血栓閉塞性脈管炎病因?qū)W研究進(jìn)展

血栓閉塞性脈管炎病因?qū)W研究進(jìn)展

動(dòng)脈硬化性疾病（tao）是常見(jiàn)的周?chē)鷦?dòng)脈慢性閉塞病之一。病變主要影響遠(yuǎn)端的中、小動(dòng)脈，并伴有靜脈和淺表靜脈。這是一種非動(dòng)脈硬化性、節(jié)段性和炎性密度性血管疾病。多見(jiàn)于下肢,腦、心和其他臟器血管偶爾受到侵犯。臨床以間歇性跛行及靜息痛為主要癥狀,晚期出現(xiàn)肢體壞疽,最終截肢,致殘率極高。1879年Felixvonwiniwarter最先報(bào)告了1例男性截肢病人的動(dòng)、靜脈有炎性閉塞性病變,提出此種疾病是“動(dòng)、靜脈內(nèi)膜炎”,這可以說(shuō)是對(duì)TAO的早期認(rèn)識(shí)。1908年美國(guó)LeoBuerger正式提出“血栓閉塞性脈管炎”這一名詞,以后稱(chēng)之為Buerger病。1病因和發(fā)病機(jī)制在文獻(xiàn)報(bào)道中,此病最早見(jiàn)于猶太人,此后各地均有報(bào)道。從世界范圍看,總體在地中海、中東及遠(yuǎn)東地區(qū)發(fā)病率較高,歐美發(fā)病率低。在我國(guó),雖無(wú)確切的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),但一般認(rèn)為北方發(fā)病率高于南方。近十余年來(lái),該病總體發(fā)病率似有下降趨勢(shì),尤其在亞洲的日本,發(fā)病率明顯下降,可能與生活水平提高,營(yíng)養(yǎng)狀況改善有關(guān),也可能與煙草消費(fèi)量下降有關(guān)。一般認(rèn)為該病是20~40歲男性吸煙者特有的疾病,有文獻(xiàn)提出45歲是TAO和動(dòng)脈硬化閉塞癥(ASO)這兩種疾病的年齡分界線。但最近研究表明,該病病人年齡似有增高趨勢(shì)。Sasaki等對(duì)825例TAO病人的進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)TAO研究組的平均年齡為50.8歲。從我們近年的臨床工作中也感覺(jué)到,45歲并非是TAO與ASO的絕對(duì)分界線。該病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前比較公認(rèn)的觀點(diǎn)是吸煙是TAO的最主要的原因,幾乎95%以上的病人都有吸煙嗜好。資料證實(shí):絕對(duì)戒煙就會(huì)使病情穩(wěn)定、好轉(zhuǎn)和減少?gòu)?fù)發(fā),而繼續(xù)吸煙的結(jié)果則相反。有研究表明,對(duì)煙堿的過(guò)敏反應(yīng),加上血液內(nèi)一氧化碳血紅蛋白含量增高引起血管內(nèi)膜的炎癥,繼發(fā)血栓形成。其他如寒冷、營(yíng)養(yǎng)狀況、遺傳也是可能的原因之一。近年來(lái),在該病病因?qū)W上最大的進(jìn)展就是基本上認(rèn)同了此病是一種自身免疫性疾病和機(jī)體免疫系統(tǒng)的異常反應(yīng)在TAO的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。對(duì)Ⅰ型和Ⅲ型膠原的的超敏反應(yīng)已被證實(shí)在血液中存在抗膠原和抗彈力蛋白的抗體。最近研究發(fā)現(xiàn),疾病活動(dòng)期病人體內(nèi)可檢測(cè)到抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體,而內(nèi)皮細(xì)胞抗體損害了內(nèi)皮細(xì)胞依賴(lài)的血管舒張功能,從而引起血管痙攣閉塞。2tao的治療近年來(lái),不斷有新的技術(shù)和方法應(yīng)用到TAO的治療中去,TAO的截肢率也有所下降,但遺憾的是,迄今為止TAO的治療并沒(méi)有突破性的進(jìn)展,截肢率仍在9.3%~16.7%。究其原因,動(dòng)脈閉塞多從肢體遠(yuǎn)端開(kāi)始,常缺乏良好的流出道,側(cè)支血管建立困難,血管重建手術(shù)指征不多,病變常有周?chē)詯夯奶攸c(diǎn)。2.1藥物治療的應(yīng)用藥物治療始終是TAO的基本治療方法之一。目前臨床常用的是擴(kuò)血管、抗凝和抗血小板治療,藥物治療既可以作為無(wú)手術(shù)適應(yīng)證病人的長(zhǎng)期治療措施,也可作為外科術(shù)后鞏固療效的輔助治療。遺憾的是對(duì)于終末期病人,藥物治療效果差。其他治療,如戒煙(尤其避免間接吸煙)、防寒保暖、步行鍛煉和高壓氧治療也是必要的輔助治療手段。2.2手術(shù)和外科治療2.2.1血管損傷的情況由于該病常常累及腘動(dòng)脈和脛腓動(dòng)脈等中小動(dòng)脈,因而大部分病人就診時(shí)已無(wú)手術(shù)指征,動(dòng)脈重建僅局限在5%~10%的病人,且手術(shù)難度大,遠(yuǎn)期通暢率不高是困擾臨床的難題。Sasajima等報(bào)道一組TAO行71次搭橋手術(shù),38例移植物失敗,主要原因是吻合口是一個(gè)有病的動(dòng)脈,疾病進(jìn)展致移植靜脈狹窄。Dilege等的一組資料顯示,94例病人中27例行血管重建術(shù),其12、14、36個(gè)月的通暢率分別為59.2%、48.0%及33.3%。隨著動(dòng)脈造影檢查的日益普及,造影中常能發(fā)現(xiàn)在踝關(guān)節(jié)以下還有動(dòng)脈顯影,對(duì)于有明確通暢的血管,即使在踝關(guān)節(jié)以下,還是應(yīng)考慮手術(shù)搭橋。對(duì)于踝關(guān)節(jié)以下動(dòng)脈搭橋,其遠(yuǎn)期通暢率仍存疑義,但也有作者認(rèn)為踝關(guān)節(jié)以上和踝關(guān)節(jié)以下動(dòng)脈搭橋術(shù)的通暢率沒(méi)有差別。2.2.2血管重建手術(shù)又稱(chēng)為靜脈動(dòng)脈化。20世紀(jì)80年代初期,該術(shù)式即在國(guó)內(nèi)推廣,通過(guò)建立人為動(dòng)-靜脈瘺,動(dòng)脈血逆向灌注靜脈并建立不同于正常微循環(huán)通路,以改善缺血組織的血供。動(dòng)靜脈轉(zhuǎn)流術(shù)主要適用于閉塞動(dòng)脈的遠(yuǎn)端沒(méi)有滿意的流出道,而不能施行其他血管重建手術(shù)和其他治療方法效果不佳的病人。手術(shù)方法有一期、分期手術(shù);根據(jù)轉(zhuǎn)流靜脈可分為深組高位、深組低位和淺組動(dòng)靜脈轉(zhuǎn)流術(shù)。葉必遠(yuǎn)回顧性復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)40余篇500多例病人,認(rèn)為手術(shù)有效率達(dá)80%。雖然文獻(xiàn)報(bào)道該手術(shù)效果好,但事實(shí)上國(guó)內(nèi)近年來(lái)開(kāi)展此術(shù)式的醫(yī)院和病例數(shù)卻在減少。原因在于此術(shù)式不符合正統(tǒng)(動(dòng)脈-動(dòng)脈)的血管重建原則,經(jīng)靜脈逆向灌注僅會(huì)使人工動(dòng)靜脈瘺周?chē)蚵赃h(yuǎn)的靜脈血氧飽和度增加,難以實(shí)現(xiàn)對(duì)缺血肢端進(jìn)行有效灌注。目前深組高位轉(zhuǎn)流已基本不用,淺組動(dòng)靜脈轉(zhuǎn)流應(yīng)用較多。2.2.3腰感染腎感染的治療早期采用經(jīng)腹切口,手術(shù)創(chuàng)傷大,后均采用腹膜外切口,但仍有一定的手術(shù)死亡率,且手術(shù)后癥狀緩解不確切,近年來(lái)手術(shù)例數(shù)逐步減少。Bozkurt等報(bào)告161例腰交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)病人,術(shù)后早期52.4%病人癥狀緩解,27.8%無(wú)明顯變化,19.8%病情繼續(xù)進(jìn)展。1970年Raid在X線定位下行化學(xué)性腰交感神經(jīng)節(jié)切除,有效率達(dá)75%,且創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)單、并發(fā)癥少且可重復(fù)進(jìn)行等優(yōu)點(diǎn),逐步取代常規(guī)手術(shù)。國(guó)內(nèi)董國(guó)祥等采用化學(xué)性腰交感神經(jīng)切除術(shù)治療TAO,也取得了較好的效果。近年來(lái)腔鏡下腰交感神經(jīng)切除術(shù)也在逐步推廣。其微創(chuàng)、觀察清晰是其優(yōu)點(diǎn),但必須技術(shù)嫻熟、解剖清楚,才能避免并發(fā)癥。2.2.4術(shù)后網(wǎng)膜豐富早期采用帶蒂大網(wǎng)膜移植術(shù),但剪裁后的大網(wǎng)膜很難移植到膝下,現(xiàn)改為游離血管蒂大網(wǎng)膜移植,利用大網(wǎng)膜豐富的血管來(lái)改善肢體的血液循環(huán)。少量文獻(xiàn)報(bào)道有一定的療效,術(shù)后能能改善皮膚和肌肉的微循環(huán),緩解癥狀。Singh等治療了50例TAO病人,術(shù)后靜息痛改善達(dá)72%,潰瘍愈合達(dá)64%。但也有作者認(rèn)為網(wǎng)膜多為終末血管、供血量少、手術(shù)效果有限。由于該手術(shù)應(yīng)用局限,報(bào)道例數(shù)并不多,現(xiàn)在還難以對(duì)該術(shù)式作出判斷。2.2.5兩種球囊擴(kuò)張的對(duì)比近年來(lái),材料學(xué)的進(jìn)步使得經(jīng)皮球囊擴(kuò)張成形術(shù)向下肢動(dòng)脈遠(yuǎn)端進(jìn)軍。目前,股淺動(dòng)脈長(zhǎng)段閉塞介入支架治療和膝下動(dòng)脈小球囊擴(kuò)張是目前慢性下肢動(dòng)脈缺血治療的熱點(diǎn)之一。遺憾的是,我們?cè)谂R床中發(fā)現(xiàn),TAO的介入治療效果無(wú)論是在手術(shù)成功率上還是術(shù)后遠(yuǎn)期通暢率上,都明顯差于ASO。對(duì)于累及腘動(dòng)脈和膝下動(dòng)脈或僅累及膝下動(dòng)脈者,單純小球囊擴(kuò)張是可行的辦法,但其血管閉塞與ASO不同,血管壁全層炎性反應(yīng)使得血管粘連致密,導(dǎo)絲通過(guò)的成功率不高。即使球囊擴(kuò)張成功,術(shù)后膝下動(dòng)脈易形成血栓,因而我們建議術(shù)后常規(guī)溶栓治療,這是與ASO球囊擴(kuò)張術(shù)后明顯不同的。最近也有作者對(duì)TAO病人介入治療后球囊擴(kuò)張不滿意或介入治療失敗者行動(dòng)脈插管溶栓,也取得一定的療效。2.2.6移植方法的選擇自體干細(xì)胞移植治療慢性下肢組織缺血是目前的熱點(diǎn)之一。實(shí)驗(yàn)研究表明,骨髓干細(xì)胞經(jīng)誘導(dǎo)分化后在缺血肢體中能促進(jìn)新生血管形成,新生血管形成的數(shù)量與移植的干細(xì)胞數(shù)量有直接關(guān)系。如何獲得足夠數(shù)量的骨髓干細(xì)胞有不同的方法:Saito等直接抽取骨髓分離干細(xì)胞后移植,但需骨髓500mL左右,創(chuàng)傷大,病人有時(shí)難以接受;也有作者抽取少量骨髓(10~20mL),經(jīng)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)擴(kuò)增(常添加細(xì)胞因子),有潛在的致腫瘤作用和污染機(jī)會(huì);也有采用集落刺激因子行骨髓動(dòng)員,骨髓干細(xì)胞釋放到外周血中,再經(jīng)細(xì)胞分離儀采集干細(xì)胞。我們使用的是第3種方法。此方法創(chuàng)傷小、時(shí)間短、簡(jiǎn)便,有很好的安全性,病人較易接受。干細(xì)胞的移植途徑也有兩種,一是直接在小腿肌肉內(nèi)注射干細(xì)胞,另一種是動(dòng)脈穿刺后干細(xì)胞直接注入到動(dòng)脈內(nèi)。兩種方法各有優(yōu)劣,我們認(rèn)為,在目前尚不能在活體內(nèi)實(shí)時(shí)示蹤監(jiān)測(cè)移植細(xì)胞的存活率時(shí),根據(jù)經(jīng)驗(yàn)采用自己熟悉的方法,現(xiàn)在的研究尚不能提示兩種方法的優(yōu)劣。對(duì)于干細(xì)胞移植的效果,有作者認(rèn)為ASO病人的療效優(yōu)于TAO,但也有持反對(duì)意見(jiàn),如Kajiguchi等就提出自體骨髓干細(xì)胞移植對(duì)TAO的效果比ASO更好。我們發(fā)現(xiàn),ASO病人移植術(shù)后一般都不愿行再次移植術(shù),而TAO病人卻愿意行第2次、第3次干細(xì)胞移植。分析原因,ASO病人多為高齡病人,對(duì)下肢活動(dòng)要求不高,一次干細(xì)胞移植后能減輕疼痛,并適當(dāng)延長(zhǎng)步行距離,病人已滿意治療效果;而TAO病人年輕,活動(dòng)量大,干細(xì)胞移植后能明顯改善間歇性跛行癥狀,但仍不能完全滿足活動(dòng)需要,因而都愿意行再次手術(shù)。有1例TAO病人,3年內(nèi)行3次干細(xì)胞移植,病人下肢顏色、皮溫和步行距離都有明顯改善,而最近的動(dòng)脈造影卻發(fā)現(xiàn)病變由最初的腘動(dòng)脈以下血管閉塞發(fā)展至股淺動(dòng)脈開(kāi)口以下閉塞,但側(cè)支循環(huán)明顯增加,干細(xì)胞移植對(duì)促進(jìn)缺血肢體的新生血管形成確實(shí)有一定幫助。當(dāng)然,對(duì)于干細(xì)胞移植的機(jī)制研究、手術(shù)規(guī)范和遠(yuǎn)期效果,還有很長(zhǎng)的路要走。其余還有血栓內(nèi)膜剝脫術(shù),植入骨髓刺激物、基因療法、免疫吸附及血液凈化去除低密度脂蛋白和纖維蛋白原等治療方法。但是,目前各