額回皮質(zhì)(orbitfrontalcortex,OFC),根據(jù)Ongür等的細(xì)胞結(jié)構(gòu)圖,其具體包括Brodmann區(qū)(Brodmann’sarea,BA)9,10(10m、10r、10p),11m,14,24,32(32ac、32pl)區(qū)。習(xí)慣上分為腹側(cè)和背側(cè)兩部分,Z軸常作為其劃分標(biāo)準(zhǔn)(例如,Z軸>10表示背側(cè)MPFC,而Z軸<10表示腹側(cè)MPFC);也有采用2個(gè)Z軸(例如,Z軸>27表示背側(cè)MPFC,10<Z<27表示中心MPFC,Z軸<10表示腹側(cè)MPFC),甚至更復(fù)雜的劃分。內(nèi)側(cè)頂葉皮質(zhì)主要包括后扣帶回(posteriorcingulatecortex,PCC;BA23、31區(qū))和壓后皮質(zhì)(retosplenialcortex,Rsp;BA29、30區(qū)),對(duì)于楔前葉(precuneus,PREC;7m區(qū))的劃分目前存在分歧,部分研究顯示它與其他DMN區(qū)域無關(guān)聯(lián),而與DMN之外的區(qū)域表現(xiàn)出正相關(guān)。它的主要功能隸屬于中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò),但在靜息狀態(tài)下也參與了廣泛的外在環(huán)境警覺過程。其與前述兩者共同位于大腦后中線區(qū)域,因?yàn)楸舜酥g存在密切的結(jié)構(gòu)聯(lián)系,有時(shí)三者被看作一個(gè)總體,稱為后內(nèi)側(cè)皮質(zhì)(posteriomedialcortex)。內(nèi)側(cè)顳葉主要包括海馬結(jié)構(gòu)(hippocampalformation,HF),即海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)(entorhinalcortex,EC)及周圍皮質(zhì)[主要指海馬旁回皮質(zhì)(parahippocampalcortex,PHC)]。它們與DMN的其他組成之間存在著解剖和功能的連接,在記憶過程中特別是在被動(dòng)任務(wù)狀態(tài)下出現(xiàn)明顯激活。此外,鄰近海馬的杏仁核也出現(xiàn)于DMN的解剖分析中。外側(cè)部分包括雙側(cè)頂下小葉(inferiorparietallobule,IPL)(有些也定義為后部頂下小葉(posteriorIPL、pIPL)、角回(BA39區(qū))和外側(cè)顳葉皮質(zhì)(lateraltemporalcortex,LTC),而鄰近的緣上回和顳頂交接區(qū)因靠近顳下回和顳中回等LTC,也被包含于LTC的解剖范疇中。此外,DMN整體又可分為前部、后部以及其他結(jié)構(gòu)區(qū)域。前部(anteriorportion)包括MPFC、ACC、OFC;后部(posteriorportion)包括PCC、Rsp、PREC和IPL;其他部分包括雙側(cè)海馬結(jié)構(gòu)和顳葉皮質(zhì)。3任務(wù)模式下的神經(jīng)元活動(dòng)改變DMN不同于其他靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)的功能,主要表現(xiàn)在其激活出現(xiàn)于內(nèi)省、幻想、非刺激依賴的思考、自傳式的回憶、理解他人的情緒和意圖以及計(jì)劃未來等的“基線”狀態(tài),而這些過程是個(gè)體基于自我社會(huì)環(huán)境和身份的自我參照。從廣義的角度理解,這些過程可以被稱為自我,而DMN正是一種“神經(jīng)自我”或這種“自我”產(chǎn)生的解剖學(xué)基礎(chǔ)。盡管目前對(duì)于DMN的功能尚未完全明確,但普遍認(rèn)為它與人類記憶檢索、對(duì)周圍環(huán)境和自我內(nèi)省狀態(tài)的監(jiān)控、情緒等認(rèn)知過程有關(guān),并且在多種神經(jīng)精神疾病時(shí)呈現(xiàn)出異常改變。這種改變主要集中于兩種方式:激活和連接,即局部與整體。前者側(cè)重于認(rèn)知任務(wù)模式下DMN中涉及“自我”的神經(jīng)元活動(dòng)改變,即激活(興奮)和負(fù)激活(抑制),這種激活的變化本質(zhì)上反映了局部神經(jīng)元的活動(dòng)程度;后者則定量研究相互作用的不同區(qū)域之間功能連接的強(qiáng)度和(或)范圍。大腦網(wǎng)絡(luò)是基于同步振蕩腦區(qū)域的整合,這些振蕩頻率可作為一種參數(shù)來描述大腦功能改變。早在DMN的概念出現(xiàn)之前,PET研究已發(fā)現(xiàn)DAT病人的特定腦區(qū)出現(xiàn)葡萄糖代謝減低,這些區(qū)域后來被證實(shí)主要與DMN的后部區(qū)域,特別是與PCC相重疊。Petrella等研究發(fā)現(xiàn)DAT病人在認(rèn)知任務(wù)中PCC區(qū)域負(fù)激活減少,提出其與認(rèn)知下降有關(guān),這對(duì)于阿爾茨海默病的發(fā)展有預(yù)測(cè)價(jià)值。而在功能連接的研究中,DMN內(nèi)部組成區(qū)域也發(fā)生了改變,特別是海馬結(jié)構(gòu)與PCC的連接程度明顯下降,并且這種連接降低的程度與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān),而Koch等通過對(duì)DMN改變的比較,可以較敏感和特異地區(qū)分DAT和正常人。類似的負(fù)激活和連接行為改變也出現(xiàn)于DAT的早期階段,即遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnesticmildcognitiveimpairment,aMCI)的病人。Li等最早發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙(MCI)病人的功能連接減低程度低于DAT病人,但卻高于正常人群,而且減低的程度與病人的認(rèn)知能力喪失相關(guān)。因此,減低的功能連接可能反映了DAT病人在疾病發(fā)展進(jìn)程中大腦整體水平認(rèn)知協(xié)調(diào)能力的改變。而局部DMN區(qū)域異常增加的活動(dòng)則帶來長期的累積性損傷,Bero等發(fā)現(xiàn)神經(jīng)活動(dòng)會(huì)增加淀粉樣β蛋白的水平。根據(jù)代謝假說,淀粉樣β蛋白沉積于人類神經(jīng)元活動(dòng)高的區(qū)域,特別是糖酵解增加的部位。細(xì)胞外的淀粉樣β蛋白斑塊與細(xì)胞內(nèi)的τ和p蛋白相結(jié)合,引發(fā)細(xì)胞毒效應(yīng),從而改變突觸活動(dòng),導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。最近,醫(yī)學(xué)成像技術(shù)和基因?qū)W相結(jié)合的研究方法證實(shí),無癥狀的DAT危險(xiǎn)基因APO-ε-4攜帶者也出現(xiàn)了類似DAT的DMN結(jié)構(gòu)改變。3.2sz病人dmn的區(qū)域連接特點(diǎn)精神分裂癥(schizophrenia,SZ)是一種病人對(duì)于現(xiàn)實(shí)認(rèn)知改變的精神疾病,常見陽性癥狀包括幻聽、偏執(zhí)、怪異行為和言語異常等,目前僅能通過認(rèn)知測(cè)試發(fā)現(xiàn)記憶力和注意力等受損的陰性癥狀。與DAT類似,SZ病人在一系列聽覺、工作記憶及語言任務(wù)中也發(fā)現(xiàn)普遍存在DMN區(qū)域的負(fù)激活程度減低。這些不同研究有一個(gè)共同之處,即MPFC活動(dòng)相對(duì)于正常人群是負(fù)激活減低的。MPFC作為DMN的一個(gè)重要的核心,與注意力、情緒等過程密切相關(guān)。在正常人群中,DMN在任務(wù)模式下激活程度越強(qiáng),則認(rèn)知執(zhí)行越差。因此,這些異常發(fā)現(xiàn)可能與病人相關(guān)的認(rèn)知能力缺陷有關(guān)。與正常人群的比較發(fā)現(xiàn),SZ病人DMN的某些區(qū)域振蕩增加,而這種區(qū)域連接強(qiáng)度的增加與病人癥狀嚴(yán)重程度相關(guān),但也有研究報(bào)道DMN相關(guān)區(qū)域的功能連接是降低的。這些差異可能源于疾病的分型、藥物因素等,因此未來的研究需慎重解釋其改變與臨床相關(guān)因素間的關(guān)聯(lián),例如應(yīng)用奧氮平治療后功能連接的改變。3.3抑郁病人dmn的區(qū)域變化抑郁癥是一種常見的情感障礙,由多種原因引起,以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征,表現(xiàn)出悲傷、內(nèi)疚、無用感、無希望感、無助感和無價(jià)值感等消極的觀念,并且心境低落與其處境不相稱,嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為。這種異常的多種情感體驗(yàn)可能與DMN中一些區(qū)域相關(guān)。靜息態(tài)下,抑郁病人的前扣帶回膝下部皮質(zhì)(anteriorsubgenualecingulatecortex,aSACC)表現(xiàn)出相對(duì)高的整合,而且這種功能連接的強(qiáng)度與抑郁發(fā)作持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。Sheline等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人中DMN中的扣帶回前膝部(pregenualanteriorcingulatecortex)、腹側(cè)MPFC和PCC的負(fù)激活程度減低,且這種改變與抑郁和無助感的嚴(yán)重程度相關(guān),類似的情緒刺激反應(yīng)也出現(xiàn)于焦慮癥(socialanxietydisorder,SAD)人群。情感障礙中功能連接的異常可以解釋為病人自我參照心理活動(dòng)的增強(qiáng),因而不難理解抑郁和焦慮病人長期徘徊于各種消極事件心理狀態(tài)的臨床表現(xiàn)。3.4dmn的病理改變除此之外,DMN異常的激活與功能連接改變還見于肝性腦病、持續(xù)植物狀態(tài)、注意力缺陷癥、帕金森病、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、慢性疼痛、癲及其他神經(jīng)精神疾病。盡管這些研究中普遍的DMN結(jié)構(gòu)激活或負(fù)激活、連接程度以及生理學(xué)改變尚未明確,但或許可從以下幾個(gè)方面解釋:首先,如AD病人中DMN異常的高代謝和廣泛連接一樣,部分疾病異常的DMN活動(dòng)可能引發(fā)了一系列分子級(jí)病理損傷事件;其次,從進(jìn)化的角度來看,參與構(gòu)成DMN大部分腦區(qū)域的頂葉、額葉在出生后才迅速增長,因此DMN較其他的大腦系統(tǒng)起源較晚,沒有其他系統(tǒng)穩(wěn)定,可能形成于出生后的社會(huì)經(jīng)歷之下,易產(chǎn)生被動(dòng)的改變;最后,可能源于基因、環(huán)境等因素所致的神經(jīng)傳導(dǎo)異常。無論何種原因,對(duì)于DMN與疾病相關(guān)性仍需要進(jìn)一步多角度的研究。4經(jīng)顱磁刺激tms將DMN與自我相關(guān)的心理活動(dòng)的解剖基礎(chǔ)關(guān)聯(lián)起來是基于其兩項(xiàng)主要特征:其一,DMN穩(wěn)健的激活模式與自我相關(guān)的心理活動(dòng)過程均出現(xiàn)于休息狀態(tài)下,且其活動(dòng)特點(diǎn)與認(rèn)知任務(wù)表現(xiàn)出反相關(guān)的關(guān)系;其二,構(gòu)成DMN大部分解剖的MPFC和頂葉區(qū)域在自我相關(guān)任務(wù)狀態(tài)下表現(xiàn)出穩(wěn)健的活動(dòng)規(guī)律。因此,長期以來多采用低認(rèn)知要求或者自我相關(guān)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)(均為間接探索)作為研究方法,這兩種方法易于操作,可重復(fù)性強(qiáng)。但對(duì)DMN功能的直接探索依然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)性的工作,因?yàn)槠淝『脜⑴c了人類在非試驗(yàn)狀態(tài)下的大腦功能活動(dòng),且這一過程發(fā)生于無外在刺激的情況下,通常是非計(jì)劃的,甚至無意識(shí)的背景下,從而難以被回溯、重復(fù)。近來已出現(xiàn)采用實(shí)時(shí)采樣(靜息態(tài)或任務(wù)狀態(tài))及回顧性問卷調(diào)查的直接形式對(duì)這一思維不受限過程的研究。但實(shí)時(shí)采樣容易干擾或中斷自我相關(guān)的心理過程,而回顧性問卷調(diào)查中有些自我相關(guān)的心理過程難以被回憶,因此在很大程度上限制了上述兩種研究方法的發(fā)展和推廣。經(jīng)顱磁刺激(transcranialmagneticstimulation,TMS)作為一種無創(chuàng)的神經(jīng)刺激和調(diào)節(jié)技術(shù),通過選擇性改變具體的參數(shù)設(shè)計(jì),采用局部磁場脈沖來降低(低頻)或者增加(高頻)相應(yīng)神經(jīng)元活動(dòng)的興奮性,從而短暫或長期地改善大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元功能活動(dòng)。這一技術(shù)已直接證實(shí)了DMN具有自我參照的功能,同時(shí)也可用于干預(yù)異常的DMN活動(dòng)模式。TMS不僅可以影響局部靶向皮質(zhì)區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng),也可改變與靶向皮質(zhì)區(qū)域功能相關(guān)但在解剖空間上與之分離腦區(qū)域的功能。且有望成為對(duì)DMN調(diào)控療效評(píng)估的醫(yī)學(xué)成像標(biāo)志。最近,TMS已被美國食品與藥物管理局批準(zhǔn),可用于治療對(duì)一種或多種抗抑郁藥物治療無效的抑郁癥病人。5dmn的核心結(jié)構(gòu)靶向DMN被普遍認(rèn)為是人類自由和自發(fā)的思維活動(dòng)的神經(jīng)基礎(chǔ),其潛在的功能與諸多神經(jīng)精神疾病的關(guān)系,正成為一個(gè)新興的研究焦點(diǎn),吸引更多的諸如心理學(xué)、認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)、神經(jīng)放射學(xué)等學(xué)科參與其中。DMN在神經(jīng)精神疾病中潛在的臨床意義,其整合與分隔的功能特性可能