藥物毒理學(xué)ppt課件第九章-藥物對免疫及血液系統(tǒng)的毒性作用

藥學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院1謝偉全2014年11月18日第九章藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用2一、免疫反應(yīng)生物學(xué)

(biology

of

the

immuneresponse)3免疫是機體的一種生理功能，人體依靠這種功能識別“自己”和“非己”成分，從而破壞和排斥進(jìn)入人體的抗原物質(zhì)，或人體本身所產(chǎn)生的損傷細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等，以維持人體的健康。免疫系統(tǒng)是機體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的一個重要系統(tǒng)?；竟δ埽好庖叻烙δ埽幻庖弑O(jiān)視功能；免疫耐受；免疫調(diào)節(jié)功能。組成：如下圖所示4免疫系統(tǒng)免疫器官免疫組織中樞外周粘膜相關(guān)淋巴組織免疫細(xì)胞T淋巴細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞免疫分子細(xì)胞因子抗體補體B淋巴細(xì)胞骨髓 胸腺脾淋巴結(jié)567（一）免疫器官中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鳥類）胸腺：T細(xì)胞發(fā)育成熟骨髓：B細(xì)胞發(fā)育成熟外周免疫器官：淋巴結(jié)、脾、淋巴組織。8（二）免疫細(xì)胞分類：固有免疫的組成細(xì)胞：吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NKT細(xì)胞。適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞：T細(xì)胞、B細(xì)胞。9T細(xì)胞胸腺依賴性淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志T細(xì)胞抗原受體（TCR）；簇分化抗原（CD）；10T細(xì)胞亞群輔助性T細(xì)胞（TH）：

CD4＋/CD8－細(xì)胞毒性T細(xì)胞（TC）：

CD4－/CD8＋抑制性T細(xì)胞（Ts）：

CD4－/CD8＋初始T細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞

記憶性T細(xì)胞11B細(xì)胞：骨髓依賴性淋巴細(xì)胞功能：產(chǎn)生抗體、主導(dǎo)體液免疫12（三）細(xì)胞因子（cytokines）概念：是一大類能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。主要有：白介素、干擾素、造血生長因子、腫瘤壞死因子等。13免疫應(yīng)答概念抗原物質(zhì)進(jìn)入機體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應(yīng)以排除抗原的過程。即免疫細(xì)胞識別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的過程。14類型

固有免疫（先天性免疫）體液免疫（humoral

immunity）適應(yīng)性免疫（特異性免疫） 細(xì)胞免疫（cell-mediatedimmunity）15適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本特征

1）特異性：針對某種抗原產(chǎn)生的抗體或效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)生的免疫應(yīng)答。記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長期保留對該抗原的“記憶性”，發(fā)生再次免疫應(yīng)答。識別“自己”和“非己”：個體發(fā)育過中產(chǎn)生。16體液免疫

——B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)細(xì)胞免疫

——特異性T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)17二、藥源性免疫介導(dǎo)疾?。╠rug-inducedimmune-mediated

disease）實質(zhì)藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用三種情況免疫抑制（immunosuppression）超敏反應(yīng)（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）18穩(wěn)態(tài)免疫抑制免疫增強可以導(dǎo)致對疾病的易感性增強可以導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的疾病（超敏反應(yīng)、自身免疫）無作用圖9-1 免疫調(diào)節(jié)的可能結(jié)果19（一）免疫抑制概念藥物對免疫系統(tǒng)的一個或多個組分損害，引起免疫功能的低下。毒性表現(xiàn)感染性疾病發(fā)生增加，腫瘤發(fā)生。20免疫抑制的治療藥物免疫抑制劑環(huán)磷酰胺（CYP）糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤（AZA）環(huán)孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治療藥物齊多夫定（zidovudine）大麻素類（cannabinoids）21

環(huán)磷酰胺（CYP）臨床應(yīng)用：減少自身免疫性疾病的癥狀和骨髓移植患者的預(yù)處理。與DNA烷化作用而阻斷細(xì)胞復(fù)制免疫毒理學(xué)研究應(yīng)用：

免疫抑制實驗的陽性對照藥22

糖皮質(zhì)激素淋巴細(xì)胞減少抑制T細(xì)胞功能

硫唑嘌呤應(yīng)用于同種異體移植排斥反應(yīng)抑制嘌呤生物合成23

環(huán)孢素A骨髓毒性少見，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細(xì)胞活化臨床應(yīng)用：防治器官移植抗排斥反應(yīng)；自身免疫性疾病24

齊多夫定AIDS治療藥骨髓毒性大體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫作用

大麻素類臨床應(yīng)用：青光眼；癌癥患者化療時止吐體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫作用25免疫抑制的毒物工業(yè)污染毒物（TCDD、多氯聯(lián)苯、苯并（a)芘等）農(nóng)藥（有機磷等）金屬（鉛、砷、汞、鎘等）26（二）超敏反應(yīng)分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型（圖9-2）共性：都需要預(yù)先接觸抗原，以激發(fā)初次反應(yīng)。各型特點：見表9－127圖9-2 超敏反應(yīng)分型示意圖289－1各型超敏反應(yīng)的生物學(xué)特點類型作用類別反應(yīng)性T細(xì)胞相關(guān)Ig常見實例作用部位和表現(xiàn)Ⅰ速發(fā)型TH2IgE使用多種不同的藥物和診斷試劑、激素及各種亞硫酸鹽化學(xué)試劑引起過敏反應(yīng)癥狀和過敏癥胃腸變態(tài)反應(yīng)；尋

麻疹；特應(yīng)性皮炎；哮喘；過敏性休克Ⅱ細(xì)胞毒型TH2IgMIgG藥物或化學(xué)物誘導(dǎo)貧血、血小板減少癥和粒細(xì)胞

減少癥溶血性貧血；輸血反應(yīng)；血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥Ⅲ免疫復(fù)合物型TH2IgMIgG血清疾病綜合征紅斑狼瘡；腎小球腎炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Ⅳ遲發(fā)型TH1

TD使用某些藥物或暴露于化學(xué)物后出現(xiàn)的接觸性皮炎接觸性皮炎；抑制排斥反應(yīng)29I型變態(tài)反應(yīng)是IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。其發(fā)生是當(dāng)某些過敏體質(zhì)的機體，初次接觸過敏原后，可產(chǎn)生IgE抗體，抗體結(jié)合于肥大細(xì)胞或嗜堿性細(xì)胞表面，而使機體產(chǎn)生致敏狀態(tài)。當(dāng)致敏的機體再次接觸過敏原時，過敏原即與細(xì)胞表面的IgE結(jié)合,使細(xì)胞脫顆粒，并釋放多種活性物質(zhì)(或稱化學(xué)介質(zhì)),引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加、腺體分泌增多及平滑肌收縮為特點的病理變化。如果這種作用發(fā)生在支氣管則產(chǎn)生支氣管哮喘，作用于皮膚可出現(xiàn)紅腫、蕁麻疹等。作用于胃腸道則出現(xiàn)嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。引起I型變態(tài)反應(yīng)的過敏原很多、除常見的花粉、霉菌、動物皮片、灰塵和食物外，還有各種化學(xué)物質(zhì)包括吸入間苯二酚、甲醛、甲苯二氰酸酯和鉑鹽、鎳鹽等金屬化合物。吸入煙草、棉塵、谷

塵、木塵等植物性有機粉塵也可引起支氣管哮喘或哮喘性支氣管炎。青霉素過敏也屬此型反應(yīng)。30圖9-3 Ⅰ型超敏反應(yīng)示意圖3132第lI型細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型。II型變態(tài)反應(yīng)是抗體(IgG或IgM)引起帶抗原的組織細(xì)胞的損傷或功能障礙。IgG或IgM抗體與機體細(xì)胞(靶細(xì)胞)表面的抗原結(jié)合，通過活化補體、巨噬細(xì)胞吞噬或K細(xì)胞的抗體依賴細(xì)胞毒作用引起細(xì)胞的破壞死亡。常見的靶細(xì)胞有紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板、腎小球血管基底膜、肝細(xì)胞、皮膚細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及一些內(nèi)分泌細(xì)胞等。長期接觸鉛的工人及慢性苯中毒患者和苯接觸工人，可發(fā)生溶血性貧血、白細(xì)胞減少癥或血小板減少性紫癜。33圖9-4 Ⅱ型超敏反應(yīng)示意圖343536第III型免疫復(fù)合物型。III型變態(tài)反應(yīng)是由于抗原抗體復(fù)合物(免疫復(fù)合物)在組織中沉積而引起的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)涉及補體的活化和中性拉細(xì)胞的浸潤，釋放出許多水解酶，并造成組織損傷。這類變態(tài)反應(yīng)較常見于感染、藥物治療等引起的免疫復(fù)合物病。如細(xì)菌感染引起的亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，青霉素、磺胺引起的“血清病”，一些毒物如汞、鉛、鈾、金、砷等化學(xué)物質(zhì)可改變腎細(xì)胞或蛋白質(zhì)，引起免疫反應(yīng)，造成過敏性腎病綜合征。37圖9-5 Ⅲ型超敏反應(yīng)示意圖3839第IV型遲發(fā)型或細(xì)胞免疫型。IV型變態(tài)反應(yīng)是由免疫的TD或TK細(xì)胞與特異抗原的反應(yīng)而引起組織損傷。表面具有特異性受體的致敏淋巴細(xì)胞再次與抗原相遇．引起細(xì)胞增殖，其中TD細(xì)胞可釋放淋巴因子，吸引和激活非特異性的巨噬細(xì)胞。由于細(xì)胞的增殖和浸潤，可誘發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。許多物質(zhì)可引起遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為接觸性皮炎與濕疹，這類職業(yè)性皮膚病約占整個職業(yè)性皮炎的60％。引起這類皮膚病的化學(xué)物質(zhì)有鎳、鉻、砷、汞、松節(jié)油、滑潤油、硝基萘及苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重鉻酸鹽、環(huán)氧樹脂、酚醛樹脂等。藥物有磺胺類抗菌藥或抗真菌藥（局部用藥）。40圖9-6 Ⅳ型超敏反應(yīng)示意圖4142（三）自身免疫自身免疫是指對自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導(dǎo)和表達(dá)引起自身免疫反應(yīng)的常見藥物甲基多巴；肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺；氟烷典型疾病：藥源性狼瘡綜合征43藥物狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的異同相同點：都以關(guān)節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核抗體為特征。不同點：抗核抗體的類型略有不同；特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡以腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為主，而在藥物狼瘡卻沒有這些表現(xiàn)；藥物狼瘡的癥狀通常在停藥后自動消失。44系統(tǒng)性紅斑狼瘡45三、檢測免疫毒性的臨床試驗（clinical

tests

detecting

immunotoxicity）46評價藥物免疫毒性的分析方法免疫球蛋白濃度T細(xì)胞和B細(xì)胞濃度皮膚無變態(tài)反應(yīng)性體外試驗免疫抗核抗體分析47四、實驗動物檢測免疫毒性的試驗48目前分層研究推薦用于免疫毒性標(biāo)準(zhǔn)化試驗。第一層，一套評價體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)完整性，以及一套免疫系統(tǒng)病理學(xué)評價；第二層，不考慮硬性的成套試驗，而是根據(jù)第一套實驗結(jié)果，有選擇地進(jìn)行更特異的試驗。（表9－2）49表9-2 免疫毒性第一層和第二層評價內(nèi)容50試驗層次檢測指標(biāo)第一層血液學(xué)，包括細(xì)胞分化抗原分類和細(xì)胞分類計數(shù)體重和器官重量，包括脾、胸腺、腎和肝淋巴器官組織學(xué)檢查，包括脾、胸腺和淋巴結(jié)體液免疫，測試IgM斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫，T、B淋巴細(xì)胞對有絲分裂劑、混合－淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性非特異性免疫，測定NK細(xì)胞活性第二層血和脾中T細(xì)胞和B細(xì)胞群定量體液免疫，測試IgM斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫，測定T細(xì)胞活性，以及遲發(fā)過敏反應(yīng)宿主抵抗力，對病原體或腫瘤的防御能力免疫抑制可疑時，最直接的測定全免疫系統(tǒng)方法：宿主抵抗力模型用于宿主抵抗力模型的微生物和腫瘤細(xì)胞：表9-351表9-3 用于宿主抵抗力試驗免疫刺激的病原體病原體類型名稱典型的接觸途徑病毒巨細(xì)胞病毒Ⅱ型單純皰疹病毒感冒病毒腹腔或氣管腹腔、靜脈或陰道鼻內(nèi)細(xì)菌小棒狀桿菌單核細(xì)胞增多性李斯特桿菌銅綠假單胞菌肺炎鏈球菌靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射寄生蟲瘧原蟲旋毛形線蟲靜脈或腹腔內(nèi)注射感染血胃內(nèi)腫瘤細(xì)胞B16-F10黑色素瘤

PYB6纖維肉瘤靜脈內(nèi)注射細(xì)胞皮下注射細(xì)胞52一、免疫反應(yīng)生物學(xué)免疫系統(tǒng)免疫應(yīng)答二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病免疫抑制超敏反應(yīng)（分型、機制、生物學(xué)特點）自身免疫三、評價免疫功能的方法53本章小結(jié)第十章藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用54一、血細(xì)胞的生成血液的組成：血漿和血細(xì)胞血液系統(tǒng)的主要功能：

1）運輸功能（O2、CO2、營養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、激素等）。緩沖功能。參與生理性止血功能和機體防御功能55血細(xì)胞的生成1.造血器官：骨髓骨髓中的血細(xì)胞包括造血干細(xì)胞和組成血液各種成分的未成熟祖細(xì)胞。造血干細(xì)胞包含著各種受到指令后可定向分化的細(xì)胞系，分別稱為粒系定向干細(xì)胞、紅系定向干細(xì)胞、巨核系定向干細(xì)胞、以及淋巴定向干細(xì)胞。未受到指令的干細(xì)胞稱為多能干細(xì)胞。多能干細(xì)胞具有潛在的自我增殖能力，而定向干細(xì)胞則極少有自我增殖能力。定向干細(xì)胞再逐漸分化成在形態(tài)學(xué)上可識別的原粒細(xì)胞、原紅細(xì)胞、原巨核細(xì)胞等。如：一個紅系定向干細(xì)胞------原紅細(xì)胞------網(wǎng)織紅細(xì)胞-------紅細(xì)胞。56骨髓造血的調(diào)節(jié)因子集落刺激因子(Colony-StimulatingFactor,CSF)或造血生長因子：凡是能誘導(dǎo)人(或小鼠)骨髓細(xì)胞或造血細(xì)胞在半固體瓊脂系統(tǒng)中呈克隆生長的因子。通過克隆培養(yǎng)小鼠骨髓細(xì)胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)，不同的CSF作用于造血系統(tǒng)的不同細(xì)胞，因此將CSF又分為粒細(xì)胞集落刺激因子、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、多功能集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、血小板生成素和干細(xì)胞因子等。57圖10-1 血細(xì)胞生成模式圖58淋巴細(xì)胞庫多能干細(xì)胞庫原紅細(xì)胞原粒細(xì)胞原巨核細(xì)胞血小板（200×109/L~

400×109/L）紅細(xì)胞（♂5.5×1012/L♀4.5×1012/L）網(wǎng)織紅細(xì)胞白細(xì)胞（5.4×109/L~

9.1×109/L）從骨髓中釋放圖10-2 血液形成（1）59白細(xì)胞吞噬細(xì)胞粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞（4.3×109/L）嗜酸性粒細(xì)胞（0.2×109/L）嗜堿性粒細(xì)胞（0.07×109/L）單核細(xì)胞（血液）巨噬細(xì)胞（肝、脾、骨髓）淋巴細(xì)胞T細(xì)胞 B細(xì)胞（胸腺，細(xì)胞免疫）（骨髓，體液免疫）60圖10-3 血液形成（2）血液毒性（hematotoxicity)概念藥物對血液的形成和功能的影響內(nèi)容對紅細(xì)胞的毒性作用對白細(xì)胞的毒性作用對血小板的毒性作用骨髓抑制613.典型例子腫瘤化療藥物引起的骨髓損傷和抑制骨髓抑制是腫瘤化療引起的最常見的毒性反應(yīng),其中以白細(xì)胞特別是中性粒細(xì)胞減少最常見,其次是血小板減少,嚴(yán)重時紅細(xì)胞也會受到影響.抗癌藥物對骨髓的損傷程度與藥物的種類、用量、治療周期數(shù)及造血細(xì)胞的更新速率等有關(guān).嚴(yán)重骨髓抑制時可合并感染、出血,重者致命62二、對紅細(xì)胞的直接毒性作用基本類型：血紅蛋白氧結(jié)合的競爭性抑制紅細(xì)胞被破壞過多引起的溶血性貧血63紅細(xì)胞毒性作用

一氧化碳中毒

氰化物和硫化氫中毒

鉛中毒

高鐵血紅蛋白血癥

氧化溶血64

一氧化碳中毒競爭性地抑制O2和血紅蛋白的結(jié)合一氧化碳經(jīng)呼吸道進(jìn)入人體后，與Hb結(jié)合成碳氧血紅蛋白，CO與Hb的親和力要比O2與Hb的親和力大300倍；而且在碳氧血紅蛋白存在時，又能阻礙氧合血紅蛋白的離解，加深組織缺氧。高濃度的CO還可與還原型細(xì)胞色素氧化酶的二價鐵結(jié)合，使細(xì)胞呼吸受到抑制，所以CO對全身組織均有毒性作用，可導(dǎo)致貧血性組織缺氧。65

氰化物和硫化物中毒機制：氰化物和硫化物通過抑制線粒體血紅素氧化酶，阻斷細(xì)胞進(jìn)行有氧代謝能量產(chǎn)生。66

鉛中毒機制：鉛可抑制亞鐵血紅蛋白生物合成酶，影響肝臟中血紅素合成，從而引起貧血，導(dǎo)致血液中原卟啉積聚。治療：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巰基丙醇等。67

高鐵血紅蛋白血癥高鐵血紅蛋白形成：Fe2+代表藥物：伯氨喹、非那西丁作用機理（非那西丁）：其代謝產(chǎn)物對氨乙醚通過羥化，使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)發(fā)紺等缺氧癥狀。Fe3+68

氧化溶血原因：服用“氧化性”藥物如非那西丁出現(xiàn)異常血紅蛋白M或H有G-6-PD缺乏的病人應(yīng)用某些藥物如伯氨喹、磺胺類、亞甲藍(lán)等69機制：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，紅細(xì)胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細(xì)胞內(nèi)形成過氧化氫，氧化谷胱甘肽，使血紅蛋白發(fā)生氧化及變性，在細(xì)胞內(nèi)沉淀海因小體（Heinzbodies）。70伯氨喹等藥物誘發(fā)的氧化溶血機制（ G-6-PD缺乏者）：6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸鹽GSSGGSHFe3+Fe2+G-6-PD谷胱甘肽還原酶NADPNADPH伯氨喹71華法林等口服抗凝藥通過抑制維生素K環(huán)氧化物的還原，干擾維生素K的代謝，導(dǎo)致還原性維生素K的功能缺乏。華法林常用于動靜脈血栓的防治；但其治療范圍相對狹小，且個體差異大。

中毒解救：維生素K。72口服抗凝藥的血液毒性三、骨髓抑制骨髓抑制（bone

marrow

suppression）