細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則

細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）SFDA第216號(hào)近年來，隨著干細(xì)胞治療、免疫細(xì)胞治療和基因編輯等基礎(chǔ)理論、技術(shù)手段和臨床醫(yī)療探索研究的不停發(fā)展，細(xì)胞治療產(chǎn)品為某些嚴(yán)重及難治性疾病提供了新的治療思路與辦法。為規(guī)范和指導(dǎo)這類產(chǎn)品按照藥品管理規(guī)范進(jìn)行研究、開發(fā)與評(píng)價(jià)，制訂本指導(dǎo)原則。由于細(xì)胞治療類產(chǎn)品技術(shù)發(fā)展快速且產(chǎn)品差別性較大，本原則重要是基于現(xiàn)在的認(rèn)知，提出涉及細(xì)胞治療產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的普通技術(shù)規(guī)定。隨著技術(shù)的發(fā)展、認(rèn)知的提高和經(jīng)驗(yàn)的積累，將逐步完善、細(xì)化與修訂不同細(xì)胞類別產(chǎn)品的具體技術(shù)規(guī)定。由于本指導(dǎo)原則涵蓋多個(gè)細(xì)胞類型的產(chǎn)品，技術(shù)規(guī)定的合用性還應(yīng)當(dāng)采用品體問題具體分析的原則。本指導(dǎo)原則所述的細(xì)胞治療產(chǎn)品是指用于治療人的疾病，來源、操作和臨床實(shí)驗(yàn)過程符合倫理規(guī)定，按照藥品管理有關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的人體來源的活細(xì)胞產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則不合用于輸血用的血液成分，已有規(guī)定的、未經(jīng)體外解決的造血干細(xì)胞移植，生殖有關(guān)細(xì)胞，以及由細(xì)胞構(gòu)成的組織、器官類產(chǎn)品等。由于細(xì)胞治療產(chǎn)品種類多、差別大、性質(zhì)復(fù)雜多變、研究進(jìn)展快、技術(shù)更新快速、風(fēng)險(xiǎn)程度不同，因此，對(duì)于不同類型產(chǎn)品，可基于風(fēng)險(xiǎn)特性和專項(xiàng)控制方法，采用適合其產(chǎn)品的特有技術(shù)。細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)很大程度上取決于細(xì)胞的來源、類型、性質(zhì)、功效、生產(chǎn)工藝、非細(xì)胞成分、非目的細(xì)胞群體、全生產(chǎn)過程中的污染和/或交叉污染的防控，以及具體治療途徑及用途等。不同細(xì)胞治療產(chǎn)品的制備及使用過程可能會(huì)給患者帶來不同程度的風(fēng)險(xiǎn)。細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)制訂對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制方案。從細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)初始，應(yīng)根據(jù)已有認(rèn)識(shí)及其預(yù)期用途進(jìn)行全方面分析，并應(yīng)在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)不停地收集和更新數(shù)據(jù)，明確和防備風(fēng)險(xiǎn)。在評(píng)定產(chǎn)品的整體風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)考慮多個(gè)因素對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的影響，例如細(xì)胞的來源，細(xì)胞的操作程度，細(xì)胞的增殖、分化、遷移能力，細(xì)胞體外暴露于特定培養(yǎng)物質(zhì)時(shí)間、細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間、細(xì)胞存活狀況和細(xì)胞代次，非細(xì)胞成分的毒性作用，物理性及化學(xué)性解決或基因修飾/改造對(duì)細(xì)胞特性的變化程度，細(xì)胞和生物活性分子或構(gòu)造材料構(gòu)成的組合產(chǎn)品，激活免疫應(yīng)答的能力，免疫識(shí)別的交叉反映，使用方式以及對(duì)受者的預(yù)解決，類似產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)或有關(guān)臨床數(shù)據(jù)的可用性等多方面因素。在細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)中，應(yīng)不停綜合多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析評(píng)定，特別是應(yīng)將綜合風(fēng)險(xiǎn)分析成果用于：擬定與產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素；擬定在非臨床和臨床應(yīng)用中所需數(shù)據(jù)的范疇和重點(diǎn)；擬定風(fēng)險(xiǎn)最小化方法的過程等。細(xì)胞治療產(chǎn)品中的細(xì)胞來源、獲取和操作過程應(yīng)當(dāng)符合倫理。生產(chǎn)者應(yīng)建立“知情與保密”管理體系，首先讓供者充足理解細(xì)胞的用途和使用狀況，另首先讓供者的個(gè)人信息得到充足的保護(hù)。對(duì)于制備過程中不合格及臨床實(shí)驗(yàn)剩余的細(xì)胞治療產(chǎn)品或供體細(xì)胞，必須采用妥善、正當(dāng)并符合倫理和生物環(huán)境安全性有關(guān)規(guī)定的解決方式。細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)者應(yīng)建立產(chǎn)品可追溯的管理體系，以確保產(chǎn)品從供者到受者全過程的可追溯性。需列出供者—產(chǎn)品—受者鏈，或自體產(chǎn)品—受者鏈，需規(guī)范和監(jiān)控生產(chǎn)操作過程，嚴(yán)格防控不同供者樣品（或不同批次樣品）的混淆。（一）普通原則由于細(xì)胞本身含有體內(nèi)生存、自主增殖或/和分化的能力，其藥學(xué)研究和質(zhì)量控制應(yīng)充足考慮以上基本特性，同時(shí)細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)符合藥品質(zhì)量管理的普通規(guī)定，臨床用樣品的生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的基本原則和有關(guān)規(guī)定。生產(chǎn)過程中應(yīng)特別關(guān)注人員、環(huán)境、設(shè)備等規(guī)定。細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)應(yīng)建立全過程控制體系，生產(chǎn)工藝應(yīng)通過嚴(yán)格的工藝驗(yàn)證并建立清晰的核心控制點(diǎn)；應(yīng)嚴(yán)格控制生產(chǎn)用材料的質(zhì)量并建立生產(chǎn)線清場(chǎng)的操作規(guī)范，避免生產(chǎn)用原材料和生產(chǎn)操作過程中可能引入的外源性污染或交叉污染；應(yīng)制訂有效的隔離方法，避免不同供者來源制品或不同批次產(chǎn)品的混淆。研究者需根據(jù)產(chǎn)品本身的特點(diǎn)綜合評(píng)定供者細(xì)胞應(yīng)用的合理性。普通狀況下，采集前應(yīng)對(duì)供者進(jìn)行篩查，涉及健康狀況的全方面檢查（如普通信息、既往病史和家族性遺傳病等）、病原微生物的感染篩查和在危險(xiǎn)疫區(qū)停留狀況的調(diào)查等。（二）生產(chǎn)用材料生產(chǎn)用材料是指用于制備細(xì)胞治療產(chǎn)品的物質(zhì)或材料，涉及細(xì)胞、培養(yǎng)基、細(xì)胞因子、多個(gè)添加成分、凍存液、基因修飾/改造用物質(zhì)和輔料等。生產(chǎn)用材料直接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量，因此研究者應(yīng)建立良好、規(guī)范的生產(chǎn)用材料的質(zhì)量管理體系，涉及使用風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)定、對(duì)核心生產(chǎn)用材料的供應(yīng)商的審計(jì)和制訂質(zhì)量放行檢測(cè)機(jī)制等工作程序。1.細(xì)胞1.1供者細(xì)胞供者細(xì)胞來源應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)的法律法規(guī)和倫理的規(guī)定，供者細(xì)胞的獲取、運(yùn)輸、分選、檢查或保存等操作環(huán)節(jié)應(yīng)通過研究和驗(yàn)證，并在此基礎(chǔ)上制訂明確的規(guī)范和規(guī)定，例如供者細(xì)胞的特性、培養(yǎng)狀況、代次、生長(zhǎng)特性、保存狀態(tài)、保存條件以及檢查狀況等。原則上，對(duì)于適合于建立細(xì)胞庫的供者細(xì)胞應(yīng)建立細(xì)胞庫進(jìn)行保存和生產(chǎn)。細(xì)胞庫的層級(jí)可根據(jù)細(xì)胞本身特性、生產(chǎn)狀況和臨床應(yīng)用狀況綜合考慮；并應(yīng)建立細(xì)胞庫的檢查原則，檢查應(yīng)滿足安全性、質(zhì)量可控性和/或有效性的基本規(guī)定。1.2生產(chǎn)過程細(xì)胞生產(chǎn)過程細(xì)胞，如生產(chǎn)病毒用細(xì)胞，原則上應(yīng)當(dāng)符合來源和歷史培養(yǎng)狀況清晰、安全性風(fēng)險(xiǎn)可控、符合生產(chǎn)技術(shù)的需要和建立細(xì)胞庫管理的基本原則。2.其它生產(chǎn)用材料2.1原材料生產(chǎn)用原材料的來源、構(gòu)成、用途、用量和質(zhì)量控制等狀況應(yīng)明確并合理。選擇原材料時(shí)應(yīng)考慮其使用的必要性、合理性和安全性，例如可能造成細(xì)胞突變或存在致敏可能性的非預(yù)期影響等，并應(yīng)開展工藝去除效果驗(yàn)證和安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定，必要時(shí)對(duì)其殘留量進(jìn)行放行檢測(cè)。應(yīng)盡量采用已經(jīng)獲得同意用于人體的或符合藥典原則的原材料。生物來源的原材料，應(yīng)進(jìn)行全方面的外源因子檢測(cè)，并應(yīng)考慮到技術(shù)發(fā)展對(duì)新型外源因子的認(rèn)知。自體使用產(chǎn)品應(yīng)嚴(yán)格避免可能存在的外源因子傳輸?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用的篩查試劑盒、分選試劑或材料、細(xì)胞分離或活化用抗體或磁珠、培養(yǎng)基、培養(yǎng)過程的添加物和與產(chǎn)品或中間樣品接觸的生產(chǎn)設(shè)備或材料等應(yīng)通過嚴(yán)格的篩選和合用性的評(píng)定，應(yīng)關(guān)注感染性病原微生物和免疫原性等安全性風(fēng)險(xiǎn)，建議盡量使用經(jīng)監(jiān)管當(dāng)局同意的產(chǎn)品，否則建議使用適合產(chǎn)品的高質(zhì)量級(jí)別的產(chǎn)品。細(xì)胞培養(yǎng)過程中，應(yīng)盡量避免使用動(dòng)物或人來源的物質(zhì)，例如應(yīng)盡量避免血清的使用，若必須使用血清，需要提供有關(guān)的研究資料闡明使用的必要性和合理性；嚴(yán)禁使用疫病流行區(qū)來源的動(dòng)物血清；不得使用未通過安全性驗(yàn)證的血清。對(duì)于需要通過基因修飾/改造的產(chǎn)品，應(yīng)明確基因修飾/改造過程中采用的基因物質(zhì)材料的來源、構(gòu)成和質(zhì)量控制狀況，具體規(guī)定可參考有關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則和/或文獻(xiàn)。由于基因修飾/改造用物質(zhì)可作為終產(chǎn)品的物質(zhì)構(gòu)成，因此應(yīng)符合藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。2.2輔料細(xì)胞治療產(chǎn)品中輔料的使用、用量和質(zhì)量狀況應(yīng)加以研究和驗(yàn)證，證明其使用的必要性、安全性和合理性。宜優(yōu)選經(jīng)同意可用于人體的輔料，否則需要開展全方面的研究與評(píng)定。對(duì)于新型的輔料應(yīng)開展適宜的非臨床安全性研究。（三）制備工藝與過程控制細(xì)胞治療產(chǎn)品的制備工藝指從供者獲得供者細(xì)胞到細(xì)胞成品輸入到受者體內(nèi)的一系列體外操作的過程。研究者應(yīng)進(jìn)行工藝的研究與驗(yàn)證，證明工藝的可行性和穩(wěn)健性。生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)避免細(xì)胞發(fā)生非預(yù)期的或異常的變化，并滿足去除有關(guān)雜質(zhì)的規(guī)定；需建立規(guī)范的工藝操作環(huán)節(jié)、工藝控制參數(shù)、內(nèi)控指標(biāo)和廢棄原則，對(duì)生產(chǎn)的全過程進(jìn)行監(jiān)控。研究者應(yīng)不停優(yōu)化制備工藝，減少物理、化學(xué)或生物學(xué)作用對(duì)細(xì)胞的特性產(chǎn)生非預(yù)期的影響，以及減少雜質(zhì)的引入，例如蛋白酶、核酸酶、選擇性的克制劑的使用等。建議盡量采用持續(xù)的制備工藝，如果生產(chǎn)過程中有不持續(xù)生產(chǎn)的狀況時(shí)，應(yīng)對(duì)細(xì)胞的保存條件和時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行研究與驗(yàn)證。建議盡量采用封閉的或半封閉的制備工藝，以減少污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)工藝全過程的監(jiān)控涉及生產(chǎn)工藝參數(shù)的監(jiān)測(cè)和過程控制指標(biāo)的達(dá)成等。研究者應(yīng)在對(duì)整體工藝的理解和對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)品的累積經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，明確過程控制中核心的生產(chǎn)環(huán)節(jié)、制訂敏感參數(shù)的限定范疇，以避免工藝發(fā)生偏移。必要時(shí)，還能夠?qū)χ苽溥^程中的細(xì)胞進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控，過程中的質(zhì)量監(jiān)控與細(xì)胞放行檢測(cè)互相結(jié)合與互補(bǔ)，以達(dá)成對(duì)整體工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的控制。例如，細(xì)胞在體外需要進(jìn)行基因修飾/改造時(shí)，需要關(guān)注基因物質(zhì)的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、基因進(jìn)入細(xì)胞后的整合狀況、細(xì)胞的表型和基因型、目的基因的遺傳穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)導(dǎo)用基因物質(zhì)的殘留量，以及病毒復(fù)制能力回復(fù)突變等；細(xì)胞在體外進(jìn)行誘導(dǎo)分化時(shí)，需要關(guān)注細(xì)胞的分化狀況、細(xì)胞生長(zhǎng)特性（如惡性轉(zhuǎn)化等）、細(xì)胞的表型和/或基因型、誘導(dǎo)物質(zhì)的殘留狀況等。產(chǎn)品的劑型、制劑處方和處方工藝，應(yīng)根據(jù)臨床用藥規(guī)定和產(chǎn)品本身的穩(wěn)定性狀況而定。有些細(xì)胞治療產(chǎn)品在給藥前需通過產(chǎn)品成分物理狀態(tài)的轉(zhuǎn)變、容器的轉(zhuǎn)換、過濾與清洗、與其它構(gòu)造材料的聯(lián)合，以及調(diào)節(jié)給藥劑量等操作環(huán)節(jié)，這些工藝環(huán)節(jié)的擬定也應(yīng)當(dāng)通過研究與驗(yàn)證，并在實(shí)際應(yīng)用中嚴(yán)格執(zhí)行。（四）質(zhì)量研究與質(zhì)量控制1.質(zhì)量研究細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量研究應(yīng)選擇有代表性的生產(chǎn)批次和適宜的生產(chǎn)階段樣品（如初始分離的細(xì)胞、制備過程中細(xì)胞或成品等）進(jìn)行研究。質(zhì)量研究應(yīng)涵蓋細(xì)胞特性分析、功效性分析、純度分析和安全性分析等方面，并且根據(jù)產(chǎn)品的本身特性可再增加其它有關(guān)的研究項(xiàng)目。細(xì)胞特性研究應(yīng)根據(jù)不同類型細(xì)胞的特性進(jìn)行研究，如細(xì)胞鑒定（基因型、表型等）、分化潛能研究、表面標(biāo)志物的體現(xiàn)、生物學(xué)活性、對(duì)外源性刺激的應(yīng)答和體現(xiàn)產(chǎn)物的定性與定量的研究等方面。對(duì)于預(yù)期產(chǎn)品為多個(gè)不同類型或不同基因型/表型細(xì)胞所構(gòu)成的混合物時(shí)，建議對(duì)細(xì)胞的混合特性進(jìn)行鑒定研究和定量質(zhì)控。功效性分析方面，應(yīng)針對(duì)細(xì)胞的性質(zhì)、特點(diǎn)和預(yù)期用途等，建立功效性研究的辦法，并用于研究與分析。研究中應(yīng)考慮到產(chǎn)品的作用機(jī)制（例如細(xì)胞直接作用、細(xì)胞分泌因子作用或是其它），結(jié)合臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥或其它可替代的指標(biāo)建立合理、有效的生物學(xué)效力檢測(cè)的辦法。細(xì)胞純度方面，建議檢測(cè)活細(xì)胞百分含量、亞細(xì)胞類別百分含量等；如果細(xì)胞進(jìn)行了基因修飾/改造或分化誘導(dǎo)，建議檢測(cè)功效性細(xì)胞的比率。建議根據(jù)臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)狀況考慮對(duì)其它非目的細(xì)胞群體進(jìn)行定性和定量的研究與/或質(zhì)量控制。安全性有關(guān)的研究應(yīng)根據(jù)細(xì)胞來源和制備工藝過程的特點(diǎn)考慮，可選擇針對(duì)外源性因子、細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的可能性、成瘤性和致瘤性、有關(guān)雜質(zhì)、病毒載體回復(fù)突變等方面開展研究。有關(guān)雜質(zhì)研究中應(yīng)涉及工藝中引入的雜質(zhì)（如蛋白酶、分化誘導(dǎo)試劑、病毒載體、微珠等）和產(chǎn)品有關(guān)的雜質(zhì)（如細(xì)胞非預(yù)期體現(xiàn)的產(chǎn)物、死細(xì)胞殘存和其它可能的生物降解產(chǎn)物等）。2.質(zhì)量控制研究者需建立細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量控制方略。建議采用中間樣品的質(zhì)量檢查和終產(chǎn)品放行檢查相結(jié)合的機(jī)制。檢定項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)建立在產(chǎn)品質(zhì)量研究以及對(duì)生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程充足理解的基礎(chǔ)之上，同時(shí)兼顧產(chǎn)品的特性和當(dāng)下的科學(xué)認(rèn)知與共識(shí)。隨著研究的不停進(jìn)一步（如從臨床前階段進(jìn)行至臨床階段），工藝有關(guān)信息應(yīng)逐步獲得累積，檢查辦法應(yīng)逐步完善，以適應(yīng)各階段的質(zhì)量控制規(guī)定，建議確證性臨床實(shí)驗(yàn)用樣品的質(zhì)量控制與商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)控規(guī)定保持一致。質(zhì)量控制普通應(yīng)考慮鑒別、生物學(xué)效力、純度、雜質(zhì)、細(xì)胞數(shù)量（活細(xì)胞數(shù)、功效細(xì)胞數(shù)等）和普通檢測(cè)（如無菌、支原體、內(nèi)毒素、外觀、除細(xì)胞之外的其它外源性異物等）等。驗(yàn)收原則的制訂應(yīng)以臨床前研究批次、臨床研究批次和驗(yàn)證批次中檢測(cè)獲得的數(shù)據(jù)，以及其它有關(guān)數(shù)據(jù)（如經(jīng)驗(yàn)、文獻(xiàn)報(bào)道和穩(wěn)定性研究等）擬定。當(dāng)放行檢查受屆時(shí)間限制時(shí)，可考慮加強(qiáng)工藝過程中的樣品質(zhì)量監(jiān)控，將過程控制與放行檢查相結(jié)合，通過過程控制簡(jiǎn)化放行檢查。以上操作應(yīng)通過研究與驗(yàn)證，并附有對(duì)應(yīng)的操作規(guī)范。建議盡量在產(chǎn)品臨床應(yīng)用前完畢全部放行檢查，當(dāng)有些放行檢查成果可能后置時(shí)，應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)的非預(yù)期檢查成果制訂處置方案。為對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行回想性分析或進(jìn)一步分析，建議研究者根據(jù)產(chǎn)品本身特點(diǎn)，并參考《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》中的規(guī)定進(jìn)行留樣備查。某些細(xì)胞治療產(chǎn)品在給藥前還需通過一系列操作環(huán)節(jié)，研究開發(fā)時(shí)應(yīng)開展模擬給藥過程的有關(guān)研究。如果該操作在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展，產(chǎn)品生產(chǎn)者應(yīng)明確操作環(huán)節(jié)和注意事項(xiàng)，以指導(dǎo)臨床醫(yī)護(hù)工作者對(duì)的操作使用。建議在給藥前完畢操作后對(duì)最后產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量核準(zhǔn)，如細(xì)胞形態(tài)、活細(xì)胞數(shù)及比率、顏色、除細(xì)胞之外的其它外源性異物等，以及操作環(huán)節(jié)的復(fù)核和標(biāo)簽核對(duì)等。放行檢查用辦法應(yīng)通過研究與驗(yàn)證，特別是對(duì)于建立的新辦法應(yīng)進(jìn)行全方面的驗(yàn)證，對(duì)于藥典中收錄的辦法應(yīng)進(jìn)行合用性的驗(yàn)證。對(duì)于使用期短和樣本量小的產(chǎn)品，可采用快速、微量的新型檢測(cè)辦法。研究者應(yīng)對(duì)新型檢查辦法與傳統(tǒng)檢測(cè)辦法進(jìn)行比較和評(píng)定，必要時(shí)，在產(chǎn)品放行檢查時(shí)能夠采用兩種檢查辦法進(jìn)行互相驗(yàn)證。（五）穩(wěn)定性研究細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)建議采用持續(xù)的工藝，對(duì)于生產(chǎn)過程中需要臨時(shí)保存的樣品應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以支持其保存條件與寄存期。細(xì)胞治療產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的基本原則可參考普通生物制品穩(wěn)定性研究的規(guī)定，并根據(jù)產(chǎn)品本身的特點(diǎn)、臨床用藥的需求，以及保存、包裝和運(yùn)輸?shù)臓顩r設(shè)計(jì)合理的研究方案。應(yīng)采用品有代表性的細(xì)胞樣本和存儲(chǔ)條件開展研究。其中，需要特別關(guān)注細(xì)胞治療產(chǎn)品的運(yùn)輸穩(wěn)定性研究和使用過程中的穩(wěn)定性研究等，應(yīng)開展研究證明在擬定的存儲(chǔ)條件下，細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量不會(huì)受到運(yùn)輸、使用中或其它外界條件的影響。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品本身的特點(diǎn)和存儲(chǔ)條件等方面，合理地設(shè)計(jì)穩(wěn)定性考察的項(xiàng)目和檢測(cè)指標(biāo)，例如，冷凍儲(chǔ)存的樣品或產(chǎn)品普通應(yīng)模擬使用情形（如細(xì)胞復(fù)蘇過程）開展必要的凍融研究?？疾祉?xiàng)目建議涵蓋生物學(xué)效力、細(xì)胞純度、細(xì)胞特性、活細(xì)胞數(shù)及比率、功效細(xì)胞數(shù)和安全性有關(guān)的內(nèi)容等。（六）容器和密閉系統(tǒng)為避免由于存儲(chǔ)而造成的產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生非預(yù)期變化，研究者應(yīng)對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的樣品和/或成品保存用的包裝容器和密閉系統(tǒng)進(jìn)行安全性評(píng)定和相容性研究，以闡明其使用的合理性，例如密封性研究、冷凍儲(chǔ)存適應(yīng)性研究等。細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中可能涉及樣品與容器短暫直接接觸的環(huán)節(jié)，如采集的組織或細(xì)胞、制備過程中的細(xì)胞、成品回輸?shù)拳h(huán)節(jié)，研究者應(yīng)對(duì)使用的容器進(jìn)行安全性評(píng)定或接觸的相容性研究等。對(duì)于運(yùn)輸用的次級(jí)包裝容器（非直接接觸細(xì)胞）或材料也應(yīng)通過驗(yàn)證，如對(duì)其遮光性、密封性和抗擊機(jī)械壓力等方面進(jìn)行研究和驗(yàn)證。（一）普通原則1.研究評(píng)價(jià)內(nèi)容由于細(xì)胞治療產(chǎn)品的物質(zhì)構(gòu)成及作用機(jī)制與小分子藥品、大分子生物藥品不同，因此傳統(tǒng)、原則的非臨床研究評(píng)價(jià)辦法可能不完全合用于細(xì)胞治療產(chǎn)品。細(xì)胞治療產(chǎn)品的非臨床研究評(píng)價(jià)內(nèi)容取決于細(xì)胞類型及臨床用途，與細(xì)胞來源、種類、生產(chǎn)過程、基因修飾/改造、處方中非細(xì)胞成分等因素親密有關(guān)，還與研發(fā)計(jì)劃及對(duì)應(yīng)的臨床實(shí)驗(yàn)方案有關(guān)。由于細(xì)胞治療產(chǎn)品種類繁多，不同產(chǎn)品其治療原理、體內(nèi)生物學(xué)行為、臨床應(yīng)用存在差別和不擬定性，因此，對(duì)不同產(chǎn)品的研究評(píng)價(jià)應(yīng)遵照“具體狀況具體分析”的原則；同時(shí)，人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）頒布的《生物技術(shù)藥品的非臨床安全性評(píng)價(jià)指南》（S6）可為細(xì)胞治療產(chǎn)品的非臨床研究評(píng)價(jià)提供參考。2.受試物規(guī)定非臨床研究評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)應(yīng)盡量使用擬用于臨床實(shí)驗(yàn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品；用于進(jìn)行非臨床實(shí)驗(yàn)的受試物，其生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制應(yīng)與擬用于臨床實(shí)驗(yàn)的受試物一致（如果不一致應(yīng)予以闡明，并評(píng)定其對(duì)預(yù)測(cè)人體反映的影響）。（1）人源的細(xì)胞治療受試物參考本指導(dǎo)原則的藥學(xué)規(guī)定；（2）如果由于有關(guān)動(dòng)物選擇的限制，可考慮使用動(dòng)物源替代品進(jìn)行非臨床研究評(píng)價(jià)；動(dòng)物源替代品應(yīng)與人源的細(xì)胞治療受試物的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量原則盡量相似，并提供必要的比較數(shù)據(jù)以確認(rèn)替代品的質(zhì)量屬性。可考慮以下對(duì)比：①組織或樣本獲取的程序；②細(xì)胞識(shí)別、分離、擴(kuò)增以及體外培養(yǎng)程序；③細(xì)胞生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)參數(shù)（例如細(xì)胞倍增時(shí)間、細(xì)胞生長(zhǎng)曲線、細(xì)胞增殖高峰時(shí)間）；④表型和功效特性（例如生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的分泌，細(xì)胞群體特異性表型/基因型標(biāo)志）；⑤終產(chǎn)品配方/細(xì)胞支架種植方式（如果有）；⑥終產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件及細(xì)胞活力；⑦動(dòng)物替代細(xì)胞作用方式與終產(chǎn)品細(xì)胞作用方式的異同。非臨床實(shí)驗(yàn)受試物和臨床用樣品的異同均應(yīng)在新藥申報(bào)時(shí)予以闡明。3.動(dòng)物種屬選擇非臨床研究評(píng)價(jià)應(yīng)選擇適宜種屬的動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，所選動(dòng)物對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的生物反映與預(yù)期人體反映靠近或相似。動(dòng)物模型選擇需考慮下列幾個(gè)方面：（1）生理學(xué)和解剖學(xué)與人類含有可比性；（2）對(duì)人體細(xì)胞產(chǎn)品或攜帶人類轉(zhuǎn)基因的細(xì)胞產(chǎn)品的免疫耐受性；（3）臨床給藥系統(tǒng)/流程的可行性，轉(zhuǎn)運(yùn)特定劑量的細(xì)胞到治療靶點(diǎn)的可行性；（4）免疫缺點(diǎn)動(dòng)物的合用性，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)久安全性評(píng)定的可行性。免疫功效正常的動(dòng)物予以人源細(xì)胞時(shí)可能出現(xiàn)免疫應(yīng)答反映，此種狀況下，可考慮采用下列模型開展非臨床研究：①予以免疫克制劑于含有免疫能力的動(dòng)物；②遺傳性免疫缺點(diǎn)動(dòng)物；③人源化動(dòng)物；④在免疫豁免部位給藥；⑤或者以上形式的組合。某些狀況下，也可采用動(dòng)物源替代品進(jìn)行評(píng)價(jià)。鑒于細(xì)胞治療產(chǎn)品的特性，如產(chǎn)品效應(yīng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、在體內(nèi)持續(xù)存在、在細(xì)胞治療產(chǎn)品與疾病環(huán)境間復(fù)雜的作用機(jī)制、侵入性的給藥途徑等，也可考慮采用疾病動(dòng)物模型進(jìn)行非臨床研究。4.給藥方式（途徑）非臨床研究評(píng)價(jià)中，細(xì)胞治療產(chǎn)品的給藥方式應(yīng)能最大程度模擬臨床擬用給藥方式。如果在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中無法模擬臨床給藥方式，臨床前研究中需明確替代的給藥方式/辦法，并闡明其科學(xué)性和合理性。當(dāng)使用特殊的給藥裝置給藥時(shí)，非臨床實(shí)驗(yàn)采用的給藥裝置系統(tǒng)應(yīng)與臨床一致。5.受試物分析應(yīng)提供受試物分析數(shù)據(jù)。細(xì)胞治療產(chǎn)品在給藥前可能還需通過一系列操作環(huán)節(jié)，在完畢操作后需對(duì)受試物進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)，檢測(cè)指標(biāo)涉及細(xì)胞形態(tài)、總活細(xì)胞數(shù)、細(xì)胞存活率、顏色、除細(xì)胞之外的其它外源性異物等。（二）藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究應(yīng)采用可靠的辦法驗(yàn)證細(xì)胞治療產(chǎn)品的基本治療機(jī)理，擬定生物學(xué)效應(yīng)標(biāo)志物。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮細(xì)胞治療產(chǎn)品的作用機(jī)制、疾病周期長(zhǎng)短以及給藥方式等因素，結(jié)合細(xì)胞治療產(chǎn)品的特性和存活時(shí)間。建議采用有關(guān)的體外和體內(nèi)模型完畢細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥效學(xué)研究。（三）藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)能闡明細(xì)胞的體內(nèi)過程以及隨著的生物學(xué)行為，應(yīng)根據(jù)細(xì)胞治療產(chǎn)品類型和特點(diǎn)選擇適宜的動(dòng)物模型，普通考慮雌雄各半。根據(jù)研究目的及檢測(cè)指標(biāo)的臨床價(jià)值，建立適宜的生物分析辦法并對(duì)辦法進(jìn)行必要的驗(yàn)證。藥代動(dòng)力學(xué)研究要關(guān)注目的細(xì)胞在體內(nèi)的增殖、生物分子的體現(xiàn)和/或分泌，以及與宿主組織的互相作用；互相作用還涉及細(xì)胞治療產(chǎn)品的非細(xì)胞成分（輔料成分）及分泌的生物活性分子引發(fā)的有關(guān)組織反映。藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容涉及但不僅限于下列方面：1.細(xì)胞的分布、遷移、歸巢應(yīng)采用一種或多個(gè)適宜的細(xì)胞追蹤辦法評(píng)價(jià)細(xì)胞產(chǎn)品的分布、遷移、歸巢及其存續(xù)和消亡特性，并敘述辦法的科學(xué)性。細(xì)胞治療產(chǎn)品的分布及存續(xù)時(shí)間是影響細(xì)胞治療產(chǎn)品有效性和安全性的最重要因素，應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，必要時(shí)觀察直至這些細(xì)胞的消失或功效喪失?？蛇x擇的技術(shù)辦法有影像技術(shù)、PCR技術(shù)、免疫組化技術(shù)等，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)需要考慮技術(shù)辦法的合用性和優(yōu)缺點(diǎn)。2.細(xì)胞分化細(xì)胞在分布、遷移和歸巢后進(jìn)一步分化為功效細(xì)胞發(fā)揮其治療作用或功效衰退；對(duì)于細(xì)胞產(chǎn)品分化的程度及其后果（功效化或去功效化、安全參數(shù)），可應(yīng)用體外辦法和動(dòng)物體內(nèi)辦法進(jìn)行定量或定性評(píng)價(jià)研究。3.對(duì)于經(jīng)基因修飾/改造操作的人源細(xì)胞的特殊考慮對(duì)于基因修飾/改造的細(xì)胞，除上述規(guī)定外，還需對(duì)目的基因的存在、體現(xiàn)、以及體現(xiàn)產(chǎn)物的生物學(xué)作用進(jìn)行必要的研究，以體現(xiàn)基因修飾/改造的體內(nèi)生物學(xué)效應(yīng)。（四）安全性研究評(píng)價(jià)1.GLP遵從性規(guī)定細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性研究評(píng)價(jià)應(yīng)遵從《藥品非臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）。對(duì)于某些在非GLP狀況下開展的研究或檢測(cè)，應(yīng)予闡明并評(píng)定非GLP對(duì)實(shí)驗(yàn)成果可靠性、完整性及對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品總體安全性評(píng)價(jià)的影響。2.安全藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)細(xì)胞在體內(nèi)分泌的活性物質(zhì)可能會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的功效等產(chǎn)生影響；細(xì)胞本身分布或植入于重要器官，細(xì)胞治療產(chǎn)品的處方成分等也可能影響器官功效。因此，對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)考慮進(jìn)行安全藥理實(shí)驗(yàn)。如果在毒性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)補(bǔ)充開展有關(guān)安全藥理實(shí)驗(yàn)。3.單次給藥毒性實(shí)驗(yàn)單次給藥毒性實(shí)驗(yàn)可獲得劑量與全身和/或局部毒性之間的劑量-反映關(guān)系，有助于理解其毒性靶器官，也可為重復(fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供一定的參考。由于細(xì)胞治療產(chǎn)品能夠長(zhǎng)時(shí)間地發(fā)揮功效或誘導(dǎo)長(zhǎng)久效應(yīng)，因此單次給藥的觀察時(shí)間應(yīng)考慮細(xì)胞或者細(xì)胞效應(yīng)的存續(xù)時(shí)間，普通應(yīng)長(zhǎng)于單次給藥毒性實(shí)驗(yàn)常規(guī)的觀察時(shí)間。4.重復(fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)包含常規(guī)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的基本要素，并結(jié)合細(xì)胞治療產(chǎn)品的特殊性來設(shè)計(jì)，以期獲得盡量多的安全性信息。動(dòng)物種屬選擇：根據(jù)產(chǎn)品的不同特性，采用能夠?qū)?xì)胞治療產(chǎn)品產(chǎn)生生物學(xué)活性的動(dòng)物種屬進(jìn)行重復(fù)給藥毒性研究。普通狀況下應(yīng)采用雌雄動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。如無有關(guān)種屬可開展非臨床研究時(shí)，非有關(guān)種屬的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝過程、全處方的安全性及非靶效應(yīng)也可能含有價(jià)值。劑量組設(shè)計(jì)：參考“《藥品重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》”，需設(shè)計(jì)多個(gè)劑量水平、包含臨床擬用劑量范疇和最大可行劑量，并結(jié)合處方構(gòu)成及生產(chǎn)工藝，設(shè)立適宜的對(duì)照組。觀察指標(biāo)：除常規(guī)觀察指標(biāo)外，需結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，選擇適宜的觀察指標(biāo)，盡量涉及形態(tài)學(xué)與功效學(xué)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，如行為學(xué)檢測(cè)、神經(jīng)功效測(cè)試、心功效評(píng)價(jià)、眼科檢查、異常/異位增生性病變（如增生、腫瘤）、生物標(biāo)志物、生物活性分子的分泌、免疫反映以及與宿主組織的互相作用等。5.免疫原性和免疫毒性實(shí)驗(yàn)細(xì)胞治療產(chǎn)品或細(xì)胞分泌產(chǎn)物需要研究其潛在的免疫原性，免疫原性研究可參考最新版技術(shù)研究指導(dǎo)原則；另外，還需關(guān)注細(xì)胞治療產(chǎn)品誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫毒性。6.致瘤性/致癌性實(shí)驗(yàn)細(xì)胞治療產(chǎn)品的致瘤性/致癌性風(fēng)險(xiǎn)取決于產(chǎn)品中不同細(xì)胞的分化狀態(tài)、生產(chǎn)過程中采用的細(xì)胞培養(yǎng)方式引發(fā)的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)變化、基因修飾/改造細(xì)胞的轉(zhuǎn)基因體現(xiàn)（例如多個(gè)生長(zhǎng)因子）、誘導(dǎo)或增強(qiáng)宿主體內(nèi)形成腫瘤的可能性以及目的患者人群等，需要根據(jù)以上特點(diǎn)進(jìn)行綜合考慮?，F(xiàn)在，如何選擇致瘤性/致癌性研究的動(dòng)物模型尚未達(dá)成科學(xué)共識(shí)。致瘤性/致癌性實(shí)驗(yàn)應(yīng)采用臨床擬用產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。致瘤性/致癌性實(shí)驗(yàn)需確保細(xì)胞可在體內(nèi)長(zhǎng)久存活以考察與否有潛在腫瘤形成。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)需注意下列方面：（1）適宜的對(duì)照組（例如陽性對(duì)照、空白對(duì)照）；（2）每組需有足夠的動(dòng)物數(shù)量，使腫瘤發(fā)生率的分析滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)定；（3）需包含最大可行劑量；（4）受試物應(yīng)達(dá)成擬定的臨床治療部位；（5）足夠長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)周期。由于免疫排斥反映，人源細(xì)胞治療產(chǎn)品的致瘤性/致癌性實(shí)驗(yàn)可考慮使用免疫缺點(diǎn)的嚙齒類動(dòng)物模型進(jìn)行。7.生殖毒性實(shí)驗(yàn)細(xì)胞治療產(chǎn)品的生殖和發(fā)育毒性評(píng)價(jià)重要是取決于產(chǎn)品的特性、臨床適應(yīng)癥以及臨床擬用人群，應(yīng)根據(jù)具體狀況具體分析。8.遺傳毒性實(shí)驗(yàn)對(duì)于人源的細(xì)胞治療產(chǎn)品，如果該產(chǎn)品與DNA或其它遺傳物質(zhì)存在直接的互相作用，需進(jìn)行遺傳毒性實(shí)驗(yàn)。9.特殊安全性實(shí)驗(yàn)根據(jù)細(xì)胞治療產(chǎn)品的特點(diǎn)與臨床應(yīng)用狀況，應(yīng)考慮對(duì)局部耐受性、組織兼容性及對(duì)所分泌物質(zhì)的耐受性進(jìn)行評(píng)定。10.其它毒性實(shí)驗(yàn)對(duì)于采用基因修飾/改造的細(xì)胞治療產(chǎn)品，需關(guān)注有復(fù)制能力的病毒的產(chǎn)生和插入突變，特別是致癌基因的活化等特性帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)。具體規(guī)定可參見有關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)文獻(xiàn)。當(dāng)細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段時(shí)，應(yīng)遵照《藥品臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的規(guī)定。臨床實(shí)驗(yàn)的研究?jī)?nèi)容原則上應(yīng)涉及臨床安全性評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥效學(xué)研究、劑量探索研究和確證性臨床實(shí)驗(yàn)等。根據(jù)不同細(xì)胞治療產(chǎn)品的產(chǎn)品性質(zhì)，可酌情調(diào)節(jié)具體的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。鑒于細(xì)胞治療產(chǎn)品特殊的生物學(xué)特性，在臨床實(shí)驗(yàn)研究中，需要采用不同于其它藥品的臨床實(shí)驗(yàn)整體方略。為了獲得預(yù)期治療效果，細(xì)胞治療產(chǎn)品可能需要通過特定的手術(shù)方法、給藥辦法或聯(lián)合治療方略來進(jìn)行給藥。因此，在臨床實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中應(yīng)一并考慮。細(xì)胞治療產(chǎn)品諸多特有的性質(zhì)也會(huì)影響其臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)，涉及產(chǎn)品特性、生產(chǎn)特點(diǎn)以及臨床前研究的成果等。（一）受試者的保護(hù)受試者的選擇需要考慮多方面的因素，選擇宗旨是能使研究受試者的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)與潛在獲益通過謹(jǐn)慎評(píng)定，同時(shí)能實(shí)現(xiàn)研究的科學(xué)目的。在早期臨床實(shí)驗(yàn)階段，所預(yù)期的獲益或風(fēng)險(xiǎn)存在很大的不擬定性。對(duì)于預(yù)期作用持久或永久以及侵入性給藥等高風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品，在實(shí)驗(yàn)中應(yīng)選擇預(yù)期治療可能獲益的患者。選擇患者作為受試者時(shí)，應(yīng)充足考慮患者疾病的嚴(yán)重程度和疾病的不同階段以及現(xiàn)有治療手段，如果不能獲得有效的治療，特別是不可治愈性疾病重度致殘和危及生命時(shí)，患者接受細(xì)胞治療臨床研究是合理的。同時(shí)應(yīng)擬定并減小受試者可能承當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。在受試者的選擇中，還應(yīng)關(guān)注，如果患者將來需要通過細(xì)胞、組織或器官移植治療該或其它疾病，異體細(xì)胞治療產(chǎn)品誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體可能會(huì)影響到移植的成功率。受試者選擇可能會(huì)影響臨床實(shí)驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，應(yīng)盡量減少風(fēng)險(xiǎn)、提高分析成果的能力，并增加對(duì)個(gè)體受試者和社會(huì)的獲益。對(duì)受試者可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)和獲益應(yīng)在知情同意書中予以充足表述。（二）藥效學(xué)即使受試的細(xì)胞治療產(chǎn)品的作用機(jī)制尚不清晰，但對(duì)其重要的作用應(yīng)有所理解。在早期臨床實(shí)驗(yàn)中，普通其重要目的是評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性，常見的次要目的則是初步評(píng)定產(chǎn)品有效性，即藥效學(xué)評(píng)價(jià)。評(píng)定指標(biāo)為可能提示潛在有效性的短期效應(yīng)或長(zhǎng)久結(jié)局。這些概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)能夠?qū)罄m(xù)的臨床開發(fā)提供支持。在細(xì)胞治療產(chǎn)品的活性評(píng)定中，能夠涉及基因體現(xiàn)、細(xì)胞植入、形態(tài)學(xué)變化和其它生物標(biāo)志物等特殊指標(biāo)，也能夠涉及免疫功效變化、腫瘤體積變化或多個(gè)類型的生理應(yīng)答等更常見的指標(biāo)以及因技術(shù)發(fā)展能夠檢測(cè)的指標(biāo)。如果使用細(xì)胞治療產(chǎn)品的目的是糾正功效缺點(diǎn)或受損的細(xì)胞或組織的生物學(xué)功效，則應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞治療產(chǎn)品功效學(xué)檢測(cè)。如果細(xì)胞治療產(chǎn)品的預(yù)期用途是修復(fù)/免疫調(diào)節(jié)/替代細(xì)胞/組織，并有望能夠終身發(fā)揮功效，則有關(guān)的構(gòu)造/組織學(xué)檢測(cè)指標(biāo)可作為潛在的藥效學(xué)標(biāo)志物而進(jìn)行檢測(cè)，涉及鏡檢、組織學(xué)檢測(cè)、成像技術(shù)或酶活性指標(biāo)檢測(cè)等。當(dāng)細(xì)胞治療產(chǎn)品包含非細(xì)胞成分時(shí)，應(yīng)對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行生物相容性、體內(nèi)降解速率和生物學(xué)功效等進(jìn)行綜合評(píng)定。（三）藥代動(dòng)力學(xué)傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究辦法并不適合人的細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)研究。應(yīng)盡量開展細(xì)胞治療產(chǎn)品的體內(nèi)過程研究。臨床實(shí)驗(yàn)中應(yīng)對(duì)研究規(guī)定、可能采用的辦法及可行性進(jìn)行討論，并注旨在細(xì)胞治療產(chǎn)品預(yù)期的活性過程中，重點(diǎn)檢測(cè)細(xì)胞的活力、增殖與分化能力、體內(nèi)的分布/遷移和有關(guān)的生物學(xué)功效。如果需對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行多次（重復(fù)）給藥，臨床方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮細(xì)胞治療產(chǎn)品在體內(nèi)的預(yù)期存活時(shí)間及對(duì)應(yīng)的功效。（四）劑量探索早期臨床實(shí)驗(yàn)的目的之一是探索細(xì)胞治療產(chǎn)品的有效劑量范疇。如可能，還應(yīng)擬定最大耐受劑量。應(yīng)基于在產(chǎn)品的質(zhì)量控制研究和臨床前研究中所獲得的成果來擬定細(xì)胞治療產(chǎn)品給藥劑量，并充足考慮產(chǎn)品的生物學(xué)效力。與小分子藥品不同，細(xì)胞治療產(chǎn)品的初次人體實(shí)驗(yàn)起始劑量普通難以從傳統(tǒng)的非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)中評(píng)定擬定，但其既往臨床使用經(jīng)驗(yàn)（如有）可能有助于合理地?cái)M定臨床起始劑量。諸多細(xì)胞治療產(chǎn)品會(huì)長(zhǎng)久存在于受試者體內(nèi)或作用時(shí)間持久，因此初次人體實(shí)驗(yàn)應(yīng)采用單次給藥方案，只有在初步理解產(chǎn)品的毒性和作用持續(xù)時(shí)間之后，才可考慮重復(fù)給藥。細(xì)胞治療產(chǎn)品普通采用半對(duì)數(shù)遞增（100.5倍）的辦法來制訂劑量遞增方案。給藥劑量增幅的設(shè)定應(yīng)當(dāng)考慮到臨床前數(shù)據(jù)中與劑量變化有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和活性以及現(xiàn)有的任何臨床數(shù)據(jù)。同時(shí)應(yīng)充足考慮細(xì)胞治療產(chǎn)品特有的安全性風(fēng)險(xiǎn)，設(shè)定足夠的給藥間隔和隨訪時(shí)間，以觀察急性和亞急性不良事件。盡管細(xì)胞治療產(chǎn)品的給藥劑量可能取決于患者的個(gè)體狀況，然而早期臨床實(shí)驗(yàn)所提供的劑量探索研究的證據(jù)仍然是確證性臨床實(shí)驗(yàn)中給藥劑量擬定的重要根據(jù)。（五）臨床有效性普通，臨床有效性確實(shí)證性實(shí)驗(yàn)應(yīng)在目的適應(yīng)癥人群中開展，應(yīng)有足夠樣本量、合理的對(duì)照并選擇含有臨床意義的終點(diǎn)指標(biāo)。同時(shí)，該臨床實(shí)驗(yàn)應(yīng)能夠提供可產(chǎn)生預(yù)期治療效果的臨床給藥方案、治療效果的持續(xù)時(shí)間以及在目的人群中的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)特定適應(yīng)癥確實(shí)證性研究應(yīng)符合現(xiàn)有的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。在研究過程中，如果與上述原則有偏離應(yīng)提供合理的解釋。能夠使用以往通過驗(yàn)證或普遍承認(rèn)的指標(biāo)作為替代終點(diǎn)，該替代終點(diǎn)應(yīng)含有臨床意義并與治療有效性有關(guān)。如果產(chǎn)品的有效性依賴于該產(chǎn)品需要長(zhǎng)久維持輸入細(xì)胞的生物學(xué)活性，臨床實(shí)驗(yàn)觀察時(shí)間應(yīng)按照該產(chǎn)品的預(yù)期生物學(xué)活性設(shè)計(jì)，并應(yīng)提供長(zhǎng)久的患者隨訪計(jì)劃。（六）臨床安全性細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性監(jiān)測(cè)應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研發(fā)全過程。應(yīng)對(duì)非臨床研究中出現(xiàn)的全部安全性問題進(jìn)行分析并提出解決方法，特別是在缺少對(duì)應(yīng)的動(dòng)物模型進(jìn)行安全性評(píng)定或缺少同源動(dòng)物模型來預(yù)測(cè)人與動(dòng)物在生理學(xué)存在差別的狀況下的安全性評(píng)定。在擬定臨床研究方案和患者目的人群時(shí)，應(yīng)當(dāng)將細(xì)胞治療作為一種整體進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定，如在實(shí)施細(xì)胞治療產(chǎn)品所需的手術(shù)或免疫